第十一章核甘酸代谢

1、第十一章第十一章 核苷酸代谢核苷酸代谢一一 、核酸的酶促降解、核酸的酶促降解 二、二、 嘌呤和嘧啶的分解嘌呤和嘧啶的分解三、三、 核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成四、四、 核苷酸生物合成的调节核苷酸生物合成的调节五、五、 核苷酸合成的抗代谢物核苷酸合成的抗代谢物六、六、 辅酶核苷酸的生物合成辅酶核苷酸的生物合成 作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料 体内能量的利用形式体内能量的利用形式 参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节 组成辅酶组成辅酶 活化中间代谢物活化中间代谢物核苷酸的生物功能核苷酸的生物功能体内存在形式及分布体内存在形式及分布（一）细胞内以（一）细胞内以5NTP形式存在形式存在（二）

2、（二）NTP浓度高于浓度高于dNTP（三）不同组织细胞中各种核苷酸分布差异较大（三）不同组织细胞中各种核苷酸分布差异较大体内核苷酸来源体内核苷酸来源 自身合成（主要途径）自身合成（主要途径） 食物（次要）食物（次要）食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶一一 、 核酸的酶促降解核酸的酶促降解核酸核酸酶核酸酶单核苷酸核酸酶核酸酶核酸内切酶核酸内切酶核酸外切酶核酸外切酶磷酸单脂酶磷酸单脂酶核苷嘧啶（嘌呤） 核糖（脱氧核糖）核苷酶核苷酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶嘧啶（嘌呤

3、）核糖-1-磷酸脱氧核糖-1-磷酸核糖-5-磷酸磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径醛缩酶醛缩酶乙醛甘油醛-3-磷酸二、二、 嘌呤和嘧啶的分解嘌呤和嘧啶的分解嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPAMPGMPGMPI I（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）G GX X（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶（一）嘌呤核苷酸的分解（一）嘌呤核苷酸的分解脱氨酶脱氨酶IMIMXMPXMPXMXMGMGMX X嘌呤核苷酸磷酸酶嘌呤核苷酸磷酸酶PNPPNP鸟嘌呤脱氢酶鸟嘌呤脱氢酶尿酸灵长类，短毛狗，鸟类、爬虫类、软体动物、海鞘类、昆虫尿囊素哺乳动物（灵长类除外）、腹足类尿囊酸硬骨鱼尿素大多数

4、鱼类、两栖类、淡水瓣鳃类氨甲壳类、咸水瓣鳃类鸟嘌呤鸟嘌呤/黄嘌呤黄嘌呤蜘蛛、猪蜘蛛、猪痛风是尿酸盐结晶沉积引起的病变，可累及足部，最常累及第一跖趾关节，造成急性炎症反应性滑膜炎。 痛风症痛风是嘌呤代谢异常致使尿酸合成增加而导致的代谢性疾病嘌呤代谢异常致使尿酸合成增加而导致的代谢性疾病。肾功能异常时由于肾脏的尿酸清除率下降也会引起尿酸水平上升。血浆中的尿酸达到饱和，导致尿酸单钠结晶沉积在远端关节周围相对缺乏血管的组织中。这种结晶的出现可导致单关节或者多关节的急性炎性滑膜炎。痛风在男性中较为多见，拇趾是最常见的受累区域， 痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸

5、尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇I I的类似物的类似物I I（二）嘧啶核苷酸的分解（二）嘧啶核苷酸的分解胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATCA肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATCA糖异生糖异生三、三、 核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成（一）核苷酸生物合成的概况（一）核苷酸生物合成的概况 动物，植物，微生物都可以合成嘌呤核嘧啶核苷酸。 合成代谢合成代谢 从头合成途径从

6、头合成途径-主要途径主要途径 （肝组织）（肝组织）(de novo synthesis pathway) 补救合成途径补救合成途径 （脑，骨髓等）（脑，骨髓等）(salvage synthesis pathway)（二）嘌呤核苷酸的从头合成（二）嘌呤核苷酸的从头合成l嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMP谷氨酰胺谷氨酰胺一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位 COCO2 2甘氨当中站甘氨当中站, 谷氮坐两边谷氮坐两边,左上天冬氨左上天冬氨, 头顶头顶CO2还有俩一碳还有俩一碳嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源甘氨酸甘氨酸从头合成过程从头合成过程（ 1 ） IMP的合成的合成（ 2 ） A

7、MP和和GMP的生成的生成（ 3 ） ATP和和GTP的生成的生成R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下天冬氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5 -P（5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶（ 1 ） IMP的合成过程的合成过程 磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶合成酶 转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAM合成酶合成酶 AIR合合成成酶酶IM

8、P生成总反应过程生成总反应过程腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶（ 2 ）AMP和和GMP的生成的生成AMPADPATPADPATP腺苷激酶腺苷激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP鸟苷激酶鸟苷激酶ADPATP激酶激酶（ 3 ）ATP和和GTP的生成的生成嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。成的。IMP的合成需的合成需5个个ATP，6个高能磷酸键。个高能磷酸键。AMP或或GMP的合成又需的合成又需1个个ATP。嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点嘌

9、呤核苷酸的相互转变嘌呤核苷酸的相互转变IMPIMPAMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPXMPGMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+ NADP+NH3（三）嘧啶核苷酸的从头合成（三）嘧啶核苷酸的从头合成l嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸从头合成过程从头合成过程（ 1 ）尿嘧啶核苷酸的合成）尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II（CPSII）2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸CPS

10、-ICPS-II肝细胞线粒体中肝细胞线粒体中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）谷氨酰胺谷氨酰胺无无分布分布氮源氮源变构激活剂变构激活剂功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中肝细胞线粒体中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）谷氨酰胺谷氨酰胺无无分布分布氮源氮源变构激活剂变构激活剂功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶 I、II 的区别的区别（ 2 ）胞嘧啶核苷酸的合成）胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUT

11、PCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi（ 3）dTMP或或TMP的生成的生成TMP合酶合酶N5, N10-甲基甲基FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP（四）核苷三磷酸的合成（四）核苷三磷酸的合成NMPNDPNTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶（五）脱氧核苷酸的合成（五）脱氧核苷酸的合成在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行（N代表代表A、G、U、C等碱基）等碱基）dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + A

12、DP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）（六）核苷酸的补救合成（六）核苷酸的补救合成1. 嘌呤核苷酸合成的补救途径嘌呤核苷酸合成的补救途径腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶( (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) )次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶( (hypo

13、xanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) )腺苷激酶腺苷激酶( (adenosine kinase)腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi合成过程合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP2. 嘧啶核苷酸合成的补救途径嘧啶核苷酸合成的补救途径嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + AT

14、P尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP补救合成生理意义补救合成生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。氨基酸的消耗。1. 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。进行补救合成。自毁容貌综合征自毁容貌综合征(LeschNyhan syndrome) (LeschNyhan syndrome) ： X 染色体连锁隐性遗传病染色体连锁隐性遗传病 ,发病率发病率1/30万，万，男性常见男性常见,为为HGPRT基因基因缺陷。缺陷。生长发育迟缓，强

15、迫性痉挛，舞蹈样手生长发育迟缓，强迫性痉挛，舞蹈样手足徐动，足徐动，自咬嘴唇、手指致残自咬嘴唇、手指致残，智力低，智力低下。伴高尿酸盐血症，尿酸盐肾结石，下。伴高尿酸盐血症，尿酸盐肾结石，痛风石，痛风性关节炎。痛风石，痛风性关节炎。表现：表现：诊断：大多有高尿酸血症，酶学分析诊断：大多有高尿酸血症，酶学分析患者大多在未成年时死于感染和肾功能衰竭患者大多在未成年时死于感染和肾功能衰竭自毁容貌综合征自毁容貌综合征四、四、 核苷酸生物合成的调节核苷酸生物合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPG

16、DP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+调节方式：调节方式：反馈调节反馈调节和和交叉调节交叉调节- -ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-五、五、 核苷酸合成的抗代谢物核苷酸合成的抗代谢物概念概念: :在化学结构上与正常代谢物（底物或辅在化学结构上与正常代谢物（底物或辅酶）结构相似，具有竞争性拮抗正常代谢的酶）结构相似，具有竞争性拮抗正常代谢的物质。物

17、质。机制机制: :竞争性抑制或竞争性抑制或“以假乱真以假乱真”方式干扰或方式干扰或阻断核苷酸的合成代谢，进而阻止核酸及蛋阻断核苷酸的合成代谢，进而阻止核酸及蛋白质的生物合成。白质的生物合成。意义意义: :抗肿瘤抗肿瘤1. 嘌呤类似物与叶酸类似物嘌呤类似物与叶酸类似物 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物或叶酸等的类似物嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6- 6-巯基嘌呤巯基嘌呤（6PM6PM）6- 6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8- 8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤（MTXMTX）等等NNNNHHHSHNNNNHHHO次黄嘌呤6-巯基嘌呤6MP2. 嘧啶类似物嘧啶类似物嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)3. 核苷类似物核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类