肥胖致胰岛素抵抗的机制研究新进展_宋桉

1、肥胖致胰岛素抵抗的机制研究新进展宋桉赵家军1(山东大学医学院2010届临床5年制二班,山东济南250022关键词肥胖;胰岛素抵抗中图分类号R589文献标识码A1山东大学附属省立医院通讯作者:赵家军(1963-,男,博士,主任医师,教授,博士生导师,主要从事内分泌系统疾病研究。第一作者:宋桉(1992-,女,本科在读,主要从事医学研究。肥胖发病率逐年增高,已成为世界范围的流行病1。肥胖是由于长期能量摄入超过机体需求,而导致脂肪组织过多增长,常以体质指数(BMI 确定。WHO 定义BMI 25kg /m 2为超重,30kg /m 2为肥胖。胰岛素抵抗(IR 是指胰岛素的效应器官(如肝脏、骨骼肌、脂

2、肪组织对正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种病理生理状态。肥胖与IR 存在密切联系,并且与增高的心血管事件风险相关。肥胖尤其是中心型肥胖是引起IR 的最主要危险因素,且IR 的发生与肥胖程度密切相关,本文对肥胖致IR 的机制研究的新进展进一综述。1脂肪因子与IR现已明确,脂肪组织是一个内分泌器官。脂肪组织分泌的多种脂肪细胞因子也参与肥胖介导的IR 发生。1.1瘦素与IR瘦素来源于脂肪组织,绝大多数肥胖者体内瘦素量增加,增加的BMI 与增加的循环瘦素量相匹配2。肥胖可导致瘦素抵抗,瘦素与腹型肥胖、IR 和胰岛素水平呈显著相关。瘦素抵抗、肥胖和IR 常共同存在。瘦素能够抑制胰岛细胞生物合成

3、和分泌胰岛素;反过来,胰岛素又能刺激脂肪组织分泌瘦素,这样就形成了一个激素调节反馈通路,也就是所谓的脂肪-胰岛素轴。在肥胖个体中,正常的脂肪-胰岛素反馈机制受到破坏,从而引起高瘦素血症和高胰岛素血症的发展。瘦素抵抗引起IR 的可能机制为:高浓度瘦素的长期刺激可使胰岛细胞的瘦素受体对瘦素敏感性下降,使瘦素对胰岛素合成、分泌的抑制作用下降,导致高胰岛素血症及IR ;瘦素在生理浓度时可刺激糖原分解及脂肪酸的线粒体氧化、增加肝脏葡萄糖的输出3;瘦素在骨骼肌水平可增加葡萄糖摄取及葡萄糖转运子4在细胞膜的补充,降低肌肉内脂肪水平,增加葡萄糖转运,促进葡萄糖氧化分解,增强胰岛素敏感性。瘦素水平增加可影响神经

4、元Glut-4易位,下调Glut-4,抑制葡萄糖摄取,减弱周围组织对葡萄糖敏感性,从而加重IR 4。1.2脂联素(APN 与IRAPN 是另一个重要的脂肪组织分泌的脂肪因子,是目前最明确和最重要的一个具有抗IR 作用的脂肪细胞因子,参与糖、脂的代谢。肥胖个体脂肪组织分泌APN 减少,血浆APN 水平降低。Geloneze 等5发现:重度肥胖患者血清APN 水平较体型消瘦的女性明显降低,且伴随严重的IR ;而对这些肥胖女性进行手术减重治疗后,其胰岛素敏感性明显增强,APN 水平亦显著上升,提示APN 在肥胖诱导的IR 中发挥着重要作用。血浆APN 水平的下降与IR 的进展程度相平行,实验证明,A

5、PN 缺乏或APN 基因破坏后,介导的胰岛素信号转导减弱,显示严重的IR ;当APN 分泌恢复正常后,上述现象及IR 都可得到逆转6。APN 对胰岛素敏感性的影响机制可能为:APN 在骨骼肌中可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK 和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR -,刺激肌细胞中乙酰辅酶A 羧化酶合成酶(ACC 的磷酸化,增加脂肪酸的氧化,减少甘油三酯的含量,减轻肌肉中的IR7;APN 能够增加胰岛素受体酪氨酸激酶和p38丝裂原激活的蛋白激酶活性,加速胰岛素受体底物1酪氨酸磷酸化,从而促进葡萄糖摄取8;在肝脏,APN 也可以激活AMPK ,下调葡萄糖-6-磷酸酶,减少肝脏葡萄糖的输出,也抑

6、制磷酸烯醇丙酮酸激酶和葡萄糖-6-磷酸酶而减少肝脏糖异生作用7。肥胖发生时,个体出现APN 抵抗,APN 对游离脂肪酸(FFA 的促氧化能力下降,脂质摄取增加和脂质堆积,同时抑制肝糖异生作用减弱,引发IR 。1.3抵抗素与IR抵抗素是2001年发现的脂肪分泌因子,又称为脂肪组织特异分泌因子,主要在皮下、附睾和乳腺等白色脂肪组织中表达。研究表明,抵抗素与肥胖、IR 相关。Steppan 等9对禁食隔夜的小鼠腹腔注射重组抵抗素后发现小鼠糖耐量减低,血浆胰岛素水平升高,提示外源性抵抗素导致的糖耐量受损与IR 有关;体外试验发现,3T3-L1细胞可分泌丰富的抵抗素入培养基中,向3T3-L1细胞培养基中

7、加入纯化的抵抗素IgG 抗血清后,脂肪细胞葡萄糖摄取能力提高42%,而加入非特异性IgG 抗血清的对照组,葡萄糖摄取率无变化,提示抵抗素可提高脂肪细胞摄取葡萄糖。根据既往研究,抵抗素可能通过以下几个途径参与形成IR :在肝脏和骨骼肌等胰岛素靶器官,抵抗素作用于胰岛素受体和胰岛素受体底物引起IR ,抵抗素可抑制胰岛素信号转导途径中的胰岛素受体及胰岛素受体底物-1分子中酪氨酸残基磷酸化,使磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B 的激活减少,从而引起脂肪细胞的IR10;抵抗素增加FFA 含量引起IR ,高抵抗素血症使胰岛素对脂肪组织的脂解抑制作用减弱,导致血浆FFA 的含量升高,高FFA 血症进一步引起IR

8、;抵抗素诱导脂肪细胞的IR 。细胞因子信号转导抑制因子(SOCS -3是胰岛素信号转导途径中的抑制因子,抵抗素可以诱导动物模型的脂肪细胞增加SOCS-3表达,促进SOCS-3与胰岛素受体竞争性结·9534·宋桉等肥胖致胰岛素抵抗的机制研究新进展第17期合,使酪氨酸残基磷酸化水平降低、蛋白激酶B激活减少及腺苷酸活化蛋白激酶的激活减少等,从而导致脂肪细胞的IR10。2FFA与IR血浆FFA与IR的关系已被广泛接受。FFA发挥着生理和病理的作用,但是过多的FFA可能导致严重的代谢综合征。超过80%的2型糖尿病患者是肥胖和IR11。在肥胖个体中,由于有过多的脂肪组织,肥胖患者脂肪分

9、解代谢旺盛,脂肪组织的脂解加快、增多,细胞内甘油三酯分解释放FFA增多,血FFA水平升高,进而进入肝脏、肌肉等胰岛素靶器官组织,引起IR。高FFA血症引起IR的可能机制为:FFA可降低靶细胞膜(肝细胞、肌细胞、脂肪细胞上胰岛素受体的数目和亲和力,抑制胰岛素与受体的结合,降低胰岛素的生物效应;FFA抑制肝脏、骨骼肌的胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化及3-磷酸肌醇激酶的活性,使胰岛素信号传导障碍,从而抑制胰岛素刺激的葡萄糖氧化、转化及摄取;高FFA血症刺激胰腺细胞的胰岛素分泌增加,加重高胰岛素血症。因此,血浆FFA浓度升高可引起机体IR;反之,胰岛素有抑制脂肪分解的作用,IR反过来进一步增加了脂肪组织的

10、脂肪分解,使FFA进一步增加,从而引起恶性循环。然而,近来也有一些学者12对FFA和IR的关系提出质疑,因为一些严重IR的肥胖患者并没有高FFA血症;另一方面,高FFA血症也不是必然的与IR相关,比如,女性的血FFA 水平显著高于男性,年轻人的血FFA水平显著高于老年人,而女性比男性的胰岛素敏感性高且具有更好的血脂谱。肥胖、FFA与IR的关系需要深入研究12。3炎症与IR研究已证实,肥胖患者中存在慢性的全身及局部的低度炎症状态,这种炎症状态可引起IR13。炎症状态存在于数个胰岛素靶器官包括脂肪组织、肝脏和骨骼肌中,也存在于胰腺和下丘脑中。有学者称这种营养过剩引起的炎症为代谢性炎症。饱和脂肪酸、

11、葡萄糖等饮食因子、肠道菌群失调可能是这种炎症的始动因素,脂肪组织、免疫细胞变化参与了炎症的产生14 16。人体试验表明免疫细胞可促进肥胖患者中的炎症反应。肥胖患者体内的促炎因子最初由代谢性细胞(如脂肪细胞、肝细胞或肌细胞分泌,最终导致免疫细胞的募集,并释放肿瘤坏死因子(TNF-、白细胞介素(IL-6等炎症因子17。TNF-、诱导型一氧化氮合酶(iNOS的分泌加重肥胖诱导的炎性反应,并进一步干扰糖代谢,降低胰岛素敏感性,导致IR。有关TNF-对胰岛素信号转导的影响研究较多,可能的机制有:TNF-可能通过脂肪细胞的内分泌或旁分泌,直接或间接作用于肌肉组织,抑制胰岛素的作用,TNF-介导了胰岛素受体

12、底物(IRS的丝氨酸磷酸化并使之成为胰岛素受体酪氨酸激酶的抑制剂,从而抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化,导致IR;TNF-对脂肪细胞的葡萄糖转运子4(GLUT4有下调作用,葡萄糖转运是外周组织利用葡萄糖的限速步骤,TNF-通过抑制GLUT4 mRNA表达抑制了胰岛素刺激的葡萄糖转运,引起IR;TNF-抑制脂蛋白脂肪酶(LPL,在抑制脂肪细胞对外源性脂质摄入的同时,促进脂肪细胞内脂肪分解及FFA的释放,间接引起了IR。除TNF-外,iNOS是介导肥胖的关键炎性因子,可引起骨骼肌IR,抑制脂肪细胞分泌APN,减少肝脏对胰岛素敏感性18。除分泌炎症因子外,肥胖患者脂肪组织中尚存在巨噬细胞募集,巨噬细胞分

13、泌的脂肪因子,可降低脂肪细胞IRS-1以及GLUT4的表达,并抑制GLUT4的转位,降低胰岛素刺激下的葡萄糖转运,导致脂肪细胞IR4。4脂质异位沉积与IR骨骼肌、肝脏的脂质沉积在肥胖诱导的IR中也起着重要作用。过多的脂质沉积在骨骼肌、肝脏时,可形成毒性代谢产物,并导致IR;异位的脂质(甘油二酯和神经酰胺可能是肝脏和肌肉发生IR的根本原因。首先,骨骼肌内过多的脂质沉积后,可以增加神经酰胺产生,促进了IR的产生。骨骼肌中甘油三酯由甘油三酯酯酶作用转化为二酯酰甘油,继而由激素敏感性酯酶分解。临床研究发现,肥胖时,骨骼肌中甘油三酯酯酶和激素敏感性酯酶表达上调,增加了细胞内二酰甘油含量,进一步抑制了胰岛

14、素信号传导19。其次,肝脏二酰甘油的含量亦与IR有明显的关联,特别是见于非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD的情况。很多研究表明NAFLD和IR关系密切20,几乎所有的NAFLD患者都存在周围组织和肝脏的IR,且IR的严重程度与NAFLD的病情进展相关21,外周IR可作为脂肪肝形成的独立危险因素。肝脏内过多的二酯酰甘油含量可以介导胰岛素信号通路,如对胰岛素信号传导有抑制作用的一个或多个蛋白激酶C蛋白。不完全脂肪酸氧化的产物也可能破坏胰岛素信号传导通路或者其他胰岛素信号调节通路。综上,在肥胖个体中,多个环节如炎症、脂肪因子分泌异常、高FFA血症及骨骼肌、肝脏的脂质异位沉积等可干预胰岛素信号的转导,参与

15、IR的发生,从而使肥胖患者更易于发生代谢综合征和2型糖尿病。肥胖与IR关系密切,但机制复杂,还需针对不同的环节进行深入研究,以助于寻找治疗肥胖和IR 的靶点。5参考文献1McArdle MA,Finucane OM,Connaughton RM,et al.Mechanisms of obe-sity-induced inflammation and insulin resistance:insights into the emer-ging role of nutritional strategiesJ.Front Endocrinol(Lausanne, 2013;4:52.2Krol E

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