抑肽酶在体外循环心血管手术中的使用

1、抑肽酶在体外循环心血管手术中的使用    非外科性失血是体外循环术中及术后的一个主要并发症，1987年VanOeveren首次在体外循环中应用大剂量抑肽酶，明显减少了手术失血和库血用量。经过近十年的研究，抑肽酶的作用机制虽未完全阐明，但其临床效果已经肯定。一、抑肽酶的生化结构和药理学特性抑肽酶是一种碱性多肽，分子量为6512D，由包括16种氨基酸的58个残基组成。抑肽酶口服将被灭活，静脉给药后的半衰期为150分钟，主要分布容积相当于体液的30%50。抑肽酶在肾脏被分解成较短的肽和氨基酸后排泄，无原形从肾脏排出。二、抑肽酶在体外循环(CPB)中的作用机制抑

2、肽酶在CPB中的作用机制目前认为主要在三个方面：（1）对凝血系统和纤溶系统的影响；（2）对血小板的保护作用；（3）对补体系统和中性粒细胞活化的抑制作用。抑肽酶在CPB中的使用最初是作为血管舒缓素抑制剂，但随后的研究表明，其抑制纤溶酶和激肽释放酶的活性，纠正凝血-纤溶平衡的失调。Huang等1发现抑肽酶能明显抑制纤溶系统的激活。另有研究表明抑肽酶对CPB过程中的凝血接触性激活过程具有阻断作用。抑肽酶保护血小板的功能主要在于：（1）抑肽酶可抑制CPB引起的血小板膜糖蛋白Ib（GpIb）分子数的下降，促进血管内皮细胞产生VonWillebrand因子（vWF）；（2）抑肽酶可通过环氧化酶途径抑制血浆

3、血栓素A2水平的升高，保护血小板免受激活损耗；（3）抑肽酶可抑制纤溶酶纤溶活性，避免血小板的GpIb受体和GpIIbIIIa受体被水解。另外，抑肽酶能够明显抑制中性粒细胞释放炎性介质、补体的激活和激肽的产生，从而避免组织损伤，并具有保护血小板功能的作用。三、抑肽酶的用法和用量1关于全身性用药静脉给药是最常用的给药途径，抑肽酶的用法主要有以下几种方式：（1）诱导后，在30分钟内给予负荷剂量，再静滴维持至术毕，另在预充液中加一部分；（2）麻醉后即静滴总量的一半，另在预充液中加另一半；（3）从手术开始持续静脉滴注维持至CPB结束，在预充液中还加一部分；（4）直接在预充液中加总量一次性给予。在抑肽酶的

4、用量上，目前存在较大争论。（1）经典的大剂量法（成人近600万KIU）：已经得到较多学者的肯定24。最常用的是Hammer Smith方案，其方法是麻醉诱导后20分钟内注入200万KIU，继之50万KIUh维持至术毕，预充液中加入200万KIU，总量近600万KIU。研究发现，在体内抑肽酶对多种酶有剂量依赖性作用。抑肽酶浓度达到50KIUml即可抑制纤溶酶活性，而抑制激肽释放酶的浓度则为200KIUml。激肽释放酶可启动内源性凝血系统，促使炎症介质的释放并且有纤溶活性。Dietrich等5在CPB中应用大剂量抑肽酶时，监测到其血药浓度始终维持在200KIUml以上，完全抑制了纤溶酶活性和激肽释

5、放酶系统，从而减少出血，并抑制CPB引起的全身性炎性反应。（3）极小剂量抑肽酶的使用（100万KIU左右）：根据抑肽酶的药理学特性，在CPB中抑肽酶的血药浓度只要50KIUml，仍可抑制纤溶酶的活性，减少非外科性失血。Levy等11研究发现，100万KIU抑肽酶静注30分钟后，其血药浓度为147±61KIUml，因此，即使再过一个半衰期（150分钟），体内的血药浓度仍然大于50KIUml，这个浓度足以抑制纤溶酶的活性，起到临床止血的效果。Hayashida等12对167例患者进行对比研究，第一组安慰剂，第二组200万KIU抑肽酶预充，第三组100万KIU抑肽酶预充，观察失血及输血量，

6、凝血系统、纤溶系统及肾功能的变化时发现，极小剂量组与中小剂量组失血及输血量均显著低于对照组，明显抑制纤溶系统的活性，而对凝血系统抑制作用较小。2局部抑肽酶的使用四、抑肽酶的副作用（1）过敏反应：抑肽酶是异种蛋白，可诱发型超敏反应，使用前应常规作过敏试验。在使用时一旦发现过敏迹象应立即停药，给予抗过敏治疗。（2）抑肽酶可使硅藻土激活全血凝固时间延长，使其与血中肝素水平的相关性消失。（3）血栓形成：抑肽酶在理论上有轻度的促凝作用，但Royston等14通过研究证明，在冠脉搭桥手术中，应用抑肽酶并没有促进静脉桥形成血栓。（4）对肾功能的影响：Sundt等15报道，其用抑肽酶患者的65术后均有不同程度

7、的肾功能障碍，但Golaestein等16则持相反的观点。综上所述，抑肽酶在CPB中的使用，不论采用何种剂量均有效果，其效果取决于剂量大小，但是大剂量抑肽酶的使用有可能影响肾功能和增加血栓栓塞的机会，其最佳的使用剂量和途径仍待进一步探索与研究。参考文献1Huang H, et al. J thorac Cardiovasc Surg 1993；106(1)：112陈亦江，等江苏医药 1998；24（增刊）：4863Vedrinne C, et al. J Cardiothorac Vasc Anesth 1992；6（3）：3194华东平，等中华胸心血管外科杂志1995；11（1）：855Di

8、etrich W, et al. Anesthesiology1990；73(6)：11196Gersbach P, et al. J Thorac Cardiovasc Surg1991；102(1)：1967Covino E, et al. Eur J Cardiothorac Surg1991；5（8）：4148Carrel T, et al. Heiv Chir Acta1991；58（3）：3659Kawasuji M， et al. Ann Therat Sury 1993;55(5):1205.10Cicek S, et al. J thorac Cardiovasc Surg1996；112（6）：146211Levy JH, et al. Anesthesiology1994；80（5）：101312Hayashida, et al. J Thorac Cardiovasc Surg1997；114(2)：26113Tatar H, et al. Ann Thorac Sury 1993；55(3)：65914Royston D. Br J Anaesth1994；73(6)：73415Sundt TM, et al. Ann Thorac Surg1993；5