药学毕业论文

1、毕业设计（论文）题 目： 提高中间体收率 教学单位： 青岛现代管理 年级专业： 2014级药学 学生姓名： 徐欣 学 号： 142060020 指导教师： 职 称： 讲师 泰山医学院继续教育学院论文完成时间： 2016 年 8 月 30 日目录 摘要. 实验部分.1.1 实验原料与仪器 .1.2 实验过程.1.3 产品表征. 结果与讨论.2.1 催化剂对反应的影响.2.2 乙醇用量对收率的影响.2.3 滤液在提取. 结论. 参考文献. 致谢.摘要方法：通过改变催化剂三甲基乙酸的用量、溶剂（重结晶过程中）的用量和滤液提取中无水乙醇与水的比例，来提高中间体的收率！结目的：提高中间体(4R-顺)-1

2、,1-二甲基乙基-6-2-2-(4-氟苯基)-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-(苯基氨基)-羰基-1H-吡咯-1-基乙基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯的收率。果：（1）催化剂用量为0.5N(以胺脂为标准)（2）粗品与无水乙醇的M/V为1：1的比例重结晶，1：3.5的比例精制，（3）滤液用混合溶剂（水与无水乙醇体积比为1:4）提取，其收率为61.18%，HPLC含量为98.31%结论：实验表明三甲基乙酸用量为0.5N（以氨酯为标准）时，粗品与无水乙醇的M/V为1:1，水与无水乙醇体积比为1：4时，收率最高！关键词：阿托伐他汀钙中间体，催化剂，重结晶！阿托伐他汀钙(Atorvas

3、tatin calcium)，化学名为(3R，5R)-7-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯氨基甲酰基)吡咯-1-基-3，5-二羟基庚酸钙盐，商品名为Lipitor(Pfizer,钙盐)。分子量为1155.36，分子式为(C33H34FN2O5)2.Ca，其分子结构如下图1所示： 图 1有关阿伐它汀钙的合成经典的PaalKnorr反应手性边链中间体24，与M4发生经典的PaalKnorr反应得到了全取代的吡咯环25，水解，脱保护，成盐制得1。图2另外Parke-Davis小组还利用手性中间体 (47)在LDA的作用下发生链增长反应，经还原，羟基保护，催化氢化得51，与M4发生缩

4、合反应，再经脱保护，水解成盐制得1(图11)。图 11相关文献：US 5273995报道：将77ml的二异丙基，250ml的四氢呋喃加入到2000ml三口瓶中（配有温度计、滴液漏斗），在氮气保护下进行，反应温度降至-42，加入200ml的正丁基锂（2.2mol），20分钟滴完，搅拌20分钟，加入混合溶剂（62ml的四氢呋喃，200ml的乙酸丁酯），搅拌几分钟后，在滴加140ml2.2mol的正丁基锂，20-30分钟内滴完，滴加完毕后，加入500ml四氢呋喃（进可能快，温度在-40以下），在降至-70以下，持续搅拌4小时，加入69ml的冰醋酸，升至室温，加入乙酸乙酯，反别用水、饱和碳酸氢钠、食盐

5、水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥2小时，过滤，在真空条件下浓缩，真空干燥，得固体73g，起始原料、中间产物、最终产物均用薄层色谱监测，用NMR和薄层色谱（初始原料和产物用酸碱性不同的展开剂）得出的结果一致.据阿伐他汀钙相关文献报道，主要以Paal-Knorr反应合成法为合成的主线，手性边链与二酮的Paal-Knorr缩合成为构成1分子主体经典方法。Paal-Knorr缩合成为构成1分子主体经典方法。文献公开的数种Paal-Knorr反应合成方法中全部或部分涉及到以下两种反应：其一，NaCN对卤代物的氰基取代反应；其二，以二异丙基胺基锂（LDA）做碱的增长碳链反应。显然，第一种反应的操作危险性极大

6、；而第二种反应需要严格的无水无氧条件，而且需要-40-70的极低的温度，不利于工业生产，尤其在我国，生产设备相对落后，工业上很难满足如此苛刻的条件。所以我们在参考文献的基础上，采用商业可得的6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为原料通过Paal-Knorr缩合反应得到(4R-顺)-1,1-二甲基乙基-6-2-2-(4-氟苯基)-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-(苯基氨基)-羰基-1H-吡咯-1-基乙基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯，再经过水解，脱保护，成盐即可得到目标产物(4R-顺)-1,1-二甲基乙基-6-2-2-(4-氟苯基)-5-（1-甲基乙基）

7、-3-苯基-4-(苯基氨基)-羰基-1H-吡咯-1-基乙基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯，它是合成阿托伐他汀钙关键中间体，通过改变催化剂用量，重结晶溶剂无水乙醇用量以及从滤液中再次提取中间体，来提高中间体的收率，从而降低成本！其反应式为合成工艺路线图如下图所示： 本合成路线简短，所需原料易得，操作安全，简单，条件不苛刻!为降低成本，需要提高产率！ 国家对药品大致分为两类，即处方药和非处方药。非处方药是可以在药店购买并自行使用的，而对于处方药则要求比较严格，一般来说，处方药是不能随意使用的，它必须在医生或相关专业人员的指导下使用。而有很多市民在购药时却不注意分辨药品的种类，回家后就

8、自行用药，这样存在很大的危害。比如处方药中的解热镇痛药物，由于所含成份比较特殊是否用药和用量的多少都是有严格规定的，它需要医生对症进行临床判别再行使用，不能随便乱用。据报导，处方类解热镇痛药去痛片就存在严重的被滥用现象，如河北围场县某村2006年人均消耗去痛片就有4050片，很多人出现了药物依赖症，几天不吃去痛片浑身疼痛，四肢无力，干不了活7。由此可见自行购药，特别是使用过程中不分处方非处方的话，存在很大的安全隐患。 用药前不看说明书 药品说明书是载明药品重要信息的法定文件，是选用药品的法定指南。它能提供用药信息，是医务人员、患者了解药品的重要途径。一般来说，药品说明书的规范程度与医疗质量密切

9、相关。根据药品管理法第五十四条的规定，药品必须附有说明书。根据药品说明书和标签管理规定第九条规定，药品说明书的基本作用是指导安全、合理使用药品。因此，在使药品前非常有必要仔细阅读药品的说明书。然而，现实生活中却有很多人在使用药品前不看药品说明书。一般来说，每种药物都有它的适应症，只有针对适应症用药，才能发挥出药物的疗效，不然的话，不仅不能治好病，反而会产生很大的危害。特别是中成药的使用，需要根据病因和症状的辩证进行用药。用药前不看说明书造成危害的例子很多，据报导，曾经有人得了感冒，他就把自家的药箱中桑菊感冒片吃了，但是连服一周也不见好转，甚至还出现了咳嗽等一些其它症状。去医院后医生说他吃错药了

10、，桑菊感冒片是治风热感冒的，面他患的是风寒感冒，如果用药前看了说明书，对症下药，就不会出现这种事了7。过分迷信抗生素 抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现在抗生素主要用于治疗各种细菌感染或抑制致病微生物的感染。虽然抗生素在治疗相关疾病上效果很好，但抗生素并不是万能的，而且抗生素的乱用和滥用存在着很大的危害，重复使用一种抗生素可能会使治病菌产生耐药性，这也是现在提出杜绝滥用抗生素的重要原因之一。 我国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：年产抗生素原

11、料大约21万吨，出口3万吨，其余自用（包括医疗与农业使用)，人均年消费量138克左右(美国仅13克)。 据19952007年疾病分类调查，中国感染性疾病占全部疾病总发病数的49%，其中细菌感染性占全部疾病的18%21%，也就是说80%以上属于滥用抗生素，每年有8万人因此死亡。这些数字使中国成为世界上滥用抗生素问题最严重的国家之一。 由此可见目前抗生素滥用的现状及其危害，为了扭转滥用抗菌素的现状，世卫组织今年推出了6项政策一揽子计划，包括与社会多方合作并制定国家计划、加强监测和实验室能力、确保有质量保证、少抗菌素在食用动物中的使用、强化感染预防与控制、支持创新和研发新工具等。 虽然滥用抗生素并非

12、消费者的本意，但由于对抗生素相关知识的不了解，很多消费者都或多或少地陷入了一些使用抗生素的误区，这就是很多抗生素被滥用的源头所在。 错误的认为维生素可以随便吃 维生素（vitamin）是人和动物为维持正常的生理功能而必需从食物中获得的一类微量有机物质，在人体生长、代谢、发育过程中发挥着重要的作用。维生素又名维他命，通俗来讲，即维持生命的物质，是维持人体生命活动必须的一类有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。维生素在体内的含量虽然很少，但却不可或缺，一旦缺乏就会引发相应的维生素缺乏症，对人体健康造成损害。因此，许多人把维生素当作一种“补药”，认为维生素多多益善。其实不然，盲目乱用维生素，必然

13、会使维生素走向其反面-危害健康。 随着科学的发展，人们对维生素的认识也越来越深，发现滥补维生素对身体有害。维生素E是人体必需的营养物质，许多人经常服用维生素E补充剂。但一项最新科研成果显示，滥用维生素E对身体不仅无益，而且会减少生命，与降胆固醇药相冲突。 对于维生素A，成人连续几个月每天摄取50000IU以上会引起中毒现象。 幼儿如果在一天内摄取超过18500IU则会引起中毒现象。 美国新发表的研究报告指出，体内有大量维生素C循环不利伤口愈合。每天摄入的维生素C超过1000毫克会导致腹泻、肾结石的不育症，甚至还会引起基因缺损。据国内外研究表明，随着维生素C的用量日趋增大，产生的不良反应也愈来愈

14、多。 比如每日服用14克维生素C，即可使小肠蠕动加速，出现腹痛、腹泻等症。长期大量口服维生素C，会发生恶心、呕吐等现象。同时，由于胃酸分泌增多，能促使胃及十二指肠溃疡疼痛加剧，严重者还可酿成胃黏膜充血、水肿，而导致胃出血。大量维生素C进入人体后，绝大部分被肝脏代谢分解，最终产物为草酸，草酸从尿排泄成为草酸盐；有人研究发现，每日口服4克维生素C，在24小时内，尿中草酸盐的含量会由58毫克激增至620毫克。若继续服用，草酸盐不断增加，极易形成泌尿系统结石。 除此之外，过量补充维生素C还会引起痛风、婴儿依赖性、儿童骨科病、不孕症、过敏反应、免疫力降低等不良反应和疾病。不了解药物的作用原理和用途 一般

15、来说，不同的药物其作用原理和用途是不同的，我们在用药时要特别注意原理和用途。比如说像感冒就有好多种，包括风热感冒和风寒感冒，因为这两种感冒的病因不一样，所以治疗药物的作用原理也就不一样，如果用治疗风热感冒的药去治疗风寒感冒或用风寒感冒药治疗风热感冒的话，不仅得不到应有的疗效，反而可能会加重病情，引发一些其它症状。类似的情况还有很多，比如说有些药根据其作用原理只能治疗某特定部位的疾病，而对其它部位同样的疾病确没有疗效。有些药物根据其作用原理只能口服，有些却需要含服，有些需要注射，这些都是我们在日常用药过程中会遇到的。然而很多市民对此并不了解，一遇到感冒就随便找点感冒药吃了，这都是不好的习惯，存在

16、很大的安全隐患。中药在我国医药发展史上一直被广泛应用，数千年来，在人们与疾病作斗争的过程中，以其独特的理论体系和经验，为我们民族的繁荣昌盛和世界民族医药的发展做出了巨大贡献。但是较长时间以来，许多人都片面地认为中药源自天然，药性平和，无毒副作用。中药的不良反应问题往往被忽视，但近年有关中药毒副反应的问题突现，中药不良反应的报道呈大幅上升趋势，因此，中药安全无毒的旧观念必须改变8。 目前，在中药ADR的监控方面我们还处于相对滞后的状况，尽管对中药ADR古今文献多有记载，但研究还不够深入，实际上，中药不良反应并非少见。据中国药学会对国内1551例ADR病例的分析，中药不良反应所占的比例达3.8%，

17、仅次于抗生素而位居第二，由于临床医师认识不足，ADR病例未能总结报告等方面存在的问题，实际上中药相关ADR发生率可能会更高。 中药引起不良反应的原因主要包括超量使用、个体差异、药物自身因素、人为因素、剂型因素等9。而且中药不良反应可涉及多个脏器系统，涉及最多的是皮肤黏膜损害、药物热，其中的过敏反应发生率最高，而过敏性休克是过敏反应中对机体损害最大的，一般在用药后34min内出现，严重者出现呼吸停止，抢救无效死亡。致过敏反应较多的是中药注射剂品种，如鱼腥草注射液10、双黄连注射液11、穿琥宁注射液12。 由此可见，中药也有副作用，有时候也是致命的，因此，家庭用药中服用中药也要特别注意，遵照医嘱服

18、用。误认为保健药对人体无害 随着人们对健康的投资日益增加，经常服用保健药的大有人在。然而，越来越多的临床病症已经证实，滥服保健药已成为造成新疾病的根源之一，它会扰乱人体的内平衡，引起新陈代谢失调，加重身体负担13，切不可掉以轻心。 氨基酸是现今比较时髦的营养药，对于不能进食的危重病人， 长期蛋白质缺乏，造成营养不良的人，大都需要氨基酸的帮助，以度危难。但不可随意使用，以防它所产生的有毒物质氨来伤人。如有些肝肾功能不佳的病人，滥用氨基酸，可导致肝昏迷，尿毒症的发生。由此可见，保健药也不是随便就可以乱吃的，他对人们也有很多的危害，而很多人对此一无所知。忽略过敏体质 特异质的人用药要格外小心，因为许

19、多药物具有过敏作用，这对有过敏体质的人群几乎防不胜防14。 药物过敏也叫药物变态反应，是因用药引起的过敏反应。过敏反应是一类不正常的免疫反应，无论是过强或过弱，对身体都是不利的，会引起一系列的病变；由药物引起的这种情况就是药物过敏。轻者表现为皮肤潮红、发痒、心悸、皮疹、呼吸困难等，严重者可出现休克或死亡，对人体危害非常大，然而很多人对药物过敏却不了解，如果家庭用药中出现药物过敏的话，后果将非常严重。只知对症，用药不知道因人而异 每个人体质都不一样，有的人体质好，有的人体质差，有的人就患一种疾病，有的人可能同时患多种疾病，如果针对同一个症状用同一个药的话，可能有的人效果会很好，而有的人却没有效果

20、，甚至可能会引发其他病症。 调查发现，很多父母会拿成人用的药品给孩子服用，以为只要对症就能治病。这对孩子的危害是很大的，首先小孩和大人所承受药物的剂量就不一样，如果以成人的剂量给小孩服用，可能会造成中毒。还有小孩正处在发育阶段，体质比较特殊，有些抗生素对骨骼发育会产生抑制作用，成人可用，但孩子万万吃不得。 还有常见的心绞痛患者，有的心绞痛病人服用较少剂量的抗心绞痛药物就可以见效，而有的病人需要服用的剂量却很大。由此可见，用药要因人而异，尤其是家庭用药，需要特别注意。 盲目选择新药、贵药 有些人治病心切，盲目听信广告的宣传，抱着“价高质更好”的心态，崇拜进口药品，认为价格贵的药一定比价格低廉的药

21、效果好13，其实，价格不等于疗效，有些“老”药经临床应用多年未被淘汰，多具有疗效好、安全等优点。对此，专家建议：“最昂贵的药不一定是最好的，只要安全合理的用药才是最经济、最有效的。” 常见的一些不科学用药行为 用药不严格遵照医嘱，凭经验乱用药(1)不按量服药。有的人用药时不按规定剂量服用，病情重点就自行加量，病情好点就减量。还有人治病心切，以为用药多多益善，多用药病就好的快些。这些都是不合理的用药行为，特别是在使用抗生素的时候，极易导致耐药菌种增多和产生二重感染等，使病情复杂化，给治疗带来困难14。一般来说，任何药物在用药剂量上都有其有效范围和安全范围，用药剂量不足则没有疗效，用药剂量过多则会

22、引起中毒7。所以消费者服药时一定要按照医嘱或说明书上规定的剂量服有，不要随意增减用量，否则后果可能是相当严重的。(2)不按时服药。有很多人用药时不按规定的时间服用，有的人用药时断时续，病情好点就停了，病情不好就接着用，当停不停或突然停药15，疗程不足，这样轻者病情没有改善，重者会使病性加重或引发新的症状。药物发挥疗效主要取决于它的血药浓度，当血药浓度在有效浓度范围内时才能发挥出药效。按时服药可保证血药浓度保持在有效范围内，如果提前服药会使血药浓度升高，超过安全浓度的话会引起中毒，如果延后服用的话会使血药浓度降低，可能会血药浓度低于有效浓度，发挥不出应有的疗效。比如有些患者服药重白天轻晚上，这样

23、就导致白天血药浓度高，晚上血药浓度低，影响疗效。另外由于疾病的种类、药物的性质及半衰期不同，服药时间也会有些差异，如止泻药碳酸铋应在饭前服，对胃黏膜有刺激的补血药以及祛痰药等应在饭后服，缓泻药应在睡前服，利尿药应在清晨或白天服。同时服用多种药物 有的人治病心切，常常将多种药物同时使用，以为这样病能快点好起来。还有人身患多种疾病，也常将多种药物同时服用，以为这样可以同时将多种疾病治好，殊不知这样会造成很严重的后果。(1)重复用药 中医有句谚语：是药三分毒7。药物在某种意义上也是一种毒药，它在治疗疾病的同时也会对身体造成一定的损伤。现实生活中很多人只知道药物的疗效，却忽略了药物的毒性。而我们常用的

24、一些药物中很多都是同类药物，有的药物是一样的，只是包装换了一下，或者剂型改变了，但主要成份还是一样的；有的药物是由不同厂家生产的，商品名不同，通用名是一样的，实际上这也是同种药物，如果人们在同时使用多种药物的时候不注意这些，很容易造成重复用药，这样就会使血药浓度升高，如果超过安全浓度范围的话很容易造成危险。(2)同时使用了有配伍禁忌的药物 当同时服用多种药物时，药物在体内可能会发生相互作用，包括协同作用和拮抗作用。药物之间发生作用有利于病情好转的称为协同作用，药物之间发生作用对病情不利甚至产生毒副作用的称为拮抗作用，药物的配伍禁忌就是指这些。很多时候，药物之间发生相互作用，一方面消耗了药物中有

25、效成份的量，降低疗效，另一方面产生一些有毒物质，对身体造成伤害。所以，一般能单独使用的药物不提倡多种药物同时使用。 使用过期药品 药物一般都有个保质期，期间长了就容易变质，也有些药物是由于保留不当引起变质。然而很多人服药时不看保质期和生产日期，不注意看药物是否变质，拿起药就吃。也有些人为了节约，认为过期药不过是药效降低了，加大点量就好了，对诸如白色药片颜色变黄、出现潮解、花斑、霉点，冲剂出现结块、溶化、发黏，糖浆类出现发霉或较多沉淀等也照服不误。殊不知，这是非常危险的。 药品在储存过程中与空气接触或被光照时，会不断的发生变化，当积累到一定程度时药品就变质了。有些药品变化只是有效成份减少，降低疗

26、效而已，有些药品变质时产生新的物质对人体有害，当使用这种药品时，不但不能治好病，反而可能会带来新的疾病。即使是过期药药效降低的话，也存在贻误治疗时机的风险，危害同样很大。 全球药品市场上销售的品种，包括年销售额超过10亿美元的重磅炸弹级药物，都为制造厂商带来丰厚的利润与回报。国内市场虽然与国际市场存在较大差异，但随着品牌药向中国市场快速渗透，随着国内制药企业逐步走向国际市场，认识并把握全球畅销药的研发动态对国内制药商至关重要！其中阿托伐他汀钙就是现今最畅销药之一!阿托伐他汀钙，是由美国WamerLambert公司和辉瑞(Pfizer)公司共同开发的他汀类血脂调节药，其药理类型及作用机制：本品为

27、3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，主要通过抑制HMG-CoA还原酶的合成，从而抑制体内胆固醇的合成，由于细胞内总胆固醇含量的减少，刺激细胞合成低密度脂蛋白（LDL）受体加速，使肝脏表面LDL受体数目增多及活性增强，从而促进LDL、极低密度脂蛋白（VLDL）和VLDL残粒通过受体降解途径代谢，降低血清LDL含量。此外，由于本品抑制了细胞合成胆固醇，干扰了脂蛋白的生成，使血清总胆固醇水平下降，血清甘油三酯水平也有一定程度的降低。适应症：  原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，降低升高的TC、LDL-C、ApoB和TG水平。 高胆固醇血症并有动脉粥样硬化危险的

28、病人。阿托伐他汀钙为最新合成药物，医学界公认比天然微生物发酵、半合成的他汀类药物好，药物的特点是起始剂量即有优异的调脂达标率。1997年首先在美国等国家上市，现在已有70多个过家上市，从2000年阿托伐他汀钙在国内逐步投放市场，经过几年的开发市场份额不断扩大。大大降低总胆固醇和低密度脂蛋白的含量。由于阿托伐他汀的活性优于在它之前的所有他汀类药物，且毒副作用小，因此一经上市就表现出不同凡响的上升势头，2000年后一跃成为全球销售额最高的药物，2004年全球销售收入高达120亿美元。巨大的经济效益刺激着人们长期关注其合成方法的研究，有关其全合成的研究不断被报道。综合分析：本产品在降血脂方面具有独特

29、的优势，有广阔的市场前景，做成原料、片剂剂可掩盖主药的苦味，还具有防潮，防氧化，避光，提高药物的稳定性等作用。本品可为临床增加更多剂型，为患者用药提供更多选择；也在某种程度上增加了竞争，降低了患者的用药负担。同时也会给企业带来丰厚的经济效益和社会效益。实验部分1.1 实验原料与仪器 实验使用主要原料与仪器 表1 实验原料原料名称规格来源分子量 胺酯 二酮三甲基乙酸 正庚烷 THF 甲苯叔丁基甲醚 甲醇NaOH水溶液HCL水溶液 无水乙醇99.1%99.28%99%ARARAR工业一级CPARARAR外购外购外购外购外购外购外购外购外购外购外购273418102 实验仪器：智能恒温油浴锅RE-2

30、01郑州长城科工贸有限责任公司精密定时电动搅拌器JJ-1江苏省金坛市荣华仪器有限公司旋转蒸发仪She-QIGG-17巩义市英谷予华仪器厂循环水式多用真空泵SHB-95郑州长城科工贸有限责任公司熔点仪YRT-3天大天发科技有限公司制造高效液相分析仪Agilent1200澳大利亚500ml三口瓶，0-200温度计，分水器，干燥管，冷凝管，分液漏斗，抽滤漏斗，250ml单口1.2实验过程摩尔比摩尔数mol投料量（g）产量（g）收率（%）胺脂1.000.03910.8 10.461.17二酮1.0640.04217.6三甲基乙酸0.500.0392.0 将10.8g 4氟-(2-甲基-1-氧代丙基)-

31、 -氧代-N, -二苯基苯丁酰、17.6g6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酮，2.0g三甲基乙酸，溶剂166.5ml正庚烷、41.4mlTHF、41.4ml甲苯依次加入到500ml三口瓶(装有温度计，机械搅拌，分水器，冷凝管，干燥管)内，机械搅拌，加热，回流分水，42.5小时。（反应过程用薄层色谱检测,展开剂：石油醚:乙酸乙脂为3：1）。降至室温，加入124ml叔丁基甲醚和甲醇6.9ml，用85ml1N NaOH溶液洗涤，静止分层，分出水层，有机层用86.3ml 1N HCl溶液洗涤，静止分层，有机层蒸干，得黄色固体30g。将黄色固体，30ml无水乙醇，依次加入到单口

32、瓶（配有磁力搅拌，冷凝管）中，加热（油温至80），出现回流，回流20分钟，降温，至室温，搅拌过夜，抽滤，用 10 ml无水乙醇洗涤滤饼，合并滤液，得滤液1（滤液1保留），滤饼25真空干燥24小时，得11.4g白色固体为粗品1!将11.4g粗品1与40ml的无水乙醇加入单口瓶中，加热至80，出现回流，回流约20分钟，降温至74，加入1.1g的吸附剂（活性炭与硅胶混合，各占50%）升温至80，出现回流，回流30分钟，趁热过滤（硅藻土助滤）！降温，搅拌析晶6个小时，抽滤，真空干燥，得固体9.4g，为中间体！滤液1旋干，得黄色固体20g，为粗品2，将黄色固体20g，32ml无水乙醇，8ml去离子水，加

33、入到单口瓶中，加热至80，出现回流，回流30分钟，降至室温，搅拌过夜，抽滤，用10ml无水乙醇冲洗滤饼，滤饼真空干燥，约得固体2.6g，滤饼再精制2次（用3.5倍的乙醇，重复上面的操作），得中间体1g。共得合格中间体10.4g，其收率为61.18%！HPLC:98.23% (产品质量标准：HPLC>98.0) 1.3产品表征（1） 熔点测定用熔点仪测定(4R-顺)-1,1-二甲基乙基-6-2-2-(4-氟苯基)-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-(苯基氨基)-羰基-1H-吡咯-1-基乙基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯的熔点为（2）HPLC图谱检测如下结果与讨论2.1催化剂

34、三甲基乙酸用量对反应的影响在其它条件（其他原料用量，反应温度，反应时间,后处理方法）不变情况下，考察反应催化剂不同用量对反应情况的影响，实验结果如下图所示： 批号三甲基乙酸（g）产量（g）收率（%）1 2.010.461.17 24.08.952.35 36.08.851.76 48.07.242.35讨论1：0.5N的三甲基乙酸，中间体收率最高2.2重结晶过程中乙醇用量对产品收率的影响 在其它条件不变的情况下，考查了无水乙醇用量对产品收率的影响，结果如下图所示（粗品30g）批号无水乙醇用量（ml）产量（g）收率（%）1601.27.002455.230.5933010.260.00： 讨论2

35、：30g粗品，用30ml的无水乙醇重结晶，收率最高 精制（以胺脂为标准：投料量10.8g）批号粗品g无水乙醇mlM/V产量（g）收率%前杂质(个)含量(%)112.9 20.51:2.511.869.41797.71212.5 27.51:2.511.064.71698.00312.4 43.41:3.510.461.17398.31讨论3：3.5倍无水乙醇，便于活性碳过滤，颜色好，杂质少，含量高，所以采用3.5倍的无水乙醇精制2.3滤液重结晶 滤液旋干，得黄色固体15g（粗品2）（1）20g粗品2，20ml乙醇，重结晶（加热，回流，磁力搅拌，降温），未出产品（2）20g粗品2，15ml乙醇，

36、重结晶，未析出产品！讨论4:中间体在无水乙醇中溶解度大,提取困难，产品极难溶于水，用无水乙醇与水的混合溶剂用无水乙醇与水的混合液重结晶！批号体积比(乙醇/水)产量收率14：11.0g5.9%25：10.4g2.4%36：1无无 讨论5：用水与无水乙醇体积比为1：4的混合溶剂，提取滤液中的中间体收率最高。结论实验以(4R,4R)-6-氨基乙酯-2,2二甲基-1,3二甲基-1,3二戊烷-4-基乙酸叔丁酯为原料，（1）改变三甲基乙酸催化剂用量,制备中间体，考察了其对中间体的收率的影响，（2）中间体用无水乙醇精制过程中，无水乙醇用量对中间体收率的影响，（3）改变混合溶剂（无水乙醇与水的体积比为4：1）

37、的比例提取滤液中的中间体，从而提高中间体(4R-顺)-1,1-二甲基乙基-6-2-2-(4-氟苯基)-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-(苯基氨基)-羰基-1H-吡咯-1-基乙基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯(4R-顺)-1,1-二甲基乙基-6-2-2-(4-氟苯基)-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-(苯基氨基)-羰基-1H-吡咯-1-基乙基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯的收率，通过实验得出以下结论（1）0.5N的催化剂三甲基乙酸 (2)中间体与乙醇M/V为1：1（3）用混合溶剂（水与无水乙醇体积比为1：4）从滤液中提取中间体，精制。可使收率达到61.18%！

38、HPLC：收率61.18%！药品含量98.31%！致谢 大学生活一晃而过，回首走过的岁月，心中倍感充实，当我写完这篇论文的时候，有一种如释重负的感觉，感慨良多。首先诚挚感谢我的指导老师，他在忙碌的教学工作中挤出时间来审查、修改我的论文。还有教过我的所有老师们，你们严谨细致，一丝不苟的精神一直是我工作和学习的榜样；你们循循善诱的教导和不苟一格的思想给予我无尽的启迪。感谢三年中在我身边的同学、朋友，感谢你们为我提出的有意的建议和意见，有了你们的支持、鼓励、和帮助，我才能充实的度过了三年的学习生活。在此谨向所有的指导老师致以诚挚的谢意和崇高的敬意。 参考文献1. US 5155251 2. W/O 98 04543 3. 卢海儒 立普妥 期刊论文 -中国新药杂志2001(12) 4. BAUMANN KL.B