中医药调节肿瘤免疫逃逸机制研究进展

1、中医药调节肿瘤免疫逃逸机制研究进展         11-05-14 11:09:00     作者：王萍,郝钰     编辑：studa20【关键词】  中医药；肿瘤；免疫逃逸；综述肿瘤的发生、增殖、浸润和转移的过程,就是肿瘤不断逃避机体免疫系统攻击的过程。肿瘤的免疫逃逸机制复杂,牵涉到肿瘤和荷瘤机体两方面的因素,有些机制还不是很明确,尚需进一步探讨。这些机制主要涉及以下几个方面1：肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变,抗原遮盖或

2、封闭。肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体(MHC)分子表达下降或缺陷,或处理递呈抗原肽的血小板活化因子(FDG)、人免疫球蛋白(HIG)等缺陷；或肿瘤细胞通过表达非经典的组织相容性抗原(HLA)分子(如HLA-G和HLA-E)向自然杀伤细胞(NK细胞)传递抑制性信号,下调NK细胞的功能,以逃避NK细胞的攻击。共刺激分子B7/CD28/CTLA-4及其它粘附分子表达下降。肿瘤细胞可以自分泌或旁分泌一些免疫抑制性细胞因子,如TGF-、IL-10、PGE2等,削弱免疫系统对肿瘤的排斥效应,或通过诱导产生免疫抑制细胞诱发免疫抑制。肿瘤细胞可释放出可溶性抗原分子,并与抗体结合成复合物,通过抗体的Fc段与淋

3、巴细胞、NK细胞或巨噬细胞的Fc受体结合,从而封闭ADCC效应。肿瘤细胞分泌可溶性活化受体的配体,如NK细胞活化受体NKG2D的配体MICA下调免疫细胞表面活化受体的表达,使免疫效应细胞功能丢失或下降。肿瘤细胞高表达FasL,可通过Fas/FasL途径介导肿瘤特异性T细胞凋亡,另一方面,肿瘤细胞低表达Fas或某些Fas信号传导分子缺陷,可抵抗Fas介导的细胞凋亡。肿瘤抗原诱发免疫耐受。此外,荷瘤机体免疫功能的异常,如树突状细胞DC不能有效提呈抗原,T细胞高表达Fas对FasL诱导的凋亡敏感以及Th1/Th2漂移等也与肿瘤的免疫逃逸相关。这些逃逸的机制可以相互协同影响,同一肿瘤可有几种免疫逃逸方

4、式,不同肿瘤、肿瘤的不同分化阶段,其免疫逃逸的方式亦不相同。    目前,现代医学通过基因转导等技术改变肿瘤的免疫逃逸状态,已经成为肿瘤免疫治疗研究的热点。中医药抗肿瘤的机制研究主要集中在诱导肿瘤细胞凋亡、逆转肿瘤多药耐药和提高机体免疫系统功能等方面,对肿瘤免疫逃逸的影响研究还比较欠缺。现就中医药在肿瘤免疫逃逸方面的相关研究进行阐述。1  中药对肿瘤细胞Fas/FasL系统的影响    许多研究均已表明,Fas/FasL系统在肿瘤的免疫逃逸过程中起重要作用2。一方面肿瘤细胞通过主动表达或分泌功能性的FasL而对Fas阳性的免

5、疫细胞进行杀伤,削弱机体的免疫力；另一方面,由于肿瘤细胞本身只表达少量或不表达Fas,使其可以免受自身或免疫细胞的攻击,因而达到免疫逃逸的目的,此即肿瘤的“Fas反击假说”。    薛氏等3研究结果表明,淫羊藿甙(ICA)可明显提高人高转移性肺癌细胞株PG细胞Fas的表达率,同时明显降低FasL的表达,并且在PG细胞与Jurkat T细胞共培养中,降低Jurkat T细胞的凋亡率,提高CD3AK细胞对PG细胞的杀伤活性,提示ICA可能通过影响PG细胞Fas/FasL系统而逆转肿瘤细胞的免疫逃逸。其它的一些研究表明,药物对肿瘤细胞Fas/FasL系统的调控结果不同可

6、能与药物的不同作用机制相关。如杨氏等4研究发现,化痰散结方含药血清可上调人肺癌SPC-A1细胞Fas表达,而下调FasL的表达。可以推测,此类药物在上调肿瘤细胞Fas表达,增加其凋亡敏感性外,还可能通过下调肿瘤细胞FasL的表达而降低其“反击能力”；Hsu YL等5-7对樟脑和柴胡提取物的研究中发现,两种药物均能分别提高人肝细胞癌细胞和非小细胞性肺癌细胞Fas与FasL的表达。龙氏等8在三氧化二砷对非M3的AML及ALL细胞Fas和FasL蛋白影响的研究中亦得到类似结果。同样可以推断,这些药物在上调肿瘤细胞Fas表达增加其对自身或免疫细胞FasL的凋亡敏感性外,其FasL的表达增高有可能会加强

7、肿瘤细胞在荷瘤机体内反击免疫细胞的能力。尽管上述研究只是从药物对Fas/FasL的表达影响与凋亡的相关性方面进行探讨,但从肿瘤Fas/FasL表达与免疫逃逸的关系的角度值得进一步深入。    另外,赵氏等9研究表明,扶正抑瘤颗粒可以抑制荷瘤(H22)小鼠T淋巴细胞Fas蛋白表达,增加FasL的表达。肖氏10也通过桂枝茯苓丸纠正了荷瘤小鼠T细胞Fas表达的异常,使其恢复正常。这些研究提示,中药也可能下调免疫细胞Fas的表达,从而免于自身或肿瘤细胞FasL触发的凋亡,防止肿瘤细胞免疫逃逸,发挥抗肿瘤作用。2  中药对肿瘤细胞分泌抑制性细胞因子的影响 

8、;  肿瘤细胞能够分泌细胞因子TGF-、IL-10和PGE2等,抑制荷瘤机体的免疫功能,从而逃避免疫攻击11-13。除了TGF-通过调控细胞周期,抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡的方式对早期肿瘤有抑制作用外,这些细胞因子主要是通过抑制T细胞、NK细胞、树突状细胞等免疫细胞的增殖活化,阻断免疫活化细胞的信号转导,抑制Th1型细胞因子的产生和活性,促进Th2漂移等机制来实现其免疫抑制功能。另外,PGE2由环氧合酶(COX)转化花生四烯酸而生产。    中药在调控肿瘤细胞因子分泌方面也做了一定研究。杨氏等14-15研究发现,黄芪和猪苓多糖均能明显上调肿瘤细胞S180

9、培养上清对ConA诱导的小鼠脾细胞增殖、IL-2产生对小鼠脾细胞的杀伤活性,上调CTLL-2细胞对IL-2的反应性以及小鼠脾细胞表面IL-2R的表达,可见黄芪和猪苓多糖可抵消肿瘤上清的免疫抑制作用,下调肿瘤细胞S180合成和/或分泌免疫抑制物。桑氏等16发现,复方泽漆散能够抑制Lewis肺癌肿瘤细胞生长,稳定病灶,下调TGF-1的表达,提示复方泽漆散对小鼠Lewis肺癌具有明显疗效,其作用机理与降低TGF-1的表达有关。此外,发现枸杞多糖17和三氧化二砷18也可下调肿瘤TGF-的水平。    在中药调控肿瘤细胞分泌PGE2的研究中,蔡氏等19以结肠癌细胞系HT-2

10、9为研究对象,培养后加入不同浓度的黄连素,用放免法观察黄连素对PGE2的抑制作用,结果黄连素在浓度大于1.0 mol/L时对PGE2有抑制作用,与时间和浓度正相关。苦参碱20也可抑制大肠癌HT-29细胞COX-2 mRNA蛋白表达及PGE2合成水平。3  中药对荷瘤机体Th1/Th2漂移的影响    根据细胞因子分泌模式,CD4T细胞可分为Th1和Th2亚群,Th1细胞主要分泌IL-2、IL-12、干扰素(IFN)-和肿瘤坏死因子(TNF)-等细胞因子,介导细胞免疫 ,细胞毒性T细胞和巨噬细胞活化以及迟发型超敏反应等；Th2主要分泌IL-4、I

11、L-5、IL-6、IL-10和IL-13等细胞因子,介导体液免疫,B细胞和嗜酸性粒细胞活化以及IgE的生成等。Th1和Th2亚群,二者相互之间有拮抗作用,它们之间的不平衡会导致某类细胞的过度增殖,从而产生免疫功能紊乱。    现已发现,非小细胞肺癌、直肠癌、卵巢癌等多种荷瘤机体内Th2型细胞因子占优势,且其漂移与肿瘤的恶性程度呈正相关。季氏等21采用RT-PCR和ELISA法检测发现,牛膝多糖能在转录水平和翻译水平促进Th1类细胞因子IFN-的分泌,而抑制Th2类细胞因子IL-4的分泌(呈现时间和剂量依赖性),能初步纠正肺癌患者Th1和Th2细胞因子的失衡。赤芍总

12、苷22也能提高荷瘤鼠IL-2、TNF-的分泌,维持Th1的优势状态；人参皂苷Rg323能使肿瘤放疗患者外周血Th1/Th2向免疫增强的方向漂移。在复方研究中,蒋氏等24研究发现,“参阳”方可显著增加舌鳞癌SD大鼠血清Th1型细胞因子TNF-和IL-2的含量,对血清中IFN-的含量也有一定的增加作用,同时能显著降低Th2型细胞因子IL-4和IL-10的表达。而益气散结泄水复方(人参、生黄芪、椒目、桑白皮等)配伍温热药(白术、桂枝、附子、干姜)较单用该复方更能延长癌性胸水模型小鼠的生存期,提高胸水中IL-2、IFN-含量,而单用温热药未见此效果25。   荷瘤机体内细胞因子的分泌和调控是一个非常复杂的机制,除考虑机体本身的免疫状态外,肿瘤细胞分泌的细胞因子对机体的免疫状态也有明显的影响,肿瘤细