心血管系统药物研究进展

1、姓名： 学号： 序号： 心血管系统药物研究进展摘要：近年来，心血管药物是新药研究中最为活跃的一个领域。据统计，平均每年进入临床研究的新药约有20余种，使心血管疾病的药物治疗达到了较高的水平。本文对近来研究的丹皮酚、氧化苦参碱、胰高血糖素样肽以及天然人工麝香四种药的作用机制、主要疗效做了综述。为其在心血管药物筛选和开发方面提供参考。关键词：心血管系统药物；作用机制；主要疗效引言心血管药物心血管疾病是一类严重危害人类生命健康的常见病，发病率高。根据疾病类型，心血管药物主要分为调血脂药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药和强心药。调血脂药调血脂药通过阻断内源性胆固醇的生物合成或促进体内胆固醇、甘油

2、三酯的代谢，可以降低血液中胆固醇和甘油三酯的含量，减缓动脉粥样硬化的形成。调血脂药是治疗动脉粥样硬化的药物，可被看作心血管疾病的预防药物。按照作用机制分类，调血脂药物可以分为影响胆固醇和甘油三酯代谢药物和影响胆固醇的生物合成的药物。本文对近来研究的丹皮酚、氧化苦参碱、胰高血糖素样肽1以及天然人工麝香四种药的作用机制、主要疗效做了综述。1 丹皮酚的作用机制与疗效丹皮酚（Paeonol，pae）又称牡丹酚，是中药牡丹皮（Paeonol Suffruticosa的根皮），和徐长卿（Cynanchum Paniculatum的全草）的主要活性成分。牡丹皮为安徽地道药材，以安徽铜陵凤凰山所产质量为佳称凤

3、丹皮，安徽南陵所产称瑶丹皮1。丹皮酚（以下简称Pae）药理活性广泛：镇静，解热，催眠，抗炎，抗过敏，抗肿瘤，免疫调节等。近年来其在心血管方面药理活性越来越受到人们重视。1.1抗动脉粥样硬化作用戴敏2等通过丹皮酚灌胃给药（600,300mg/Kg）后，观察实验动物鹌鹑血清中血脂含量变化和血液流变学的变化。发现丹皮酚大小剂量组均可以显著降低实验动物血清脂质TC、TD、LDL、HLDL及载脂蛋白apoB100含量，提高HDL含量及apoA/apoB100等比值，并能降低低切变率下全血比黏度，血浆比黏度，纤维蛋白原比黏度和红细胞聚集性。显示口饲Pae 具有通过调整脂质代谢抗鹌鹑实验性动脉硬化（AS）作

4、用。周晓霞3等利用体外细胞培养技术观察了Pae 对人高脂血清刺激的大鼠动脉平滑肌细胞（ SMC）增殖的抑制作用，发现人高脂血清可以显著刺激大鼠主动脉SMC的增殖，而Pae可呈浓度依赖性地抑制SMC的增殖并对高脂血清刺激的SMC异常增生有显著抑制作用。提示Pae 抗AS 机理可能与抑制SMC异常增殖有关。另周晓霞4等观察Pae 对人胎儿平滑肌细胞增殖的抑制作用，得出相似的实验结果，提示Pae的抗AS 作用可能与其抑制SMC的异常增殖有关。1.2抗血栓作用李巍5等通过Pae和阿司匹林两个药物对实验动物血液流变学影响的比较，发现Pae在降低全血表观浓度，降低红细胞压积，降低红细胞聚集性和血小板黏附性

5、，增强红细胞的变形能力方面跟对照组比较差异有显著性，而阿司匹林改善血液流变学能力较为局限，显示Pae作为防治心血管病特别是抗血栓和抗AS 方面潜力更大。1.3抗缺血再灌注损伤张卫国6等通过比较缺血再灌注损伤模型组和假手术组，发现缺血再灌注组心肌超氧化物歧化酶（SOD）活性显著降低，丙二醛（MDA）含量显著增加，血中肌酸磷酸激酶（CPK）浓度明显升高。而事先i.v. 给予Pae（60 mg/Kg）组心肌组织MDA 含量，血中CPK 浓度与对照组比较显著降低，SOD活性显著升高。提示Pae抗心肌缺血再灌注损伤的病理发展过程。1.4抗心律失常的作用张广钦7等采用大鼠心肌缺血再灌注模型，观察Pae的抗

6、心律失常作用，发现, Pae（160,80 mg/Kg,ip7d）均能不同程度降低室颤（VF）及室速（VT）的发生率，缩短其持续时间，缩小心肌梗塞范围，与缺血再灌注模型组比较有统计学意义，说明其抗心律失常作用。自律性增高，折返，及后除极引发的触发活动是心律失常发生的原因。1.5 抗脑出血作用丁卫祥8等采用立体定向术和新鲜未肝素化的血液注入尾状核而建立大鼠脑出血模型，观察用和尼莫通干预后的脑出血组较对照组在局部脑血流量脑水分含量及神经行为学方面的变化。实验中用氢清除法测定,用干湿重法测水份含量，并观察两组大鼠在脑出血后不同时限的神经行为学评分的改变。结果显示和尼莫通干预后的脑出血组较对照组不论在

7、的增加，脑水份含量的降低和神经行为学改善方面均有显著性差异，说明和尼莫通在治疗脑出血的前景。2 氧化苦参碱的作用机制与疗效氧化苦参碱(Oxymatfine，OMT)为苦参类生物碱之一，是从豆科植物苦参(Sophora flavescensAit)、广豆根(SSubprostrataChunetTChen)中提取的生物碱，具有四环喹嗪啶类(quinolhidine)结构。以往研究发现，该药物具有多方面的药理活性和临床功能，近年来，OMT在心血管系统方面的作用引起了人们极大的重视和兴趣，众多研究结果提示：OMT是一类具有开发前景的药物。2.1抗心律失常作用多项研究证实9，OMT能明显对抗乌头碱、喹

8、巴因、氯化钙和结扎左冠状动脉前降支诱发的大鼠室性心律失常，也能明显对抗氯化钙一乙酰胆碱混合液诱发小鼠心房纤颤或扑动。大鼠心电图试验证明OMT有负性频率作用，负性传导作用，并使卜R间期和QrI间期显著延长。此外，曾建新等研究表明10，OMT可以明显提高心肌舒张期兴奋阈值(DET)，明显延长有效不应期(ERP)，但对左室ERP离散度无明显的影响，对心室程控刺激诱发的室速、室颤无明显的对抗作用。2.2正性肌力作用李青等11对大鼠在位心脏的研究表明，OMT可剂量依赖性的增加心脏的收缩力，同时有降低心率的倾向，即OMT在增加收缩力的同时并不增加心率。从而提示提示OMT是具有正性肌力作用的抗心律失常药物。

9、2.3降压、降低心率作用静脉注射OMT可使麻醉大鼠和犬产生快速、可靠的降压效果旧j。又有研究证实，OMT可明显降低整体动物心率，延长PR和QT间期，并可减慢右心房自动节律12。刘芬等13发现静脉给予OMT 30、60和90mg·kg。具有剂量依赖性降低血压的作用，且OMT能增强多沙唑嗪的降压作用，但与普萘洛尔无协同降压作用。该实验中观察到OMT降压作用较强、作用出现迅速、持续时间较短，推测在临床上适合于治疗短暂的血压骤升的情况。也为今后临床治疗高血压病联合用药提供了理论依据。2.4抗柯萨奇病毒(cVB3)和调节免疫的作用抗柯萨奇病毒(CVB3)的作用近年研究发现OMT具有良好的抗病毒

10、活性训14。在研究OMT体外抗病毒性心肌炎(viraj Myocarditis，VMC)的实验中发现，OMT能有效抑制柯萨奇病毒(cv)所致的VERO和大鼠原代细胞病变及病毒繁殖，对心肌细胞释放的心肌酶(LDH、CK-MB)也有一定的抑制作用嗌J。实验表明OMT抗CVB3的机理是通过影响病毒侵入细胞的某个环节，主要是抑制cV琰在细胞内的复制，影响病毒衣壳蛋白的组装。该实验是对OMT治疗病毒性心肌炎(VMC)在细胞水平上的实验研究，其作用机制和整体动物实验尚需进一步探讨。3 胰高血糖素样肽l胰高血糖素样肽l (glucagon-like peptide-1，GLP-1)又称肠促胰岛素，在体内调节

11、葡萄糖稳态的过程中发挥重要作用。GLP-l可以促进血糖依赖性的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，促进胰腺B细胞的增殖、增生，抑制其凋亡，同时能减慢胃排空、促进饱食感、抑制食欲，因而能降低血糖，特别是餐后血糖。由于GLP-l的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的，故不引起低血糖，因此是治疗2型糖尿病的理想药物。近年来的研究发现，GLP-1除能降低血糖外，在心血管、胃肠道、肝脏、中枢神经系统等胰外组织或器官中也有其独特作用。3.1对血管及血管内皮的作用既往研究证实GLP-l具有剂量依赖性的舒张血管的功能。GLP-1及其代谢产物GLP-1(9-36)均能舒张大鼠的主动脉，增加冠状动脉血流量口。Sokos等哺

12、1用GLP-1治疗心力衰竭患者，发现GLP-1治疗后心排血量明显增加，而血压无明显变化，证实GLP-1能引起外周血管舒张。另有学者发现，GLP-1可增加非糖尿病患者前臂动脉内皮依赖的血流。然而Nystrm等研究表明，GLP-1对2型糖尿病患者有相似的作用，但不能明显影响健康受试者的动脉血流。目前认为，GLP-1可改善炎症导致的内皮功能损伤，减少渗出，但对正常的血管内皮无上述作用。3.2GLP-1对心肌收缩力和左室功能的影响GLp-lR对维持正常的心肌结构及收缩功能有着重要的作用。有动物研究表明，GLP-1能降低离体大鼠心脏的左室收缩力，而缺乏GLP-1R鼠左心室室壁明显增厚，左室舒张末期压力增

13、加，并表现出心肌收缩功能受损。Sokos等对中重度心力衰竭患者予以GLP-1连续治疗5周后，其左室射血分数和左室功能状态均得到明显改善，心排血量增加，全身血管阻力降低，血流动力学亦得到明显改善。上述作用系GLP-1对心肌直接作用或因外周血管阻力降低所致的间接作用，尚有待进一步研究。有人推测，心力衰竭或扩张性心肌病晚期者均伴有心肌胰岛素抵抗增加、葡萄糖摄取障碍、ATP水平降低等，GLP-1可改善上述病理情况下的胰岛素抵抗，促进心肌葡萄糖摄取及氧化，加速ATP生成，增加心肌耗氧量和冠状动脉血流量，促进左室功能恢复。3.3GLP-1对心率和血压的影响大量研究表明，外周静脉或脑室内注射GLP-1可剂量

14、依赖性地诱导动物心率增快、血压升高。已证实，该作用通过GLP-1R介导，可被GLP-1R拮抗剂阻滞，而缺乏GLP-l R的大鼠静息心率下降，但在人类短期或长期使用GLP-l或GLP-1R激动剂均未发现心率或血压明显增加，相反，长期使用GLP一1R受体激动剂可以在一定程度上降低收缩压和舒张压，而不明显增加心率。这可能是GLP-l的种属特异性效应，亦可能与动物试验相比，人类采用的剂量偏低有关。另有研究发现，GLP-l在低剂量时表现出双向作用，即初用时增加血压，随后降低血压，推测该双向作用缘于代谢产物GLP-1对血管的舒张效应。4 人工麝香的作用机制与疗效4.1耐缺氧、缺血断头处死小鼠，不给药的对照

15、组由于脑缺氧、缺血，很快停止“呼吸”死亡；给予人工麝香的小鼠“呼吸”持续时间明显增加，且作用强度与所给的人工麝香剂量相关，即剂量越大、作用越强18。4.2改善微循环障碍给家兔耳静脉滴注高分子右旋糖酐造成软脑膜微循环障碍，表现为微血管内血液流动变慢，甚至血流停止；血细胞聚集成颗粒状、粗粒状、甚至成团块状、形成血栓等。对模型动物静脉注射人工麝香可明显改善上述情况19。4.3对心肌营养性血流量的影响人工麝香有效成分能增加心肌营养性血流量达5020。4.4扩张冠状动脉人工麝香可扩张冠状动脉，其抗心绞痛作用与硝酸甘油相似21。5 结语综上所述，在心血管药理作用方面，OMT具有抗心律失常、正性肌力、改善心

16、脏泵血功能、产生有效的血流动力学效应、保护心肌缺血和梗塞、降压、降低心率、抗柯萨奇病毒和调节免疫等多种功能。这些研究结果均提示OMT在心血管方面有着广泛的应用价值和巨大的开发前景，而近年来研究发现血管钙化是心血管疾病的重要危险因子，它和动脉粥样硬化、高血压、冠心病等心血管疾病的发生和发展密切相关，是导致主动脉狭窄、心肌缺血和梗死、心力衰竭和中风等疾病的重要原因。鉴于OMT对心血管系统的保护作用，研究OMT与血管钙化之间的关系，探讨其可能的作用机制，可为心血管疾病的防治提供有效的实验依据。参考文献1 江苏新医学院 中药大辞典 1977 2 戴敏.刘青云 丹皮酚抗鹌鹑实验性动脉粥样硬化作用. 19

17、98(03) 3 丹皮酚对高脂血清所致大鼠主动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用 .2000(06) 4 丹皮酚对人胎儿平滑肌细胞增殖的抑制作用.2000(04) 5 丹皮酚对高脂血症大鼠动脉内皮细胞的保护作用 J.中国中医基础医学杂志2001(02) 6 丹皮酚对脂质过氧化及低密度脂蛋白氧化修饰的抑制作用 J.中国中药杂志2000(10) 7 丹皮酚等对AGEs抑制人脐静脉内皮细胞增殖的影响 J.中医2002(05) 8 王晓红.黄圣凯 苦参碱与氧化苦参碱的药代动力学及药效动力学 1992(08) 9 氧化苦参碱的代谢 1981(07) 10 氧化苦参碱注射液的人体药代动力学 J.中国临床药理学杂志

18、2003(04) 11 氧化苦参碱在犬体内的药动学 J .中国医院药学杂志2005(07) 12 氧化苦参碱在兔体内的药代动力学 1987(09) 13 氧化苦参碱肠内菌代谢及吸收入血活性成分的研究 J.中国中药杂志2001(04) 14 氧化苦参碱经皮给药的药物动力学研究 J.中医药信息2004(01) 15 苦参碱和氧化苦参碱电子结构与药性的关系 J.分子科学学报2000(02) 16 黄秀梅.李波 苦豆子类生物碱的药理学研究进展 J .中国药事2002(03) 17 氧化苦参碱抗心律失常作用的实验研究 J.大连医科大学学报2001(04) 18 Elahi D,Egan JM,Shannon RP,et al.GLP-1(9-36)amide,clear-age product of GLP-1(7-36)amide,is a ghcoregulatory peptideJ.O