2022细胞代谢与骨关节炎发生发展的研究进展（全文）.docx

1、2022细胞代谢与骨关节炎发生发展的研究进展(全文)71I =- I |="|骨关节炎(osteoarthritis, 0A )是以关节软骨损毁或丢失为主,涉及关节 软骨、软骨下骨、韧带、关节囊、滑膜等关节结构的炎症性疾病。0A根 据病因可分为原发性及继发性两类，前者无明显的发病诱因,发病机制不 明，年龄及肥胖或为其主要危险因素，后者可由于创伤、机械应力、先天 异常、代谢性疾病及其它原有关节疾病等所诱发。然而两者在发展过程中 存在着相同的代谢机制，即关节机械负荷、炎症介质及免疫共同推动了关 节软骨的损毁,这三者又可在不同程度上受到机体代谢因素的影响,从而 进一步造成骨代谢紊乱，破坏关

2、节软骨。代谢综合征(metabolic syndrome, MS )是包括肥胖、血脂异常、高血 压和糖代谢紊乱在内的一组症候群，可能导致2型糖尿病、心血管疾病、 脂肪肝等疾病；MS与0A有着高度相关的共同发病基础,是0A的危险 因素之一。肥胖通过关节机械负荷的增加及脂肪因子诱导的全身低度慢性 炎症促使0A的发生。脂代谢紊乱通过脂质堆积破坏软骨，导致骨密度及 骨量的减少。2型糖尿病也与0A的发生相关，说明了高糖在0A中的重 要影响。在0A条件下的软骨及相关组织又因异常关节力学、高表达炎症介质及过 度固有免疫发生骨代谢紊乱进一步促进0A的发展。在软骨细胞代谢中， 敲除的小鼠表现出更快的0A进展,且

3、有研究表明SIRT1表达与KOA的 严重程度呈负相关提示了 SIRT1的保护作用。在炎性应激的软骨细胞中， SIRT1会被裂解为无活性的N末端(N-terminal, NT)多肽和C末端 (C-terminal, CT)分段,而早期0A患者中血清NT/CT SIRT1比升高, 提示其可以作为早期0A的诊断标志。Guo等的研究中，褪黑素可分别在 体外及体内通过抑制SIRT1依赖性烟酰胺磷酸核糖转移酶和高渗诱导因子 信号转导，下调IL-邛诱导的MMP生成。白藜芦醇可激活SIRT1从而抑 制缺氧诱导因子-2a ( hypoxia inducible factor-2oc HIF-2a)表达，预防 O

4、A软骨的破坏。二甲双弧可通过激活AMPKa/SIRT1信号，抑制小鼠 0A模型中的细胞外基质降解,延缓0A进展。上述实验均显示了 SIRT1 作为0A治疗靶点的可能性。五、讨论0A作为一种好发于中老年的失能性疾病,在如今老龄化的社会需要得到 更多的关注。目前0A在疾病的早期检测与治疗方面均无较高的特异性， 无法有效地满足患者的需求0A的诊断大多依赖于临床症状,影像放射检 查往往滞后于临床进展；而其治疗主要着重于锻炼、减轻体重等非药物治 疗及非凿体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs ) 或一些补剂的对症治疗，并无通用的靶向治疗方案。现

5、有研究表明细胞代 谢在0A的发生发展中发挥了重要的作用，对不同类型的代谢物进行进_ 步筛查及研究或可有助于在早期更准确地诊断疾病，针对相关靶点进行精 确化治疗，并对患者的预后做出准确判断。然而，机体的代谢是有机调控 的网络，单一代谢通路或代谢物在0A的发生发展中可能在不同阶段产生 多重作用。依据单一的代谢通路或代谢物进行诊断、治疗和预后判断是不 可取的，需要结合多条代谢通路及相关代谢物进行研究，按照0A的病理 生理进程分阶段进行诊断、治疗及预后判断的优化,达到更好的临床应用 效果。腺昔酸活化蛋白激酶(adenosine 5z-monophosphate -activated protein k

6、inase, AMPK)及沉默信息调节因子 1 ( silent mating type information regulation 2 homolog 1, SIRT1 )活性降低和哺乳动物雷帕 霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR )的活性增强， 引发软骨细胞的线粒体功能障碍、氧化应激和炎症，使软骨细胞更新凋亡、 组织结构和功能受损。发生炎症反应的滑膜组织会产生更多的蛋白水解酶, 释放多种骨吸收相关代谢物。骨吸收与骨形成为骨代谢中的两大生理过程, 两者形成动态平衡保持机体的骨稳态,任一方面异常均可导致骨代谢平衡 的紊乱，促进0A的发生发展。_

7、、脂代谢脂代谢主要从脂肪因子引发全身低度慢性炎症及胆固醇堆积造成细胞损 伤两方面促进0A的发生发展。瘦素是由脂肪组织产生的一种蛋白质，瘦素及其受体主要调控进食及能量 消耗，同时参与机体的代谢、炎症及免疫反应。瘦素通过介导白细胞介素 -1 (interleukin-1, IL-1 IL-6的上调，参与机体的炎症反应;同时，通 过诱导基质金属蛋白酶 1 ( matrix metalloproteinase 1, MMP1 )、 MMP13的表达，瘦素可以激活信号传导及转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription, STAT )、丝裂

8、原活化蛋白激 酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK 蛋白激酶 B 和核因子kB ( nuclear factor k-B, NF-kB )信号通路，促进软骨的分解代谢。在免 疫系统中，瘦素可以促进T细胞分化，调节免疫功能,参与0A的发展。 在小鼠模型中，瘦素或其受体基因缺陷小鼠被证实在极度肥胖状态下患 0A的风险仍然不会增加，证明了瘦素在0A发展中的重要作用。对于0A患者的研究发现,患者血清瘦素水平与0A具有相关性。同时,0A患者 的关节滑液瘦素水平与影像学严重程度相关，提示瘦素或可应用于评估0A进展。胆固醇是脂代谢紊乱中促进0A发生发展的重要危险因

9、素。高胆固醇会引 发慢性炎症反应,并诱发线粒体功能障碍,造成软骨细胞的氧化应激，促 进软骨细胞的损伤。体外培养人0A软骨细胞的实验中,他汀类药物阿托 伐他汀的添加可降低MMP13水平，减少软骨降解。在动物0A模型中， 他汀类药物延缓0A发展的作用也被证实。Clockaerts等的研究表明，他 汀类药物与膝骨关节炎(knee osteoarthritis, KOA )进展的减少相关。可以此为基础进一步进行他汀类药物治疗0A的临床试验。过氧化物酶体增殖因子激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors, PPAR )主要由 PPARa. PPAR

10、僧口 PPARp/8 3 种亚型组成，差 异分布于机体不同部位进行脂代谢的调控。其中PPAR渗与调节以胆固醇 为主的脂代谢,通过肝X受体(liver X receptor, LXR )增加腺昔三磷酸 结合盒转运子 A1( ATP-binding cassette transporter, ABCA1 汩勺表达， 促进软骨细胞胆固醇外流，从而避免脂质沉积、保护软骨。此外，PPARy 可抑制体内的炎症反应，减少高糖环境对软骨细胞的破坏。Zhu等的研究中，0A患者和内侧半月板失稳小鼠的关节软骨表现出明显 的PPARy抑制，而使用脱甲基剂恢复PPARyS达后软骨损伤减轻。PPAR 吊敷动剂如冬凌草甲素

11、、芒果昔也可降低软骨细胞中IL-1&介导的炎症反应, 对0A的治疗有着积极作用。此外，0)-3多不饱和脂肪酸也与软骨的组成相关。摄入叱3多不饱和脂肪 酸可能通过改善在0A关节升高的叱6与比例从而对0A具有保护作 用。其疗效仍有待临床进一步研究。二、糖代谢糖代谢紊乱对0A有着促进作用，高糖主要通过氧化应激、胰岛素抵抗及 B免期糖基化终末产物(advanced glycation end products, AGEs )的积 累，上调炎症因子、水解蛋白酶，对关节造成损伤。荟萃分析中，2型糖尿病显示了与0A的正相关性。胰岛素抵抗会在局部 促进炎症，并诱发全身低度炎症状态，促进0A的发展。同时

12、，胰岛素抵 抗常作为肥胖的并发因素与之共同推动0A的发展。但胰岛素对于0A的 作用尚存争议。高胰岛素血症会导致甲状腺激素下调,从而抑制软骨细胞 的分化。而Al-Jarallah等的研究中，接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者0A骨螯生成进展有所延缓。另一项基于1型糖尿病大鼠的研究也显示胰 岛素和机的合用可减少糖尿病诱导的0A的发生。AGEs是非酶糖基化反应的终末产物,随年龄增长在机体中累积，与多种 老年退行性疾病相关。在0A中，AGEs通过降低软骨胶原结构弹性、上 调促炎因子水平、降低金属蛋白酶分解等作用加速软骨的磨损。针对晚期 糖基化终末产物受体(receptor of advanced glyc

13、ation endproducts, RAGE)的研究中发现OA软骨中RAGE增加，进而上调软骨细胞MAPK 和NF-kB活性，并增加了 MMP13的表达。Li等的兔0A模型表明，AGEs 升高可加重运动引起的软骨降解，而毗格列酮治疗对其有效。AGEs抑制 剂在随机双盲对照研究中也显示出减轻患者疼痛及炎症，恢复其活动功能 的疗效。三、骨代谢骨吸收与骨形成是机体调节骨代谢的两大生理过程,在正常生理情况下两 者的动态平衡有助于机体的骨稳态,在0A的病理生理条件下,骨吸收与 骨形成在疾病的不同阶段分别被激活或抑制，导致骨代谢平衡的紊乱，加 剧0A的发展。骨形成代谢：骨保护素(osteoprotege

14、rin, OPG )可与核因子kB受体活 化因子酉己体(receptor activator for nuclear factor-KB ligand, RANKL ) 竞争性结合核因子kB受体活化因子(receptor activator for nuclear factor-KB, RANK ),调节骨吸收。在OA早期，RANKL占据主要地位， 破骨增强，表现为骨及软骨破坏；在0A晚期，OPG的表达增加，破骨被 抑制，表现为骨增生。Tat等的研究表明，雷奈酸锢可通过降低人0A成 骨细胞吸收活性，抑制0A过程中软骨下骨的再选择。同样，Zhang等的 研究发现阿仑磷酸盐可以通过抑制破骨细胞,增

15、强骨质量,发挥软骨保护 作用。因此，可以在0A早期以降低骨吸收作为0A的靶向治疗思路。骨钙素(osteocalcin, OCN )不仅对机体钙的生成与维持具有重要作用, 同时也参与了机体抗衰老的过程。OCN可以通过降低如月中瘤坏死因子-a (tumor necrosis factor-a TNF-a )、IL-1等炎症因子的水平发挥抗感染 功能。同时OCN通过促进胰岛B细胞增生及胰岛素分泌降低血糖，减少 AGEs的累积。瘦素及脂联素等脂肪因子也受到OCN的刺激上调，从而 参与0A的发展。研究表明0A患者的OCN伴随0A进展而升高，并且 在手部0A患者中OCN的浓度与其严重程度呈正相关，但也有研

16、究表明 OCN与0A无显著相关性甚至有相反的结果,需要对其进一步的研究。透明质酸(haluronic acid, HA )可以促进软骨的生成和修复。但有证据 表明透明质酸与CD44结合可促进细胞外基质的降解及软骨的退化。虽然 HA在0A进展中的机制目前尚不明朗，但已有注射HA对于0A疗效的 研究，证实HA或可以作为早期0A的治疗方式之一。尽管美国骨科医师 学会指南和国际骨关节炎研究学会指南都不建议将HA作为0A的治疗方 式，但由于大部分研究缺乏系统定量和统一标准，HA对于0A的疗效仍 值得更广泛的系统评估。骨吸收代谢：I 型胶原 C 末端肽(C-terminal cross linked pe

17、ptide-I, CTX-I)是I型胶原的分解产物，是检测骨吸收的指标之一。Cibere等的 研究中，尿液中CTX-II升高增加KOA的风险，其浓度被证明与0A进展 呈正相关，且其与软骨合成指标的比值能更好地判断0A的进展。但尿液 中CTX-II的特异性尚有待提升，可以作为辅助标志物与其它标志物如甲壳 质酶蛋白-40综合对早期0A进行诊断评估。在应用层面,Park等开发了 氟微球引导芯片用以测定血清和尿液中的CTX-II ,有助于CTX-II在诊断 0A的实际应用。MMPs是一类可以降解细胞外基质的蛋白酶，多种亚型可在0A中引起软 骨细胞外基质中II型胶原蛋白的降解。亚洲人群中，MMP1 ,

18、MMP2和 MMP9蛋白的表达增加可能与0A的发病有关。上调MMP13的表达会 提高KOA的易感性，加剧0A的严重程度。Baragi等的研究中,选择性 MMP13抑制剂在0A大鼠模型中显示出软骨保护作用并可能缓解疼痛。 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂也可通过下调MMP13的表达减缓0A中的软骨 降解。钙磷代谢：钙磷代谢通过调控骨骼及血中钙、磷的分布，参与调节骨形成 及骨吸收的动态平衡。降钙素(calcitonin, CT )可抑制机体的破骨活性、增强成骨活性，促进钙 盐沉积。在0A大鼠模型中，CT通过增加转化生长因子-们(transforming growth factor-pi, TGF-pi )的

19、表达减弱了 0A的发展，并降低疼痛;CT 也可能通过阻止IL-1R作用,保护大鼠软骨细胞。两项随机双盲多中心对 照试验评估了口服算鱼降钙素(salmon calcitonin, sCT )在。人患者中 的疗效，结果显示其疗效无统计学意义。但有研究显示,sCT联合co-3 脂肪酸在动物0A模型中具有较好的疗效，体现了 sCT作为联合治疗用药 的潜力。甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH )是甲状旁腺分泌的多肽激 素，可使血钙水平升高,血磷水平下降。PTH-1-34治疗可以通过增加自 噬、减少软骨细胞的终末分化和凋亡，减轻大鼠0A进展。Morita等的研 究表明，PTH的使用减少了大鼠软骨下骨中肥大细胞的数量，改善了软骨 下骨微结构，从而延缓了 0A的进展。也有不同意见认为PTH-1-34引起 钙化软骨层变宽，导致骨关节炎性软骨变性，可能引发早期0A ,其在0A 不同阶段具体机制仍有待进一步探索。维生素D可促进体内钙、磷的吸收，有利于骨形成。缺乏维生素D会增 加患KOA的风险;而1,25-羟基维生素D3通过降