抗肿瘤药的毒副反应和防治

1、 抗肿瘤药的毒副反应和防治肿瘤的化学治疗(化疗) 是肿瘤治疗的重要手段之一。化疗对于某些全身性肿瘤可作为首选的治疗方法,对多数常见实体瘤可联合手术作为辅助或巩固治疗,以处理可能存在的远处播散,而对晚期肿瘤则作为姑息治疗,减轻患者痛苦,延长生存期。由于肿瘤细胞与正常组织细胞间缺少根本性的代谢差异,化疗中使用的多数抗肿瘤药在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时, 会对机体的某些正常细胞、组织和器官造成损害,并且可能限制药物的用量、阻碍疗效的发挥。根据抗肿瘤药所致的不良反应发生的时间不同,临床将其分为: (1) 立即反应:局部刺激、恶心、呕吐、发烧、过敏; (2) 近期反应: 骨髓抑制、脱发、口腔炎、腹泻、脏器

2、功能损伤; (3) 远期反应: 诱发肿瘤、免疫功能抑制、不孕等。有些患者会因为不能耐受药产生的不良反应而拒绝有效的化疗。因此,对于抗肿瘤药的不良反应要予以重视, 预防为主, 及时处理。本文对抗肿瘤药所致的常见不良反应及其防治进行总结。1 消化系统不良反应抗肿瘤药常见的消化系统不良反应主要表现为食欲减退、恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。11 恶心和呕吐恶心、呕吐是抗肿瘤药引起的最常见的早期毒性反应。恶心呕吐频率较高且严重时,可引起水、电解质紊乱,消化道出血等症状。化疗引起的呕吐可分为急性呕吐(化疗后24小时内发生的呕吐) 、迟发性呕吐(化疗24 小时后发生的呕吐)及预期性呕吐(既往化疗中呕吐控制不佳,

3、在下一次化疗给药前发生的呕吐) 。根据抗肿瘤药所致呕吐发生的频率,即致吐风险,可分为以下4 类: (1) 高致吐性药物(呕吐发生率>90 %) : PDD ( 50mg/m2 ) 、BCNU ( > 250 mg/m2 ) 、CTX ( > 1500 mg/m2 ) 、PCZ、DTIC、HN2 、HMM等; (2) 中致吐性药物(呕吐发生率3090 %) : CBP、ACTD、ADM、EPI、DNR、VP - 16 (口服) 、IFO、CTX、伊马替尼、CPT - 11、替莫唑胺、BCNU、Ara - C( 1g/m2)等; (3) 低致吐性药物(呕吐发生率1030 %) :

4、紫杉类、MTZ、MMC、卡培他滨、西妥昔单抗、TPT、5 - FU、培美曲塞、GEM、VP - 16和VM - 26 等; (4) 轻微致吐性药物(呕吐发生率<10 %) :氟达拉滨、吉非替尼、美罗华、NVB、VCR、VDS、BLM等。临床常用止吐药物疗效不同,治疗指数高的药物有: 5 -HT3 受体拮抗剂(格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼等) ;皮质类固醇激素(地塞米松等) ; N1 受体拮抗剂(阿瑞吡坦) 。治疗指数低的药物有:甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类等。美国临床肿瘤学会(ASCO) 2006 年修订的肿瘤患者止吐药应用指南中加入了N1 受体拮抗剂阿瑞吡坦。指南推荐1) 治疗急性呕

5、吐时,接受高致吐性药物化疗的患者以及接受蒽环类药物和IFO 联合化疗的患者, 推荐联合应用5 - HT3 受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞吡坦; (2) 接受除蒽环类药物和IFO联合化疗以外的中致吐性药物化疗的患者,推荐联合应用5 HT3 受体拮抗剂和地塞米松; (3) 预防化疗后迟发性呕吐时,接受PDD 和其他高致吐性药化疗的患者, 推荐联合应用地塞米松和阿瑞吡坦。对于接受蒽环类药物和IFO 联合化疗的患者, 推荐应用阿瑞吡坦单药治疗; (4) 对于接受其他中致吐性化疗药的患者,推荐单独应用地塞米松或5 HT3受体拮抗剂。12 粘膜炎化疗药物会影响增值活跃的黏膜组织,引起口腔炎、唇损害、舌炎、食管

6、炎和口腔溃疡,治疗以对症治疗为主。13 腹泻和便秘5 - Fu 最常引起腹泻。持续腹泻需要治疗,以减少脱水,电解质失调等并发症的发生。2 造血系统不良反应造血系统不良反应以白细胞(WBC) 尤其是中性粒细胞减少最为常见, 其次是血小板(PLT) 减少, 严重时红细胞也会受到影响,其发生的程度与药物的种类、剂量、疗程及个体造血功能等因素有关。严重的骨髓抑制可出现感染、出血等并发症,甚至可危及生命。现有抗肿瘤药大多均有不同程度的骨髓抑制,其中较明显的药物有蒽环类药物, TPT、MMC、TXT、TXL、VP - 16、GEM、PDD、CBP、CTX、IFO、NVB、CPT- 11、VM- 26、VD

7、S、HN2 、MTX等。因此化疗前后密切监测血象的变化,预防骨髓抑制引起的并发症十分重要。21 白细胞WBC < 4 ×109/L 或PLT < 80 ×109/L 时,应减少药物剂量;WBC < 3 ×109/L 或PLT < 60 ×109/L时应停药;WBC < 1 ×109/L时应对患者进行隔离,预防感染;WBC < 0.5 ×109/L或出现感染症状时,应用抗生素治疗。化疗相关的中性粒细胞减少症(CIN) 及其并发症,如伴发热的中性粒细胞减少症(FN) ,是化疗药物最主要的剂量限制性毒性。

8、高龄、身体状况不良、血细胞计数低、化疗强度(药物剂量及给药频率) 以及肿瘤的类型等都是发生CIN 的危险因素。应用集落细胞刺激因子类药物可以降低发生CIN 的风险,减轻CIN 的程度及缩短CIN 的持续时间。GM - CSF 或G- CSF能促进骨髓造血干细胞的增生、分化及成熟, 并能提高中性粒细胞的功能, 提高机体抗感染能力。其他具有生白作用的药物如鲨肝醇、利血生、生白胺及激素类药物等,一般用于轻、中度白细胞减少。2.2 血小板PLT< 50 ×109/L 时会有出血危险,PLT < 20 ×109/L时危险加大,PLT< 10 ×109/L

9、时容易发生危及生命的中枢神经系统出血、胃肠道大出血和呼吸道出血等。防治血小板减少所致的出血时除应用止血药外,必要时可输注PLT 悬液,可减缓合并症的发生。但PLT悬液作用短暂,并且可能会产生抗PLT 抗体。重组人白细胞介素- 11 ( rhIL - 11) 为促PLT 生长因子,可促进骨髓抑制后PLT的恢复。重组人血小板生成素(rhTPO) 与内源性血小板生成素具有相似的作用,可以刺激巨核细胞生长及分化。2.3 红细胞红细胞的半衰期较长,因此抗肿瘤药对红细胞及血红蛋白的影响较其他半衰期较短的血细胞影响小,只有出现严重贫血时才需要输血或应用重组人红细胞生成素(rhEPO)。3 泌尿系统不良反应抗

10、肿瘤药对泌尿系统的损害主要是肾实质损伤和泌尿道刺激反应。引起肾实质损伤的药物有:MTX、PDD、MMC、亚硝脲类等,其中尤以PDD 的肾毒性最大且为剂量限制性,PDD 可致肾小管上皮坏死,严重时可致急性肾衰;MTX在正常的酸性尿液中易形成结晶而引起尿路梗阻和肾小管损伤。引起泌尿道刺激反应的药物有CTX、IFO、喜树碱等,主要是膀胱刺激引起出血性膀胱炎,重者可致血尿。防止抗肿瘤药所致的泌尿系统不良反应的发生主要以预防为主。比较化疗前后肾功能指标的变化,及时调整药物剂量;应用大剂量PDD 时应进行水化并应用利尿剂,保证24h 尿量> 2 000ml ;应用大剂量MTX时应进行水化并应用利尿剂

11、,保证24h 尿量> 3 000ml ,同时还要服用碳酸氢钠碱化尿液保证pH > 615 以减少药物结晶析出;应用大剂量CTX、IFO 时给予美司钠解救。4 肝脏毒性反应许多抗肿瘤药均能不同程度的引起肝脏损害影响肝脏功能。肝脏的毒性反应主要为肝细胞功能障碍、静脉阻塞性肝病和慢性肝纤维化。(1) 肝细胞功能障碍:药物或其代谢产物直接作用引起,多为一过性的转氨酶升高,如病情进展可产生脂肪浸润和胆汁淤积。导致肝细胞损伤的药物有甲氨蝶呤(MTX) 、苯丁酸氮芥(CLB) 、巯嘌呤(6 - MP) 、Acr - C、VP - 16、VCR、L - ASP等; (2) 静脉阻塞性肝病:是由于肝

12、静脉内皮细胞受损所致,表现为转氨酶显著升高、腹水、肝肿大等。可致肝静脉阻塞的药物有氮烯咪胺(DTIC) 、6 - MP、VCR 等; (3) 慢性肝纤维化:抗肿瘤药长期应用时可引起肝纤维化,如MTX。通常抗肿瘤药所致的肝损伤多为一过性的,停药后肝功可迅速恢复。化疗期间应严密监测肝功能同时给予保护肝脏的药可减轻抗肿瘤药物对肝脏的损害:抗氧化剂如硫普罗宁、还原型谷胱甘肽;内源性保护因子如腺苷蛋氨酸、辅酶A、果糖二磷酸钠、三磷酸腺苷、肌苷;其他保肝药还有水飞蓟素、葡醛内酯、联苯双酯、甘草酸二铵、复方甘草甜素、复合维生素B 等。5 心脏毒性反应蒽环类抗肿瘤药致心脏毒性作用最为突出,研究表明,约15 %

13、诊断为心肌病者曾接受过蒽环类药物治疗,常用药物如ADM、EPI、DNR、MTZ等。蒽环类药物的心脏毒性表现为两种类型: (1) 急性: 用药后数小时或数天之内即可发生,主要表现为窦性心动过速、心律失常、传导阻滞、心电图ST 段下移、T波低平等,这类毒性与药物剂量无关,多可恢复; (2) 慢性毒性:与药物的累积总量有关,一般在末次用药后数月或数年出现,以充血性心肌病为主要表现,症状包括:心动过速、心律失常、呼吸困难、心脏扩大等。药物的累积剂量是导致心脏毒性的重要因素。研究表明,当ADM 累积剂量为700mg/m2 时,诱发心脏毒性的概率为18 % ,累积剂量为550mg/m2 时概率为7 % ,

14、累积剂量< 400mg/m2 时概率为3 %。心脏毒性较小的EPI在累积剂量达900mg/m2 时,引发心脏毒性的概率是4 %。其他引起心脏毒性的药物有IFO、PDD、5 - FU、TXL、VLB ,靶向药物曲妥珠单抗有明显的心脏毒性,单用此药发生心功不全者占20 % ,而与蒽环类抗肿瘤药物和CTX合用时毒性更强。化疗前后及化疗期间应注意监测患者心功能的变化,如心电图、心脏生化指标、超声心动图的变化等。化疗时除注意药物用量外,联合应用VitE 和辅酶Q10等药物能够预防抗肿瘤药所致的心脏损害,改善心肌细胞能量代谢,增强和促进受损正常细胞的恢复。6 肺毒性反应抗肿瘤药引起的肺毒性主要表现为

15、间质性肺炎和肺纤维化。常见症状有干咳、呼吸困难、疲乏不适等,严重者出现呼吸困难加重、气促、紫绀等。引起肺毒性的常见抗肿瘤药物有: IFO、白消胺、BLM、BCNU、MMC、MTX、TXL、TXT、NVB、TPT、CPT- 11、GEM以及酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼等.肺损伤是BLM最严重的不良反应,表现为非特异性肺炎到肺纤维化,甚至快速死于肺纤维化,与其它细胞毒药物的联合使用,也能增加BLM的肺部毒性。BCNU 可导致急性肺纤维化,还具有致迟发性肺纤维化的不良反应。吉非替尼最严重的不良反应是间质性肺炎。对于抗肿瘤药的肺毒性,目前尚缺乏肯定有效的治疗手段。因此,在用药前对患者的综合情况进行全面评估

16、以及严格掌握相关药物的剂量、疗程、禁忌证或监测其血药浓度是至关重要的。对高龄、联合放疗、肾功能损害以及高浓度吸氧等高危患者, 适当限制抗肿瘤药的总量;应用肺保护剂,如还原型谷胱甘肽、VitE 等抗氧化剂可降肺毒性发生的风险,对已出现肺损伤的治疗方法是立即停药,应用皮质类固醇激素,抑制纤维母细胞的活性,减少液体的渗出,控制纤维化的发生、发展,缓解呼吸困难等症状,同时配合应用有效的抗生素来预防感染以及低流量氧气吸入,可改善临床症状,获得一定效果。7 神经系统毒性反应神经系统毒性包括周围神经系统毒性和中枢神经系统毒性。周围神经系统毒性反应包括感觉异常、感觉障碍、神经反射减弱或消失、肌无力、肌萎缩、肠

17、麻痹、尿潴留、体位性低血压等;中枢神经系统毒性包括躁动、抑郁、嗜睡、谵妄等各种精神症状以及颅神经病变所致视觉障碍、面瘫等。引起神经系统毒性的常见药物有IFO、TXL、PCZ、VCR、铂类等。抗肿瘤药所致的神经毒性大多与药物剂量相关。神经毒性是TXL 常见的不良反应。表现为肢体麻木、触觉丧失、伴有疼痛性的感觉异常等。大多数病例的毒性反应表现在感觉系统,而不涉及运动神经系统症状,毒性与剂量密切相。一般情况下,TXL 剂量超过200mg/m2 时,大多数病例均能观察到神经毒性,中毒症状一般在给药后2 天左右出现,可持续数日甚至数月。PDD 的神经毒性主要表现为神经末梢障碍,上下肢体麻木感、感觉迟钝,

18、视神经乳头水肿和球后视神经炎。CBP 的神经毒性较小。而3 代铂类制剂如OXA 神经毒性反应受剂量影响,主要表现在外周感觉神经,如肢体末端感觉障碍,急性毒性还表现为口周感觉迟钝、急性喉痉挛、颌痉挛、舌部感觉异常等也时有发生。在临床上,对于轻度的神经毒性,一般不考虑采用药物治疗的措施;对于中度的神经毒性,可以采用相应的药物治疗来减轻症状,如VitB1 、VitB6 、对乙酰氨基酚、阿米替林、非麻醉性或麻醉性止痛药、神经生长因子等;对于重度的神经毒性,可以考虑减少用药剂量或停止使用。8 过敏反应抗肿瘤药的过敏反应发生率为5 %15 %。引起过敏反应的常见药物有 - ASP、PYM、BLM、紫杉类、蒽环类药物、铂类药物、鬼臼毒类药物等,其中以L - ASP、TXL 所致的过敏反应较常见。二者引发的过敏反应均为型变态反应,即速发型变态反应,表现为皮疹、瘙痒、血管性水肿,支气管痉挛,低血压等。过敏反应的处理以预防为主,如应用L - ASP 之前应做皮试,严格按照药品说明书上的剂量给药及做好相应的预处理,用药期间严密观察患者情况,以便过敏反应发生时及时处理。一般过敏反应的防治以激素治疗为主。9 其他毒性反应及处理9.1 皮肤及附属物毒性反应及处理皮肤毒性反应主要是指输注部位局部皮肤损害、皮疹、脱发等由抗肿瘤药物导致的直接或间接的皮肤及其附属物损害。周围组织时