滋养细胞疾病诊治指南的解读

1、妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤诊治指南的解读诊治指南的解读Trophoblastic DiseaseTrophoblastic Disease安徽省肿瘤医院妇瘤科安徽省肿瘤医院妇瘤科 2015.6.29 FIGOFIGO指南的演变指南的演变FIGOFIGO妇科恶性肿瘤分期、分类、临床实践指南妇科恶性肿瘤分期、分类、临床实践指南在在20002000年妇产科联盟（年妇产科联盟（FIGOFIGO）制定了第）制定了第1 1版后，随版后，随着时代的进展，学科的发展及循证医学的导入，着时代的进展，学科的发展及循证医学的导入，在在20032003年、年、20062006年、年、20122012年逐年进行改

2、进和完善，年逐年进行改进和完善，现有现有0202、0303、0404等多个版本的指南。等多个版本的指南。定定 义义妊娠滋养细胞疾病妊娠滋养细胞疾病u是一组以胎盘绒毛滋养细胞异常增生，并逆行侵是一组以胎盘绒毛滋养细胞异常增生，并逆行侵 入子宫肌层或发生异位转移为特征的恶性肿瘤。入子宫肌层或发生异位转移为特征的恶性肿瘤。u具有生长极快、破坏性极强的特性。具有生长极快、破坏性极强的特性。u早期即可发生血行转移。早期即可发生血行转移。u包括良性病变及恶性病变。包括良性病变及恶性病变。 其中恶性病变又称妊娠滋养细胞肿瘤（其中恶性病变又称妊娠滋养细胞肿瘤（GTNGTN）。）。 葡萄胎（完全性、部分性）葡萄

3、胎（完全性、部分性）侵蚀性葡萄胎侵蚀性葡萄胎绒毛膜癌绒毛膜癌中间型滋养细胞疾病中间型滋养细胞疾病/ /肿瘤肿瘤种植型中间滋养细胞疾病种植型中间滋养细胞疾病 胎盘部位过度反应（胎盘部位过度反应（EPSEPS） 胎盘部位滋养细胞肿瘤（胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTTPSTT）绒毛膜中间滋养细胞疾病绒毛膜中间滋养细胞疾病 胎盘部位结节和斑块（胎盘部位结节和斑块（EPNEPN） 上皮样滋养细胞肿瘤（上皮样滋养细胞肿瘤（ETTETT） 20122012年第年第4 4版新增内容版新增内容妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞疾病妊娠滋养细胞疾病滋养细胞肿瘤继发于葡萄胎滋养细胞肿瘤继发于葡萄胎( 60%

4、) 、流产、流产( 30%) 、足月妊娠或异位妊娠足月妊娠或异位妊娠( 10%)病病 因因 学学 GTN临床表现临床表现（1）不规则阴道流血，为）不规则阴道流血，为GTN最常见的症状。最常见的症状。（2）黄素化囊肿。若囊肿发生扭转，则亦可引起急性腹痛。）黄素化囊肿。若囊肿发生扭转，则亦可引起急性腹痛。（3）子宫复旧不全或不对称性增大。动静脉瘘存在时还可触）子宫复旧不全或不对称性增大。动静脉瘘存在时还可触 到猫喘样的血流感觉。到猫喘样的血流感觉。（4）转移症状）转移症状 肺转移：咯血、胸痛及憋气等。肺转移：咯血、胸痛及憋气等。 脑转移：头痛、喷射性呕吐、抽搐、偏瘫以及昏迷等。脑转移：头痛、喷射性

5、呕吐、抽搐、偏瘫以及昏迷等。 肝和脾转移：肝脾肿大以及上腹闷胀或黄疸等。肝和脾转移：肝脾肿大以及上腹闷胀或黄疸等。 消化道转移：呕吐及柏油样大便。消化道转移：呕吐及柏油样大便。 肾转移：血尿等。最常见的死亡原因为脑转移。肾转移：血尿等。最常见的死亡原因为脑转移。GTN诊断标准诊断标准第第4 4版版葡萄胎排空后葡萄胎排空后HCGHCG测定测定4 4次呈平次呈平台状态（台状态（10%10%），并持续），并持续3 3周或周或更长时间，即更长时间，即1 1、7 7、1414、21 21 日；日；葡萄胎排空后葡萄胎排空后HCGHCG测定测定3 3次升高次升高（10%10%），并至少持续），并至少持续2

6、2周或更长周或更长时间，即时间，即1 1、7 7、14 14 日；日；葡萄胎排空后葡萄胎排空后HCGHCG水平持续异常水平持续异常达达6 6个月或更长；个月或更长；组织学和影像学诊断。组织学和影像学诊断。葡萄胎后GTN诊断标准第第1-31-3版版主要根据主要根据HCGHCG水平上升诊断；水平上升诊断；组织学和放射性检测不是必要组织学和放射性检测不是必要的；的；若葡萄胎后若葡萄胎后HCGHCG水平持续上升或水平持续上升或降而复升即可确诊。降而复升即可确诊。非葡萄胎后GTN诊断标准足月产、流产和异位妊娠后足月产、流产和异位妊娠后4 4周以上，血周以上，血-HCG -HCG 水平持续在高水平，水平持

7、续在高水平，或一度下降后又上升，已排除妊娠物残留或再次妊娠；或一度下降后又上升，已排除妊娠物残留或再次妊娠；组织学和影像学诊断。组织学和影像学诊断。HCG假阳性的判定尿液HCG试验:若血清HCG 50m iU /ml, 而尿液阴性, 可考虑假阳性; 血清稀释试验: 若血清稀释试验无线性关系,则可能为异源性抗体干扰; 应用异嗜性抗体阻断剂: 在HCG 试验进行前, 使用阻断剂预处理待测定血清, 若结果为阴性, 判断为异源性抗体导致的假阳性; 不同实验室, 不同实验方法重复测定; HCG相关分子测定: 包括游离-HCG、缺口HCG 及多糖基化HCG 等GTN必要的检查(1)妇检: 检查阴道转移灶。

8、(2) 连续数周每周HCG 1 次。(3) 全血细胞计数、血小板计数、PT、PTT 、纤维蛋白原、血尿素氮、肌酐、肝功能等。(4) 胸片。(5) 疑有脑转移者, 行颅脑MRI( 或CT) 检查。(6) 疑有肝转移者, 行肝脏CT 检查, 伴有肺转移者, 宜行全身CT 扫描。(7) 如有子宫出血, 应行诊刮, 从可取到组织的部位活检, 但在活检部位有发生严重出血的危险。(8) 必要时行磁共振检查。(9) 必要时行甲状腺功能检查。(10) 如果出现持续性化疗耐药, 可以采用具有放射活性碘或铟的抗HCG 抗体来检测HCG。影像学检查B超：CDFI呈广泛肌层内丰富的彩色血流、血管粗大及RI0.5的低阻

9、血流。CT或MRI可发现肺部、肝脏、脑部内的微小转移灶，可协助明确分期。GTN分期分期分期分期定义定义I I期期病变局限于子宫病变局限于子宫IIII期期病变超出子宫但局限于生殖器官病变超出子宫但局限于生殖器官（宫旁、附件、阴道）（宫旁、附件、阴道）IIIIII期期病变转移至肺，伴或不伴有生殖道转病变转移至肺，伴或不伴有生殖道转移移IVIV期期病变转移至脑、肝、肠、肾等其他器病变转移至脑、肝、肠、肾等其他器官官FIGO分期（分期（1992年）年）FIGO分期（分期（2000年）年）新的FIGO分期根据宋鸿钊的解剖分期标准删除了原有的a、b、c亚期。GTN预后评分预后评分项目项目0 0分分1 1分

10、分2 2分分4 4分分年龄（岁）年龄（岁）40404040先行妊娠先行妊娠葡萄胎葡萄胎流产流产足月产足月产潜伏期（月，从妊娠开始）潜伏期（月，从妊娠开始）4 446467127121212治疗前治疗前HCGHCG水平（水平（IU/LIU/L）10103 310103 310104 410104 410105 510105 5最大病灶直径最大病灶直径34cm34cm5cm5cm转移部位转移部位肺肺脾、肾脾、肾胃肠道胃肠道脑、肝脑、肝转移灶数目转移灶数目141458588 8以前化疗失败以前化疗失败单药单药两药以上两药以上1.ABO血型作为危险因素被去掉；血型作为危险因素被去掉；2.肝转移的记分由

11、原来的肝转移的记分由原来的2分上升为分上升为4分；分；3.总记分总记分 7分者为低危患者，分者为低危患者， 7分者为高危患者，删除了原来分者为高危患者，删除了原来WHO评分系统中的中危记分，因为中危患者亦需联合化疗，故中评分系统中的中危记分，因为中危患者亦需联合化疗，故中危因素不能单独列出；危因素不能单独列出；4.临床诊断时应结合解剖分期与预后评分，更加客观的反映了临床诊断时应结合解剖分期与预后评分，更加客观的反映了GTN患者的实际情况，在疾病诊断的同时更加简明地指出了患者除分期患者的实际情况，在疾病诊断的同时更加简明地指出了患者除分期之外的病情轻重及预后危险因素，更有利于患者治疗方案的选择及

12、之外的病情轻重及预后危险因素，更有利于患者治疗方案的选择及对预后的评价。对预后的评价。GTN预后评分的改良GTN高危因素高危因素1 1）年龄40岁2）吸宫前子宫明显大于停经月份3）葡萄胎排出前-hCG值异常升高4）葡萄胎组织主要以直径0.1-0.2cm为主5）第二次吸宫仍有滋养细胞高度增生6）葡萄胎清除后hCG下降一定水平后持续不降或始终处于高值7）黄素化卵巢囊肿直径6cmGTN的治疗的治疗低危低危GTN：无转移的妊娠滋养细胞肿瘤, 仅有肺转移, 病程 4 个月, HCG 40000IU/ L,WHO 评分6 分, FIGO I、II、III 期者。首选单药化疗单药化疗。1.甲氨蝶呤( MTX

13、) 0.4mg / kg ，im，Qd，连用5d, 疗程间隔为2 周。 此为GT D 最早化疗方案之一, 无转移的和转移的GTN其首次化疗失败率分别为11-15%和27-33%。【C级证据】2.MTX 加用甲酰四氢叶酸解救方案: MTX 1.0mg/ kg , 第1、3、5、7 天共4 次肌注, 甲酰四氢叶酸0.1mg / kg 在MTX注射后24h肌注。其首次化疗失败率为20% 25%。 【C级证据】3.MTX 50mg/ m2肌肉注射, 每周1 次, 首次治疗失败率30%。失败后可改用 MTX 0.4mg/ kg 肌肉注射, 每日1 次, 连用5d 或Act-D 12g/ kg 静滴, 每

14、日1 次, 连用5d。 【C级证据】 4.Act-D,1.25mg/ m2, 每2 周给药1 次, 首次失败率为20%。当MTX 脉冲性周疗 化疗失败时, 可改用此方案。5.Act-D,12 g/ kg 静滴, 每日1 次, 连用5d, 疗程间隔为2 周。MTX5d 化疗方案 失败后可改用此方案。且可在肝功能不全患者中使用, 首次失败率为8%。6.MTX 250mg 在12h 内输注完毕, 此同EMA-CO 方案中MTX 的使用方法。首次 失败率为30%。 【C级证据】此方案较此方案较MAC MAC 方案方案(MTX(MTX、放线菌素、放线菌素D D、环磷酰胺、环磷酰胺) ) 毒性小、毒性小、

15、更具可接受性。更具可接受性。EMA-CO EMA-CO 连续使用超过连续使用超过6 6 个疗程后可引起白血病个疗程后可引起白血病, , 故目前故目前少数研究中心重新使用少数研究中心重新使用MAC MAC 方案。方案。高危高危GTN：WHO 评分7 分的FIGO I、II、III期GTN 患者以及IV期GTN 患者。 首选EMA-CO联合化疗方案联合化疗方案。（依托泊苷和放线菌素D、甲氨蝶呤、亚叶酸钙解毒，1-2天+环磷酰胺和长春新碱，8天）GTN治疗后随访治疗后随访HCG 测定连续测定连续3周周HCG 正常后正常后, 可改为每月一次可改为每月一次, 对对 期患者期患者, 随访至随访至12个月个

16、月, 对对期随访至期随访至24 个月。个月。化疗停止化疗停止12个月，才可妊娠。个月，才可妊娠。由于前次妊娠有过由于前次妊娠有过1次和次和2次葡萄胎妊娠者次葡萄胎妊娠者, 再次葡萄胎的再次葡萄胎的发生率分别为发生率分别为1%和和15% 20% , 因此因此FIGO建议建议GTN 患者患者妊娠后应在早孕期间作妊娠后应在早孕期间作B 型超声和型超声和HCG测定测定, 以明确是否以明确是否正常妊娠正常妊娠, 分娩后也需分娩后也需HCG 随访直至阴性随访直至阴性。GTN化疗停药指征低危患者的化疗停药指征为低危患者的化疗停药指征为HCG 阴性后至少给予一阴性后至少给予一个疗程的化疗个疗程的化疗, 而对于

17、化疗过程中而对于化疗过程中HCG下降缓慢和病变下降缓慢和病变广泛者通常给予广泛者通常给予2 3个疗程的化疗个疗程的化疗; 高危患者的停药指征为高危患者的停药指征为HCG 阴性后需继续化疗阴性后需继续化疗3 个个疗程疗程, 且第一疗程必须为联合化疗。且第一疗程必须为联合化疗。PSTTPSTT （胎盘部位滋养细胞肿瘤）应与葡萄胎和绒癌等区别对待, 应由滋养细胞疾病研究中心来处理。闭经后不规则阴道流血或月经过多；大体检查见肿瘤可为凸向于宫腔的息肉样组织，也可侵入肌层或向子宫外扩散，切面呈黄褐色或黄色。患者血清HCG 不能反映疾病的严重程度, 免疫组化方法可见胎盘生乳素( HPL) 表达, 而血清中罕能检测到HPL。常用化疗方案：EMA-EP或TE/TP。【C级证据】（依托泊苷、氨甲蝶、放线菌-依托泊苷、顺铂）或（紫杉、依托泊苷/顺铂、紫杉醇）ETT上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）是从绒毛膜中间滋