高质量降压对临床实践的启示刘国仗课件

1、高质量降压对临床实践的启示 2009-05高质量降压药高质量降压药 强效强效 、长效、长效 、平稳降压、平稳降压 逆转靶器官损害逆转靶器官损害 不影响糖脂等代谢不影响糖脂等代谢 减少心血管事件与死亡减少心血管事件与死亡指南明确指出：降压是治疗获益的根本指南明确指出：降压是治疗获益的根本2007年年ESC/ESH高血压防治指南高血压防治指南 控制血压和降低总控制血压和降低总CV危险同样重要危险同样重要 降压治疗的主要获益源自降低血压本身降压治疗的主要获益源自降低血压本身与降压带来的保护益处相比较，降压外与降压带来的保护益处相比较，降压外的治疗益处相当的小（仅占的治疗益处相当的小（仅占5%-10%

2、）。）。2007年ESC/ESH高血压防治指南：血压达标的标准更为严格Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.138 mmHg82 mmHg18016014012010080600248 1218 3670 87mmHg第第1 1年年周周收缩压收缩压舒张压舒张压173 mmHg99 mmHg第第2 2年年第第3 3年年第第4 4年年拜新同组拜新同组利尿剂组利尿剂组WHO/ISH推荐的目推荐的目标收缩压标收缩压WHO/ISH推荐的目推荐的目标

3、舒张压标舒张压INSIGHT试验：高血压患者，拜新同有效降压达标Morris J Brown, Christopher R Palmer, Alain Castaigne, et al. Lancet 2000; 356: 36672.Mancia & Grassi 2002基线治疗后200190180170160150140130血压水平 (mmHg)血压水平 (mmHg)收缩压HOPEPROGRESSCAPPPNORDILSTONESTOP-2ALLHATHOTLIFE120110100908070基线治疗后舒张压INSIGHT与其他试验相比较：INSIGHT试验证实了拜新同卓越的

4、降压疗效2个及以上药物HOT非洛地平ALLHAT氨氯地平INSIGHT拜新同MJ Brown, et al. Lancet 2000; 356:366ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997Hansson et al. Lancet 1998; 351:1756相对于其他降压药物，拜新同的单药降压达标率更高单个药物 降压药物的选择降压药物的选择 降压作用应持续降压作用应持续24小时，可通过诊室或家中血小时，可通过诊室或家中血压测量或动态血压监测确认压测量或动态血压监测确认 最好选择最好选择1天服用天服用1次、降压

5、作用持续次、降压作用持续24小时的小时的药物药物，因为患者对这种简单治疗的依从性较好，因为患者对这种简单治疗的依从性较好Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.2007年ESC/ESH高血压防治指南T/P比率：比率：FDA评价降压评价降压药物疗效持久的金指标药物疗效持久的金指标 FDA抗高血压药物指南建议：降压药物经安慰剂抗高血压药物指南建议：降压药物经安慰剂校正后的校正后的T/P比率不应小于比率不应小于50%-66% T/P比率越接近比率

6、越接近1越理想越理想 T/P比率高能够减少血压变异性并降低由血压导比率高能够减少血压变异性并降低由血压导致的致死率致的致死率Rockville. MD. US Food and Drug Advisory Administration 1988.Meredith PA, Elliott HL. J Cardiovasc Pharmacol. 1994;23 Suppl 5:S26-30.拜新同拜新同T/P比率很高，降压更平稳比率很高，降压更平稳拜新同拜新同 1氨氯地平氨氯地平2非洛地平缓释片非洛地平缓释片302040608010012030-45%56% 56%109.3%98.6%收缩压收缩

7、压 舒张压舒张压收缩压收缩压 舒张压舒张压收缩压收缩压 舒张压舒张压J Hypertens Suppl. 1994 Jul;12(5):S23-7.European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1.American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7, July 1996 , pp. 633-643(11).FDA对对T/P比比的最低要求的最低要求荟萃比较荟萃比较平均平均T/P比率比率：拜新同高于氨氯地平和非洛地平拜新同高于氨氯地平和非洛地平Faie

8、z Zannad, Agnes Matzinger, and Jerome Larche, Am J Hypertens 1996; 9:633-643.收缩压 舒张压拜新同组收缩压 舒张压氨氯地平组收缩压 舒张压非洛地平缓释片组从长效到平稳降压从长效到平稳降压 越来越多的证据表明，仅仅控制血压水平还不足以保护靶越来越多的证据表明，仅仅控制血压水平还不足以保护靶器官，还应该平稳降压、减少血压波动。器官，还应该平稳降压、减少血压波动。Journal of Clinical Cardiology, 2005.03. 60801001201401601808am 101214161820222424

9、6810am动态血压 （mmHg）NOYES颈动脉基底膜厚度（IMT）mm/年白昼血压变异15mmHg白昼血压变异=15mmHgP 0.05n=286Sander D, et al. Circulation. 2000;102:1536. 平稳降压平稳降压会降低对血管功能的损害会降低对血管功能的损害白昼血压变异与颈动脉基底膜的关系白昼血压变异与颈动脉基底膜的关系l白昼血压变异较大者，其颈动脉基底膜增厚的进展明显更快l白昼血压变异较大者，其发生早期动脉粥样硬化的相对危险也大00.020.040.060.080.100.120.05mm/年年0.11mm/年年Parat et al, J Hype

10、rtension 1998 BP (mmHg) H / SD = 3.7 H =8.6SD = 2.3h 均值服药后时间（小时）平滑指数平滑指数(smoothness index, SI) ：降压药物治疗后：降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值小时每小时血压下降的均值（H）与其标准差（）与其标准差（SD：每小时降压幅度与：每小时降压幅度与H差值的均值）的比值差值的均值）的比值平滑指数（平滑指数（SI）是评价药物疗效平稳的另一项重要指标）是评价药物疗效平稳的另一项重要指标SI 越高越高,药物药物24 小时降压效果越平稳小时降压效果越平稳拜新同拜新同SI很高，降压更平稳很高，降压更平稳拜新同

11、1缬沙坦2氨氯地平3非洛地平43.74 3.771.221.151.120.920.80.701234收缩压收缩压 舒张压舒张压收缩压收缩压 舒张压舒张压收缩压收缩压 舒张压舒张压收缩压收缩压 舒张压舒张压Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2).Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul , 14 (13).Chinese Journal of Meddicinal Guide. 2005 Volume 7. No.5(Serial No.40)

12、.Drugs Aging. 2002;19(7):541-51.高血压高血压 “晨峰现象晨峰现象”Time of dayBlood pressure (mm Hg)18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00 Time of awakeningSleep18016014012010080Millar-Craig et al, 1978; Mancia et al, 1983SBPDBP血压的“晨峰”现象与心血管事件的“清晨危险”5 心肌缺血心肌缺血5 myocardial ischemia5 心肌梗死心肌梗死5 myocardial infarction5

13、 心源性猝死心源性猝死5 Cardiogenic sudden death5 中风中风5 strokeElliott WJ。 Am J hypertens 2001;14:291S-295S清晨清晨!Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322.Marler et al. Stroke 1989;20:473476.血压晨峰：与卒中、心梗事件显著相关血压晨峰：与卒中、心梗事件显著相关血压晨峰6:000:0012:0018:00时间020406080100120140160180脑血管事件/2小时05101520253035404550心梗发生例/小时

14、卒中事件 (n=1,167)心梗事件 (n=2,999)i-TECHO试验：硝苯地平控释片控制试验：硝苯地平控释片控制清晨血压疗效优于氨氯地平清晨血压疗效优于氨氯地平硝苯地平控释片组硝苯地平控释片组氨氯地平组氨氯地平组*P0.05 Vs. 氨氯地平氨氯地平*血压（血压（mmHg）60801001201401601338113180收缩压收缩压舒张压舒张压Munekazu Ryuzaki, Hidetomo Nakamoto, Eiichi Nishida, et al. J Hypertens 25:23522358.INSIGHT：拜新同平稳降压，疗效持续：拜新同平稳降压，疗效持续24小时疗

15、效，覆盖清晨时段小时疗效，覆盖清晨时段拜新同组基线第 4年血压 (mmHg)基线第 4年16014013012011010090807060150913172119 (小时)5动态血压监测：动态血压监测：拜新同治疗可在拜新同治疗可在24小时内使收小时内使收缩压和舒张压显著平稳下降，缩压和舒张压显著平稳下降，而且不影响心率而且不影响心率心率 (bpm)91317211958070607565基线第4年(小时)Mancia et al 2002为什么平稳控制，拜新同做得更好？为什么平稳控制，拜新同做得更好？高科技控释技术，高科技控释技术，24小时平稳降压小时平稳降压Swanson DR, Barc

16、lay BL, Wong PSL, et al. American Journal of Medicine 1987; 83(Suppl. 6B): 3-9.拜新同拜新同的的控释技术的特点及优势控释技术的特点及优势 利用渗透压的差别而由释药小孔持续流出利用渗透压的差别而由释药小孔持续流出,其量以渗透进来的水量相等其量以渗透进来的水量相等 药物的释放不受胃肠蠕动及药物的释放不受胃肠蠕动及pH 值、进食等值、进食等的影响的影响广东药学2003 年第13 卷第5 期.临床常用长效临床常用长效CCB代谢情况比较代谢情况比较常用常用CCBs达峰时间及半衰期的比较达峰时间及半衰期的比较药物药物达峰时间（小

17、时）达峰时间（小时）半衰期（小时）半衰期（小时）生物利用度生物利用度拜新同拜新同30mg12-15无无86%*氨氯地平氨氯地平5mg6-1235-5064%-80%非洛地平缓释片非洛地平缓释片2.5，5，10mg2.5-511-1620%硝苯地平缓释片硝苯地平缓释片*4.28*6.73*45%-68%*硝苯地平普通片硝苯地平普通片22.5-拜新同的达峰时间最长，起效平稳；控释剂型没有半衰期，因而疗效更持久。拜新同的达峰时间最长，起效平稳；控释剂型没有半衰期，因而疗效更持久。缓释硝苯地平的半衰期是缓释硝苯地平的半衰期是6.73小时，和硝苯地平控释片有着本质差别小时，和硝苯地平控释片有着本质差别*

18、J.Wu et al. / Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2007 (16) 192196*Am J Med. 1987 Dec 21;83(6B):10-4.其他见各产品说明书：Norvasc USPI. Adalat USPI. PLENDIL(felodipine) USPI.时间（小时）247248血药浓度不同制剂多次给药的药不同制剂多次给药的药-时曲线示意图时曲线示意图0控释制剂长半衰期药物缓释制剂给药给药给药中毒浓度最低有效浓度血浆浓度（血浆浓度（ng/ml）020024681012406080100给药后时间给药后时间(小时

19、小时)一级释放一级释放零级释放零级释放药物在一定时间内以一定质量药物在一定时间内以一定质量释放，单位时间释放量恒定释放，单位时间释放量恒定药物在一定时间内以一定比例释放，药物在一定时间内以一定比例释放，单位时间释放量随药物服用时间递减单位时间释放量随药物服用时间递减020024681012406080100给药后时间给药后时间(小时小时)血浆浓度（血浆浓度（ng/ml）控释技术使拜新同控释技术使拜新同在体内达到零级释放在体内达到零级释放拜新同普通降压药物各种长效剂型的比较各种长效剂型的比较 长半衰期的药物有一个潜在的问题，由于它在体内消除缓慢，因此用于肝肾功能损害等患者时可能会发生药物蓄积，进

20、而不良反应增多。 缓释制剂采用的是非恒速的一级释放模式，血药浓度在达峰之后即缓慢下降，也有峰谷现象，且最后阶段的血药浓度往往不足以有效降压。 硝苯地平控释片能够真正做到平稳降压，且长期使用体内无蓄积，减少了不良反应。 证明了拜新同的安全性证明了拜新同的安全性ACTION试验冠心病患者对拜新同耐受性良好冠心病患者对拜新同耐受性良好拜新同（拜新同（n=3825）安慰剂（安慰剂（n=3840）总不良总不良事件事件不良事件患者不良事件患者例数（比例）例数（比例）总不良事件总不良事件不良事件患者不良事件患者数（比例）数（比例）HR(95%CI)头痛头痛920698(4.36)898672(4.12)水肿

21、水肿3731(0.16)5048(0.25)消化道出血消化道出血175125(0.67)162115(0.61)头晕头晕1049767(4.75)1036763(4.68)脑缺血脑缺血9377(0.41)152121(0.65)脑出血脑出血65(0.03)1414(0.07)00.511.52拜新同安慰剂Cardiovascular Drugs and Therapy, 2006; 20: 45 ACTION试验证实了拜新同的安全性试验证实了拜新同的安全性Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004-08-31.危险人数硝苯地平控释片组对照组拜新同治疗冠心病的安安全性

22、全性和有效性得以证实INSIGHT：拜新同长期使用不影响心率第1年第2年第3年第4年J Hypertens 2002, 20: 545心率基线心率时间拜新同对交感活性的作用优于非洛地平血浆去甲肾上腺素浓度血浆去甲肾上腺素浓度 (pg/ml)4003002001000P 0.05拜新同 n17非洛地平缓释片 n19061830周周Can J cardiol 2002, 18: 1285FEVER：非洛地平不良反应高于安慰剂*P0.001Journal of Hypertension 2005, 23:21572172LEAD试验：不良反应发生率拜新同低于非洛地平缓释片Roberta Romito

23、, Maria Ida Pansini, Francesco Perticone, J Clin Hypertens. 2003;5:249253.拜新同组非洛地平缓释片组拜新同水肿发生率低于氨氯地平 水肿发生率（%）Am J Cardiol 2000; 86: 1182拜新同拜新同60mg组组氨氯地平氨氯地平10mg组组P0.05Journal of Hypertension 2005, 23:21572172 新发心衰顽固性心绞痛任何卒中或TIA致残性卒中冠脉造影拜新同组终点事件的变化率(%)伴高血压的冠心病患者：拜新同显著降低各项心脑血管事件*P 值均小于0.05-50-40-30-20

24、-100Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8.*- 38*- 33*- 28- 23*- 16FEVER:非洛地平不能减少新发糖尿病与肾衰*P均0.05Journal of Hypertension 2005, 23:21572172INSIGHT: 拜新同显著新发减少糖尿病02461.33.02.15.3痛风外周血管疾病P 0.01P 0.014.35.6新发糖尿病P = 0.02利尿剂联合用药患者百分数(%)8拜新同Morris J Brown, Christopher R Palm

25、er, Alain Castaigne, et al. Lancet 2000; 356: 36672.INSIGHT：拜新同延缓肾功能恶化GFR肾小球滤过率 (mL/min)757065P0.05基线基线1年年2年年3年年研究结束研究结束利尿剂组拜新同组患者发生临床相关肾功能下降：拜新同组1.8%，利尿剂组4.6% (组间比较P0.001)Brown M, et al. Lancet 2000;356:36672.* 肾功能损伤定义：肾功能损伤定义：两次两次测量结果，肾小球滤过率与基线值相比降低均超过测量结果，肾小球滤过率与基线值相比降低均超过25%1.84.6组间比较组间比较P 0.000

26、1543210硝苯地平控释片组硝苯地平控释片组利尿剂利尿剂组组肾功能损害发生率肾功能损害发生率 (%)INSIGHT：硝苯地平控释片显著减少肾功能损害的发生Brown MJ.Lancet 2000;356:366.Hansson L, Lindholm L,et al. Lancet 1999; 354: 1751-17562.01.04(0.86-1.26)0.670.77(0.61-0.96)0.0181.02(0.84-1.24)0.840.95(0.83-1.08)0.421.03(0.89-1.19)0.710.98(0.74-1.31)0.911.10(0.90-1.34)0.370.78(0.63-0.97)0.025RR(95% CI)p依那普利依那普利/赖诺普利更好赖诺普利更好( n=2205)非洛地平非洛地平/依拉地平更好依拉地平更好(n=2196)0.51.0心血管死亡率心血管死亡率心梗心梗卒中卒中主要心血管事件主要心血管事件总体死亡率总体死亡率糖尿病发生糖尿病发生房颤发生房颤发生充血性心衰充血性心衰STOP-2研究：非洛地平减少心梗不如研究：非洛地平减少心梗不如ACEIJMIC-B：对于高血压合并冠心病者，长效硝苯地