如何进行在国外注册仿制药研发

1、如何进行在国外注册仿制药研发国外仿制药的审批要求国外仿制药的审批要求 与原研药含有相同的活性成分与原研药含有相同的活性成分(非活性成分可改变非活性成分可改变) n剂型相同、规格相同、用法相同剂型相同、规格相同、用法相同n具有相同的适应症具有相同的适应症 n具有生物等效性具有生物等效性（生物利用度提高等表述是不允许的，否则要重新确定剂量，要做（生物利用度提高等表述是不允许的，否则要重新确定剂量，要做临床试验并按临床试验并按NDAn批间质量稳定批间质量稳定 n在在cGMP标准下生产标准下生产n稳定性符合要求（稳定性符合要求（3批，批，6个月）个月）主要内容主要内容第一部分：发展战略第一部分：发展战

2、略第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究第三部分：处方研究第三部分：处方研究第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册第五部分：工艺验证第五部分：工艺验证第六部分：批准前的第六部分：批准前的cGMP审计审计第一部分：发展战略第一部分：发展战略1、研发战略、研发战略2、产品战略、产品战略3、风险战略、风险战略第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究nStep 1 文献检索文献检索nStep 2 查寻原料药查寻原料药nStep 3 评估原料药评估原料药nStep 4 采购原料药样品采购原料药样品nStep 5 检测原料药样品检测原料药样品nStep 6 参比制剂的采购参比制剂的采购nSte

3、p 7 参比制剂的检测参比制剂的检测nStep 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测 （主要涉及文献、原料、参比制剂（主要涉及文献、原料、参比制剂 ）第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究Step 1 - 文献检索文献检索1、专利评估、专利评估 橙皮书橙皮书 (orange book guide)，FDA CDER，Website及专利及专利顾问顾问2、市场调查、市场调查 IMS 年度报告年度报告3、文献检索、文献检索 USP （& PF），），Pharm. Eur.，BP，PDR ， Martindale，Merck Index，Florey，Vidal4、在线检索、在线检索电

4、子资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，杂质，药物动电子资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）力学和药效学的文章及出版物）5、FDA CDER生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究Step 2 - 查寻原料药查寻原料药1、查寻可靠的原料药供应商，如：、查寻可靠的原料药供应商，如： ACIC 加拿大加拿大 ALLChem UK Ranbaxy 印度印度 Esteves，Moehs，Uquifa 西班牙西班牙 Biopharma，Midy 意大利意大利 Chemcaps，Dr.Re

5、ddys，Tricon 印度印度 Federa 布鲁塞尔布鲁塞尔 Hisun 浙江海正浙江海正 详细审核供应商目录及资料详细审核供应商目录及资料2、潜在的供应商清单、潜在的供应商清单索要样品，检验报告及检验标准索要样品，检验报告及检验标准查询有无查询有无DMF至少对两个供应商进行全面的评估。至少对两个供应商进行全面的评估。第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究Step 3 - 评估原料药评估原料药评估至少评估至少2-3家的原料药供应商：家的原料药供应商：n是否符合药典要求是否符合药典要求n杂质及稳定性杂质及稳定性n有无多晶型有无多晶型n物理性质，如：堆密度，颗粒度，热稳定性等物理性质，如：堆

6、密度，颗粒度，热稳定性等n无专利侵犯的声明无专利侵犯的声明nQA对潜在原料药供应商的批准对潜在原料药供应商的批准nTSE（海绵状脑病）（海绵状脑病）/BSE（牛海绵状脑病）：动物来源的原料药（牛海绵状脑病）：动物来源的原料药出具无疯牛病或口蹄疫的证明出具无疯牛病或口蹄疫的证明n植物来源的要提供非濒危物种证明植物来源的要提供非濒危物种证明第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究Step 4 - 采购原料药样品采购原料药样品 至少从两家供应商购买原料药，为处方至少从两家供应商购买原料药，为处方前研究以及所有的检测项目提供足够的前研究以及所有的检测项目提供足够的样品。样品。n药典标准药典标准n药典论

7、坛的讨论标准药典论坛的讨论标准n内部检测方法（由生产商提供）内部检测方法（由生产商提供）n供应商检测方法及标准供应商检测方法及标准n根据公开发表的科学文献资料所建立的根据公开发表的科学文献资料所建立的方法。方法。第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究Step 5 - 检测原料药样品检测原料药样品第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究Step 6 - 参比制剂的采购参比制剂的采购 在仿制药将要注册的国家和地区，至在仿制药将要注册的国家和地区，至少要购买少要购买3个不同批号。个不同批号。第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究Step 7 -参比制剂的检测参比制剂的检测片剂片剂1、基本观察、基

8、本观察 应该对参比制剂的物理参数进行评估：应该对参比制剂的物理参数进行评估：n药片的形状药片的形状n药片的颜色药片的颜色 不同规格不同颜色不同规格不同颜色n药片上的字母及刻痕（会影响溶出）药片上的字母及刻痕（会影响溶出）n包装量包装量 (小包装，中等包装和大包装小包装，中等包装和大包装)n容器容器 盖封系统（玻璃，盖封系统（玻璃，HDPE，LDPE，塑料，铝，塑料，铝塑包装）塑包装） n棉球和干燥剂棉球和干燥剂第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究Step 7 - 参比制剂的检测参比制剂的检测片剂片剂2、参比制剂的检测、参比制剂的检测n物理检测物理检测 平均片重，片子直径，厚度，硬度，平均片

9、重，片子直径，厚度，硬度，LOD，脆碎度，脆碎度，崩解，崩解， 溶出溶出nReverse Engineering ：推测主要辅料种类：推测主要辅料种类及比例及比例。第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究Step 7 - 参比制剂的检测参比制剂的检测胶囊胶囊1 1、基本观察、基本观察应该对参比制剂的物理参数进行评估：应该对参比制剂的物理参数进行评估：n胶囊的种类（明胶胶囊或胶囊的种类（明胶胶囊或HPMCHPMC胶囊）胶囊）n胶囊的颜色胶囊的颜色不同规格用不同的颜色不同规格用不同的颜色n胶囊上的字母及符号胶囊上的字母及符号n包装量包装量 ( (小包装小包装, , 中等包装和大包装中等包装和大包装

10、) )n容器容器盖封系统（玻璃，塑料，或铝塑包装）盖封系统（玻璃，塑料，或铝塑包装）第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究Step 7 - 参比制剂的检测参比制剂的检测胶囊胶囊2. 参比制剂的检测参比制剂的检测 平均装量，含量，有关物质，内容物水分，平均装量，含量，有关物质，内容物水分，粒度和晶型，溶出等粒度和晶型，溶出等第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究Step 7 - 参比制剂的检测参比制剂的检测注射剂注射剂1、基本观察、基本观察物理参数评估：物理参数评估：n性状和澄明度性状和澄明度n包装量包装量(小包装，中等包装和大包装小包装，中等包装和大包装)n容器容器 盖封系统（玻璃，盖封系

11、统（玻璃，HDPE， HDPP，塑料）塑料） 第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究Step 7 - 参比制剂的检测参比制剂的检测注射剂注射剂2、参比制剂的检测、参比制剂的检测nSGnpH值值n粘度粘度n重量、体积，确定有无重量、体积，确定有无Overfilln抑菌剂抑菌剂n不溶性微粒（悬浮颗粒）不溶性微粒（悬浮颗粒）n粒度分布（混悬液和无菌粉）粒度分布（混悬液和无菌粉）n堆密度（无菌粉）堆密度（无菌粉）n水分（冻干制剂）水分（冻干制剂）n含氧量测定（是否充氮或真空或空气）含氧量测定（是否充氮或真空或空气）第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究Step 7 参比制剂的检测参比制剂的检测生物

12、等效性参数的评估生物等效性参数的评估 评估评估FDA CDER主页上列出的参比制剂生物主页上列出的参比制剂生物等效性的参数等效性的参数 。 溶出曲线溶出曲线 使用使用USP或或BP方法和方法和FDA方法或内部的检方法或内部的检测方法对测方法对12片（或胶囊）参比制剂进行溶出片（或胶囊）参比制剂进行溶出试验，试验， 并绘制溶出曲线。并绘制溶出曲线。第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究Step 8 - 大包装原料药的检测大包装原料药的检测对第一批原料样品的检查：对第一批原料样品的检查：1、物理性质的评估：物理性质的评估：n有无多晶型（有无多晶型（DTA或或DSC法）法）n（比表面积）（比表面积

13、）n红外分析红外分析/X线衍射线衍射n粒度分布粒度分布n堆密度堆密度n显微形态显微形态n晶态晶态n溶解度（在溶解度（在25C，不同的不同的pH值下）值下）第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究Step 8 -大包装原料药的检测大包装原料药的检测2、化学性质评估、化学性质评估n含量（含量（HPLC，UV和滴定法的比较）和滴定法的比较）n破坏性试验破坏性试验 酸酸 碱碱 UV 加热加热 湿度湿度 氧化氧化 （重金属）（重金属） 2、化学性质评估、化学性质评估n降解降解n杂质谱杂质谱n比旋度比旋度n手性纯度手性纯度n有机残渣有机残渣3、内部标准及分析方法的建立、内部标准及分析方法的建立第二部分：处

14、方前研究第二部分：处方前研究第三部分：处方研究第三部分：处方研究nStep 9 选择合适的辅料选择合适的辅料nStep 10 选择合适的包材选择合适的包材nStep 11 优化生产工艺优化生产工艺nStep 12 分析方法的评估分析方法的评估nStep 13 购买大包装的原料药购买大包装的原料药（涉及辅料、包材、工艺、分析方法等）（涉及辅料、包材、工艺、分析方法等）第三部分：处方研究第三部分：处方研究Step 9 - 选择合适的辅料选择合适的辅料n原辅料的相容性：原辅料的相容性： 使用使用DSC方法和热稳定性实验对拟使用方法和热稳定性实验对拟使用的辅料进行评估。的辅料进行评估。n小试时可以使用

15、国产辅料进行实验小试时可以使用国产辅料进行实验第三部分：处方研究第三部分：处方研究Step 10- 选择合适的包材选择合适的包材片剂和胶囊包材的选择包括：片剂和胶囊包材的选择包括：n瓶装还是铝塑包装（美国常用瓶装，欧盟常用铝塑瓶装还是铝塑包装（美国常用瓶装，欧盟常用铝塑包装）包装）n材质的组成材质的组成n生产商和供应商生产商和供应商n瓶盖的内衬和热封瓶盖的内衬和热封n棉球及干燥剂棉球及干燥剂n所有包材生产商的所有包材生产商的DMF编号编号n查看查看DMF文件的授权书文件的授权书Step 10 - 选择合适的包材选择合适的包材注射剂包材的选择包括：注射剂包材的选择包括：n材质的组成材质的组成n橡

16、胶塞橡胶塞(是否硅化、是否镀膜，目前卤化丁基胶塞较常是否硅化、是否镀膜，目前卤化丁基胶塞较常用）用）n玻璃瓶的生产商和供应商（砷盐含量，模制还是管玻璃瓶的生产商和供应商（砷盐含量，模制还是管制瓶）制瓶）n铝盖铝盖n塑料瓶（塑料瓶（HDPE，相容性试验，相容性试验-渗出物渗出物Leachable、浸、浸出物出物Extractable测定，对活性成分是否有吸附）测定，对活性成分是否有吸附）n所有包材生产商的所有包材生产商的DMF编号编号n查看查看DMF文件的授权书文件的授权书第三部分：处方研究第三部分：处方研究Step 11 - 生产工艺的确定（片剂）生产工艺的确定（片剂）选择合适的生产工艺：选择

17、合适的生产工艺：干法混合（粉末直接压片）干法混合（粉末直接压片）湿法制粒湿法制粒干法制粒干法制粒第三部分：处方研究第三部分：处方研究Step 11 - 生产工艺的确定（片剂）生产工艺的确定（片剂）湿法制粒：湿法制粒：n用水还是用非水溶剂用水还是用非水溶剂n高切混合或低切混合高切混合或低切混合n流化床干燥流化床干燥n确定混合的顺序确定混合的顺序n预混的确定预混的确定n粘合剂种类、用量的确定粘合剂种类、用量的确定n颗粒的含水量（颗粒的含水量（1-3%）及）及LOD检测温度的确定检测温度的确定n干燥参数的确定干燥参数的确定n一锅法制粒：混合、制粒、干燥在一台设备上完成，密封性好，一锅法制粒：混合、制

18、粒、干燥在一台设备上完成，密封性好，用于高活性产品的生产用于高活性产品的生产第三部分：处方研究第三部分：处方研究Step 11 - 生产工艺的确定（片剂）生产工艺的确定（片剂）颗粒的物理性质：颗粒的物理性质：n流动性（休止角测定）流动性（休止角测定）n密度密度(堆密度和振实密度测定堆密度和振实密度测定)n粒度分布（筛分或马尔文粒度测定）粒度分布（筛分或马尔文粒度测定）n可压性（硬度）可压性（硬度）n卡尔系数计算卡尔系数计算Step 11 - 生产工艺的确定（片剂）生产工艺的确定（片剂）模具的选择：模具的选择： 在生产中应避免使用已损坏的模具在生产中应避免使用已损坏的模具 片剂的形状及刻痕会影响

19、药物的溶出。片剂的形状及刻痕会影响药物的溶出。使片剂的形状从研发到销售保持一致性使片剂的形状从研发到销售保持一致性对药物的溶出是很重要的。对药物的溶出是很重要的。 刻痕：如果说可以分半服用，两个半片刻痕：如果说可以分半服用，两个半片的重量必须一致。的重量必须一致。 Step 11 - 生产工艺的确定（片剂）生产工艺的确定（片剂）压片压片片剂的物理性质：片剂的物理性质：n平均重量平均重量n硬度硬度n厚度（素片和包衣片）厚度（素片和包衣片）n脆碎度脆碎度n崩解崩解n溶出度溶出度第三部分：处方研究第三部分：处方研究Step 11 - 生产工艺的确定（注射剂）生产工艺的确定（注射剂）冻干粉针的评估：冻

20、干粉针的评估：n溶解、过滤和冻干（接触相容性考察、滤器的选择、溶解、过滤和冻干（接触相容性考察、滤器的选择、滤膜气泡点和相容性测定等）滤膜气泡点和相容性测定等）n确定药物与辅料的比例（如乳糖、甘露醇）确定药物与辅料的比例（如乳糖、甘露醇）n确定冻干粉针的含水量确定冻干粉针的含水量n确定是否充氮确定是否充氮n确定冻干的温度和时间（工艺参数）确定冻干的温度和时间（工艺参数）n终端滤器应尽可能靠近灌装设备终端滤器应尽可能靠近灌装设备第三部分：处方研究第三部分：处方研究Step 11 - 生产工艺的确定（注射剂）生产工艺的确定（注射剂）注射粉针的物理性质：注射粉针的物理性质：n溶解性溶解性/多晶型多晶

21、型n溶液复溶后的澄明度溶液复溶后的澄明度n粒度分布粒度分布n在注射用水、生理盐水或葡萄糖溶液中在注射用水、生理盐水或葡萄糖溶液中的稳定性（复溶和稀释后的稳定性）的稳定性（复溶和稀释后的稳定性）第三部分：处方研究第三部分：处方研究Step 11 - 生产工艺的确定生产工艺的确定最后处方的确定：最后处方的确定：用用1-3月的加速稳定性试验对最后的主处方月的加速稳定性试验对最后的主处方和包材进行评估。和包材进行评估。 注射剂：处方及工艺等与注射剂：处方及工艺等与RLD应尽可能一致应尽可能一致第三部分：处方研究第三部分：处方研究Step 12 - 分析评估（片剂和胶囊）分析评估（片剂和胶囊）1、溶出度

22、或释放度溶出度或释放度 用药典收载的介质和其它的介质（至少三种用药典收载的介质和其它的介质（至少三种介质，常用介质，常用pH1.2，pH4.5，pH6.8和水作和水作为介质）以及不同的转速对片剂或胶囊进行为介质）以及不同的转速对片剂或胶囊进行多点的溶出释放测定，并与参比制剂进行比多点的溶出释放测定，并与参比制剂进行比较较 。第三部分：处方研究第三部分：处方研究Step 12 - 分析评估（片剂和胶囊）胃排空和溶出度分析评估（片剂和胶囊）胃排空和溶出度n在空腹时，胃排空一般为在空腹时，胃排空一般为15-20分钟分钟n若若15分钟内溶出分钟内溶出85%（0.1N HCl），），认为其吸收行为与溶液

23、剂相似，不会有生认为其吸收行为与溶液剂相似，不会有生物利用度问题物利用度问题n若溶出慢于胃排空，一般需要多个点与多若溶出慢于胃排空，一般需要多个点与多种介质考察溶出行为种介质考察溶出行为n对于对于BCS II和和IV，一般用多点，对于，一般用多点，对于 I和和III，如果在，如果在15分钟内分钟内85%，用一个点，用一个点，如果在如果在15分钟内分钟内85%，则用多点，则用多点第三部分：处方研究第三部分：处方研究Step 12 - 分析评估（片剂和胶囊）溶出度或释放度分析评估（片剂和胶囊）溶出度或释放度相似性评估相似性评估f2值计算：值计算：n除除0点外取样不少于点外取样不少于3个点个点n自制

24、品与自制品与RLD的取样点相同的取样点相同n取自制品与取自制品与RLD各各12片进行测定（申报批的要求片进行测定（申报批的要求 ）n应该取溶出均值不超过应该取溶出均值不超过85%的点的点n第一个取样点第一个取样点RSD应小于应小于20%，其它取样点，其它取样点RSD均应小于均应小于10%n如如f2值在值在50-100之间，认为两者相似，但如果之间，认为两者相似，但如果15分钟内溶出分钟内溶出达达85%以上，可以认为自制品与以上，可以认为自制品与RLD的溶出是相似的，无需计算的溶出是相似的，无需计算f2值。值。第三部分：处方研究第三部分：处方研究Step 12 - 分析评估（片剂和胶囊）溶出度或

25、释放分析评估（片剂和胶囊）溶出度或释放度相似性评估度相似性评估f2值计算：值计算：n对于速释制剂，测定对于速释制剂，测定15分钟时的溶出来判断在胃排分钟时的溶出来判断在胃排空前溶出是否完全是非常有必要的。如果在空前溶出是否完全是非常有必要的。如果在15分分钟时未达钟时未达85%，但在，但在30分钟内可以达到分钟内可以达到85%，则，则15分钟前取一个点，分钟前取一个点，15分钟取一个点，溶出接近分钟取一个点，溶出接近85%时取一个样。对这些制剂，取样间隔可以定为时取一个样。对这些制剂，取样间隔可以定为5分分钟钟n一般讲，在一般讲，在0-60分钟内，取样分钟内，取样5-8个点是比较合适的。个点是

26、比较合适的。 第三部分：处方研究第三部分：处方研究Step 12 - 分析评估（片剂和胶囊）分析评估（片剂和胶囊）2、含量均匀度、含量均匀度 针对小规格或主药含量较低的药物，参针对小规格或主药含量较低的药物，参照药典制剂通则判断结果。照药典制剂通则判断结果。第三部分：处方研究第三部分：处方研究Step 12 - 分析评估分析评估3、分析方法验证分析方法验证 含量，溶出度，含量均匀度测定方法均应进行验证（包括验证方案和报告）。含量，溶出度，含量均匀度测定方法均应进行验证（包括验证方案和报告）。 任何时候，能有完整的验证报告最好，但可区别对待，具体讲：任何时候，能有完整的验证报告最好，但可区别对待

27、，具体讲：n对于拟申报国家药典中未收载的品种，各主要检验方法均需做完整的验证工作对于拟申报国家药典中未收载的品种，各主要检验方法均需做完整的验证工作（包括含量、有关物质或杂质、溶出度或释放度、微生物学检查、水分等）；（包括含量、有关物质或杂质、溶出度或释放度、微生物学检查、水分等）；n如果已上拟申报国家的药典，各主要检验方法最好也要做完整的或比较如果已上拟申报国家的药典，各主要检验方法最好也要做完整的或比较完整的验证工作，因为即使是相同的品种，我们的处方和所用辅料的种完整的验证工作，因为即使是相同的品种，我们的处方和所用辅料的种类和来源与类和来源与RLD并非完全相同，而且是在不同的实验室完成，

28、并非完全相同，而且是在不同的实验室完成，FDA希望能希望能看到完整的或部分的验证工作（某些检验方法或一种检验方法的某些验证试验）看到完整的或部分的验证工作（某些检验方法或一种检验方法的某些验证试验）n如果分析方法相对确定，则验证工作可以在中试后完成（严格讲，方法如果分析方法相对确定，则验证工作可以在中试后完成（严格讲，方法学验证需要中试规模以上的样品来进行）。学验证需要中试规模以上的样品来进行）。第三部分：处方研究第三部分：处方研究Step 12 -分析评估（注射剂）分析评估（注射剂）1、与参比制剂进行理化方面的对照、与参比制剂进行理化方面的对照2、如、如pH、SG、粘度、无菌性等。、粘度、无

29、菌性等。第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册nStep 14工艺优化工艺优化nStep 15放大放大nStep 16工艺确认（工艺确认（PQ）nStep 17注册批生产注册批生产nStep 18生物等效性评估生物等效性评估nStep 19稳定性研究稳定性研究nStep 20ANDA提交前的审计提交前的审计nStep 21提交注册申请提交注册申请第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 14 -工艺优化（工艺优化（Optimization） n工艺优化是从实验室小试到中试车间中试工艺优化是从实验室小试到中试车间中试的一个重要环节的一个重要环节n工艺优化在中试车间进行工

30、艺优化在中试车间进行n严格讲工艺优化主要是指对生产工艺进行严格讲工艺优化主要是指对生产工艺进行微调，但可以对以前的小试处方和工艺进微调，但可以对以前的小试处方和工艺进行一定程度的调整。由于使用的设备原理行一定程度的调整。由于使用的设备原理相同，因此发现的问题具有代表性相同，因此发现的问题具有代表性n工艺优化参数用于指导中试批生产。工艺优化参数用于指导中试批生产。第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 14 - 工艺优化工艺优化1、制粒优化：、制粒优化：n制粒参数的作用制粒参数的作用n制粒时间制粒时间n切碎机或混合机切刀的速度切碎机或混合机切刀的速度n溶剂添加总量及加入速度溶剂

31、添加总量及加入速度n颗粒内崩解剂与粘合剂的比例颗粒内崩解剂与粘合剂的比例n整粒过筛的筛号整粒过筛的筛号n上下调整筛号的大小以调节片子的硬度上下调整筛号的大小以调节片子的硬度n评估颗粒的密度和流动性（胶囊）评估颗粒的密度和流动性（胶囊）第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 14 - 工艺优化工艺优化2、干燥：、干燥： 确定干燥温度与颗粒确定干燥温度与颗粒LOD 及其限度范围及其限度范围的关系，以及与颗粒性质（流动性，密度的关系，以及与颗粒性质（流动性，密度) 以及片剂性质的关系（如表面起层，粘冲以及片剂性质的关系（如表面起层，粘冲和硬度）。和硬度）。第四部分：工艺优化和注册第

32、四部分：工艺优化和注册Step 14 - 工艺优化工艺优化3、混合：、混合：n确定混合速度和混合时间确定混合速度和混合时间n润滑剂最后加润滑剂最后加n将润滑剂分成两部分（在混料前及混料后分将润滑剂分成两部分（在混料前及混料后分别加入）别加入）n加润滑剂后的总混料时间加润滑剂后的总混料时间2-5分钟即可分钟即可n需注意混料对含量均匀性，颗粒润滑性和溶需注意混料对含量均匀性，颗粒润滑性和溶出的影响出的影响第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 14 - 工艺优化工艺优化n物料微粉化后会增加混合均匀的难度，需要加物料微粉化后会增加混合均匀的难度，需要加Co-mill或手工预混，然后

33、再在混合设备上混合或手工预混，然后再在混合设备上混合n锥形混合器的混合效率高于锥形混合器的混合效率高于V型混合器，型混合器，V型混合器的型混合器的取样也比较困难取样也比较困难n有效混合容积应为混合器容积的有效混合容积应为混合器容积的1/3-1/2（根据堆密度计算）（根据堆密度计算）n取样点一般为取样点一般为7个或以上个或以上 n混合与批号、批量密切关联：几个混合与批号、批量密切关联：几个Lot，总混后定为同，总混后定为同一批次，以减少一批次，以减少QC的工作量的工作量 第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 14 - 工艺优化工艺优化4、压片：、压片：n确定片剂硬度对片剂性质

34、的影响（如溶出度，脆碎度等）确定片剂硬度对片剂性质的影响（如溶出度，脆碎度等）n确定压片速度对片剂性质的影响确定压片速度对片剂性质的影响n确定硬度的限度范围确定硬度的限度范围n对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估n稳定性结果评估稳定性结果评估n准备工艺过程优化的报告，这个报告是产品研发的一个重要组准备工艺过程优化的报告，这个报告是产品研发的一个重要组成部分。成部分。 第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 14 - 工艺优化工艺优化胶囊胶囊n对单位剂量取样和含量均匀性的关系进对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估行评估n胶囊性质（

35、充填量和含量均匀性）胶囊性质（充填量和含量均匀性）n确定充填量的限度范围确定充填量的限度范围n稳定性结果评估稳定性结果评估n准备工艺过程优化的报告。准备工艺过程优化的报告。第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 14 - 工艺优化（注射剂）工艺优化（注射剂）npH调节剂的作用调节剂的作用n助溶剂（吐温助溶剂（吐温80，PEG）的作用）的作用n粘度调节剂的作用粘度调节剂的作用n优化的冻干过程优化的冻干过程npH 和粘度的合理范围和粘度的合理范围n对无菌和内毒素的评估对无菌和内毒素的评估第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 14 - 工艺优化（后期进入中试阶段

36、）工艺优化（后期进入中试阶段）n中试就是用已优化好的生产工艺，在中试车间按照中试就是用已优化好的生产工艺，在中试车间按照GMP的要求生产质量参数稳定的产品，所用设备的工作原理的要求生产质量参数稳定的产品，所用设备的工作原理应与大生产用的设备一致应与大生产用的设备一致n实际情况是，以实际情况是，以1-2批调整工艺参数（如流化床参批调整工艺参数（如流化床参数），然后用最终选定的参数进行正式中试数），然后用最终选定的参数进行正式中试n与参比产品进行溶出速率比较，并计算与参比产品进行溶出速率比较，并计算f2值值第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 14 - 工艺优化（后期进入中试阶

37、段）工艺优化（后期进入中试阶段）n若若f2大于大于50，则进行初步的生物等效性试验（预，则进行初步的生物等效性试验（预BE，一般用，一般用6名受试者）。初步的生物等效性试验可用名受试者）。初步的生物等效性试验可用于验证分析方法，评估差异范围，优化取样时间，最重于验证分析方法，评估差异范围，优化取样时间，最重要的是证明所研的产品与参比制剂是否生物等效。若不要的是证明所研的产品与参比制剂是否生物等效。若不等效，应立即改善处方，这对难溶性药物制剂和缓控释等效，应立即改善处方，这对难溶性药物制剂和缓控释制剂尤其重要制剂尤其重要第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 15 - 放大放大

38、n生产工艺是与生产的量相关联的。生产工艺在实验室小试、中试生产工艺是与生产的量相关联的。生产工艺在实验室小试、中试车间的中试以及生产车间的大生产都是有差异的车间的中试以及生产车间的大生产都是有差异的n放大是从中试车间中试到大生产的一个重要环节放大是从中试车间中试到大生产的一个重要环节n放大在符合的生产车间严格按照的要求进行放大在符合的生产车间严格按照的要求进行n放大的目的是发现在大生产中可能出现的问题放大的目的是发现在大生产中可能出现的问题n放大参数用于指导工艺确认批和申报批的生产。放大参数用于指导工艺确认批和申报批的生产。n准备放大的报告，这个报告是产品研发报告中的一部分。准备放大的报告，这

39、个报告是产品研发报告中的一部分。 第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 15 - 放大放大干混过程的放大（大生产体积：实验室体积干混过程的放大（大生产体积：实验室体积 50)n保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无变化保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无变化n放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确n混料斗的翻转次数是重要参数，而转速不重要混料斗的翻转次数是重要参数，而转速不重要n翻转式混料机可用以下公式估算放大参数：翻转式混料机可用以下公式估算放大参数： Froude Number (Fr = A2R/g， A 为转速，为

40、转速，R为料斗为料斗直径，直径，g为重力加速度）。为重力加速度）。第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 15 - 放大放大流化床制粒的放大流化床制粒的放大 ：n保证生产和中试的工艺条件相似保证生产和中试的工艺条件相似n空气通过系统的流化速率空气通过系统的流化速率n制粒的喷液速度与流化空气干躁能力的比例制粒的喷液速度与流化空气干躁能力的比例n粘合剂喷液的雾滴大小粘合剂喷液的雾滴大小n相关计算：气流，喷液速度和温度。相关计算：气流，喷液速度和温度。第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 15 - 放大放大压片：压片：n颗粒可压性颗粒可压性n颗粒流动性颗粒流动性

41、n物料分层情况考察物料分层情况考察n溶出速率的可比性溶出速率的可比性第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 15 - 放大放大注射剂：注射剂： 搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。放大时的搅拌速度可通过搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。放大时的搅拌速度可通过指数定律来计算，但最终还是由不同取样点的含量均匀性情况确定：指数定律来计算，但最终还是由不同取样点的含量均匀性情况确定：N2 = N1(1/R)nN: 搅拌速度搅拌速度R: 几何结构放大系数几何结构放大系数n =指数定律指数指数定律指数(由表中查出）由表中查出）R = D1T1=D2T2D = 搅拌机叶轮直径搅拌机叶轮直

42、径T = 液罐的直径液罐的直径第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 15 - 放大放大注射剂注射剂从小容量到大容量设备放大时常用的指数定律指数从小容量到大容量设备放大时常用的指数定律指数n 描述描述 0 相同的搅拌时间相同的搅拌时间 相同的表面运动相同的表面运动2/3 相同的质量传递相同的质量传递 相同的固体混悬相同的固体混悬1 相同的液体运动（相同的平均流动速度）相同的液体运动（相同的平均流动速度）第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 16 - 工艺确认（工艺确认（PQ）1、生产和批量：、生产和批量：n工艺确认批应在工艺确认批应在GMP生产车间并用大生

43、产生产车间并用大生产所用的设备进行生产。所用原料由所用的设备进行生产。所用原料由QA批准批准的供应商生产的供应商生产n注册批的批量及今后销售的批量（商业批注册批的批量及今后销售的批量（商业批或称生产批）应确定（净批量不少于十万或称生产批）应确定（净批量不少于十万个制剂单位，或市场销售批量的个制剂单位，或市场销售批量的10）n在生产时要进行混料分析，并对混料的均在生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性建立上下控制限（匀性建立上下控制限（ UCL和和 LCL）。）。第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 16 - 工艺确认（工艺确认（PQ）2、生产批记录，生产批记录， 方案及控制

44、方案及控制n准备主配方及工艺描述准备主配方及工艺描述n与生产员工、与生产员工、QA讨论配方，生产工艺，控制参数和质量标准讨论配方，生产工艺，控制参数和质量标准n生产员工和生产员工和QA应对配方、生产工艺及控制参量进行评估，并由应对配方、生产工艺及控制参量进行评估，并由R&D， QA，RA及生产部门签字及生产部门签字nR&D 人员准备工艺确认方案人员准备工艺确认方案n确定关键的生产步骤以及取样和检测参数确定关键的生产步骤以及取样和检测参数n生产中由在线生产中由在线QA 独立地进行取样独立地进行取样n分析方法应完成验证分析方法应完成验证n清洁验证应完成清洁验证应完成n生产结束后，准

45、备生产结束后，准备PQ的报告，本报告为产品研发报告的一部分。的报告，本报告为产品研发报告的一部分。第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 17 - 注册批（注册批（Pivotal 或或ANDA批）批）生产设备：生产设备：所用的生产设备必需与销售的产品所用的设备完全所用的生产设备必需与销售的产品所用的设备完全相同相同 （或原理和操作相同）。（或原理和操作相同）。批量：批量：n净批量不少于十万个制剂单位，或销售批量的净批量不少于十万个制剂单位，或销售批量的10，加上，加上25的生产过程中的产品损耗的生产过程中的产品损耗 n注册批的批量可能的范围为市场销售批量的注册批的批量可能的范

46、围为市场销售批量的10-100，与剂型、，与剂型、品种、生产批量大小有关：品种、生产批量大小有关： 溶液剂溶液剂10% - 100%固体制剂固体制剂第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 17 - 注册批（注册批（Pivotal 或或ANDA批）批）注册批的包装：注册批的包装：注册批的包装应与今后销售的包装一致。注册批的包装应与今后销售的包装一致。批生产记录和相关文件：批生产记录和相关文件：n主配方及工艺描述主配方及工艺描述n生产员工和生产员工和QA应对最终的配方，生产工应对最终的配方，生产工艺，控制参数和质量标准进行评估，并由艺，控制参数和质量标准进行评估，并由R&

47、D，QA，RA及生产部门签字。及生产部门签字。 第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 17 - 注册批（注册批（Pivotal 或或ANDA批）批）生产操作：生产操作： 对注册批的产品由车间的员工进行操作，在线对注册批的产品由车间的员工进行操作，在线QA进行控制，研发小组加以辅助。进行控制，研发小组加以辅助。QA 审计：审计： QA 应对注册批生产的全过程及文件进行审计。应对注册批生产的全过程及文件进行审计。报告：报告： 在生产完成后，准备好报告和批记录。在生产完成后，准备好报告和批记录。第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 17 - 注册批（注册批（P

48、ivotal 或或ANDA批）批）注册批产品用于：注册批产品用于：n正式的生物等效性实验（除需要足够的样品作为研究用以外，正式的生物等效性实验（除需要足够的样品作为研究用以外，还需要保留足够的样品至产品有效期后一年或还需要保留足够的样品至产品有效期后一年或BE研究结束后研究结束后两年，两者取其长，以便有可能重复两年，两者取其长，以便有可能重复BE研究）研究）n正式的稳定性研究（根据正式的稳定性研究（根据ICH 指南）指南）n药政管理部门对产品批准前的检查（药政管理部门对产品批准前的检查（PAI）n向药政管理部门送检样品向药政管理部门送检样品n留样留样第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和

49、注册Step 19 - 稳定性研究稳定性研究n要有详细的稳定性研究草案要有详细的稳定性研究草案n批次：批次： 欧洲：两批批量各为欧洲：两批批量各为10万个制剂单位以上，和一批批量稍小的批万个制剂单位以上，和一批批量稍小的批次（如工艺确认批）次（如工艺确认批） 美国：美国：NDA明确规定需要做三批，明确规定需要做三批，ANDA不是很明确，一般一个不是很明确，一般一个批次也能接受，但最好有一些小试、中试样品的初步稳定性数据批次也能接受，但最好有一些小试、中试样品的初步稳定性数据支持（支持（2012年可能也要改为三批，已在讨论中）。年可能也要改为三批，已在讨论中）。n要有清晰的、内容完整的标签（品名

50、、批号、规格、储存条件、储要有清晰的、内容完整的标签（品名、批号、规格、储存条件、储存人和储存日期、取样人和取样日期、样品时间点等）存人和储存日期、取样人和取样日期、样品时间点等）第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 19 - 稳定性研究稳定性研究n放样量要足够，一般为检测需要量的放样量要足够，一般为检测需要量的1.5倍以上倍以上n要同时放一些原料、辅料混合物和要同时放一些原料、辅料混合物和RLD，以便出现问题时，以便出现问题时详细调查详细调查n要考虑使用中稳定性和运输稳定性要考虑使用中稳定性和运输稳定性n液体制剂要考虑正置、侧置和倒置，除非说明书中注明液体制剂要考虑正置、

51、侧置和倒置，除非说明书中注明必须正置必须正置n有时还要考察样品在有时还要考察样品在Drum中的稳定性（如果是运到美中的稳定性（如果是运到美国、欧盟包装的话）国、欧盟包装的话）第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 19 - 稳定性研究稳定性研究n包装：包装： 与销售时拟采用的包装一致，可以参照与销售时拟采用的包装一致，可以参照RLDRLD的包装（但很难得到其详的包装（但很难得到其详 细的资料）细的资料）和初步稳定性研究结果确定。和初步稳定性研究结果确定。 初步稳定性研究：以中试批样品进行，同时对多种包材进行实验，以选一种稳定性初步稳定性研究：以中试批样品进行，同时对多种包材进

52、行实验，以选一种稳定性效果好而又价格低的包材，在效果好而又价格低的包材，在4040C/75%RHC/75%RH下进行选择。下进行选择。n储存条件和检测时间点：储存条件和检测时间点： 首先要了解首先要了解RLDRLD的储存条件，一般采用：的储存条件，一般采用： 4040C/75%RH (0, 1, 2, 3C/75%RH (0, 1, 2, 3，6 6月共月共5 5个点个点 0,3,60,3,6月）月） 3030C/65%RH C/65%RH （0 0，3 3，6 6， 9 9，1212月）月） 2525C/60%RHC/60%RH（0 0，3 3，6 6，1212，1818，2424月）月）n

53、如果如果4040C/75%RHC/75%RH样品合格，样品合格，3030C/65%RHC/65%RH样品可不检测样品可不检测n如果如果4040C/75%RHC/75%RH样品样品6 6个月不合格，个月不合格，3030C/65%RHC/65%RH样品样品1212个月合格也可以接受个月合格也可以接受小试、中试、工艺确认、申报批、生产批小试、中试、工艺确认、申报批、生产批 工艺优化工艺优化 小试（小试（Lab size）-中试（中试（Pilot batch） 经放大经放大 -工艺确认批（工艺确认批（PQ批，批，Pivotal批的批的70%） 申报批（申报批（Pivotal批或称注册批，批量为生产批的

54、批或称注册批，批量为生产批的10%-100%均均可接受，一般为商业批量的可接受，一般为商业批量的70%） 生产批（或称商业批生产批（或称商业批Commercial Batch，头三批要做工艺，头三批要做工艺验证）验证）先做稳定性还是先做先做稳定性还是先做BE？n原则上，正式稳定性研究和正式原则上，正式稳定性研究和正式BE研究均须用注册批来做，研究均须用注册批来做，也就是说可以同时进行也就是说可以同时进行n实际上初步稳定性总是要最先做实际上初步稳定性总是要最先做n有些产品中试批可以做正式稳定性，以及预有些产品中试批可以做正式稳定性，以及预BE研究研究n正式正式BE研究一定要用注册批来做研究一定要

55、用注册批来做 （严格（严格GMP条件下生产）条件下生产）n由于由于BE研究花费巨大，所以一定要在有充分把握时才考虑做研究花费巨大，所以一定要在有充分把握时才考虑做n也就是说只有在已有部分稳定性研究数据，处方、工艺均已也就是说只有在已有部分稳定性研究数据，处方、工艺均已确定时才考虑做确定时才考虑做Full BE Study。第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 20ANDA提交前的审计提交前的审计n审计所有对产品研发报告支持性的原始记录审计所有对产品研发报告支持性的原始记录n审计与审计与ANDA 有关的生产车间和实验室的文件有关的生产车间和实验室的文件n评阅所有相关的评阅所有

56、相关的SOP 系统系统n审计与产品生产和检测相关的质量系统审计与产品生产和检测相关的质量系统 （GLP/GMP）n评阅产品工艺验证方案及报告评阅产品工艺验证方案及报告n评阅生物等效性文件（包括生物等效性方案及报告，分析评阅生物等效性文件（包括生物等效性方案及报告，分析验证方案及报告和受试者的体检报告，伦理委员会的批件，验证方案及报告和受试者的体检报告，伦理委员会的批件，QA 审计报告及部分审计报告及部分HPLC 图谱）图谱）第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 20ANDA提交前的审计提交前的审计n审计稳定性的方案和报告（审计稳定性的方案和报告（3个月的加速实验）个月的加速

57、实验）n审计原料审计原料DMF 的公开部分的公开部分n审计原辅料、包材、中间体和成品药的控制审计原辅料、包材、中间体和成品药的控制标准和检测方法标准和检测方法n审计分析方法的验证方案和报告及清洁验证审计分析方法的验证方案和报告及清洁验证方案和报告方案和报告第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册Step 21提交注册申请提交注册申请n根据不同国家和地区的药物注册要求，将完根据不同国家和地区的药物注册要求，将完 整的盖有整的盖有“复印复印”章的注册文件寄给当地的药政管理章的注册文件寄给当地的药政管理部门，申请注册部门，申请注册n美国：美国：FDA 要求一个公司只由一个注册代要求一个公司只

58、由一个注册代 理，但可有多个商务代理理，但可有多个商务代理n欧盟：可有多个注册和商务代理欧盟：可有多个注册和商务代理n电子档案提交电子档案提交文件递交后还有什么工作要做？文件递交后还有什么工作要做？n大生产的工艺验证大生产的工艺验证n资料补充资料补充n为为FDA检查做准备检查做准备第五部分：工艺验证第五部分：工艺验证n FDA 要求对销售前的三批产品进行验证，以保证产品的质量稳定和要求对销售前的三批产品进行验证，以保证产品的质量稳定和可靠可靠n工艺验证通常在工艺验证通常在FDA 批准和产品投放市场之间进行批准和产品投放市场之间进行n但有经验的公司通常在但有经验的公司通常在FDA 批准产品前已将

59、工艺验证完成，批准产品前已将工艺验证完成， 以以有充分的时间作好有充分的时间作好PAI (Pre-Approval Inspection)的准备的准备n若产品获得若产品获得FDA 的批准，工艺验证的产品是可以销售的，的批准，工艺验证的产品是可以销售的， 但应保但应保证产品在有效期之内证产品在有效期之内n工艺验证批需要稳定性留样工艺验证批需要稳定性留样第五部分：工艺验证第五部分：工艺验证n对对3批连续批次的产品的工艺验证要有详批连续批次的产品的工艺验证要有详细的验证方案，并由细的验证方案，并由QA 批准批准n3批连续批次的产品的工艺验证要在严格批连续批次的产品的工艺验证要在严格GMP条件下根据验

60、证方案进行生产条件下根据验证方案进行生产n工艺验证报告要证明产品批次之间的相似工艺验证报告要证明产品批次之间的相似性，以及和注册批之间的相似性。性，以及和注册批之间的相似性。第五部分：工艺验证第五部分：工艺验证工艺验证参数工艺验证参数整粒：整粒：n过筛分析过筛分析湿法制粒湿法制粒/干法制粒：干法制粒：n过筛分析过筛分析 (湿法制粒湿法制粒/干法制粒干法制粒)n压轮间距压轮间距 (干法制粒干法制粒)n压轮转速压轮转速 (干法制粒干法制粒)n制粒速度制粒速度 (干法制粒干法制粒)n搅拌速度（湿法制粒搅拌速度（湿法制粒)第五部分：工艺验证第五部分：工艺验证工艺验证参数工艺验证参数总混：总混：n容器大小及上料系数（容器大小及上料系