乙肝病毒为何难以清除.docx

1、乙肝病毒为何难以去除假设你吃下一颗糖，它最终会在肝脏中分解、储存。假设你吃下一片药，它的三分毒性也会在肝脏中得到 释放。肝脏是人体新陈代谢的中心，也是最大的“化工厂 。它是人类维持生命活动必不可少的重要器官， 也是我们健康的根底。乙肝是乙型病毒性肝炎，历数现在的甲、乙、丙、丁、戊、己、庚七种病毒性肝炎的“罪状 ，除了上 个世纪 80 年代猖狂一时的甲肝大爆发，乙肝终于以其持久的耐力、顽强的难愈性力拔头筹，令公众“谈肝 色变。全世界目前大约有 4 亿乙肝病毒携带者，但是事实上，仅中国就有超过45%，也就是将近 7 亿人曾经感染乙肝病毒。他们中的绝大多数依靠自身的对抗力成功的防御了病毒的入侵，而免

2、疫系统出现问题的 人们却随着病毒的各种状态与各种“乙肝名词联系到一起。乙肝，已经成为一个危害人类健康的全球性 问题。一切从病毒开始乙肝病毒(HBV)是一种DNA病毒，就像毒蛇分泌的某种毒液只会针对特定的身体部位起作用一样，乙肝病毒也只对肝脏"情有独衷，在生物学上它是嗜肝 DNA病毒科(hepadnavividae)家族中的一员。这个家族中的病 毒成员在哺乳动物和鸟类的身上也都有发现，它们的结构、基因序列和复制策略都非常相似，但是它们之 间却不会互相交叉。除了对具体的器官具有特异性，它们对寄主也同样有“种族要求，比方HBV就只对人和猩猩有易感性。乙肝病毒(HBV)结构示意图一个完整的乙

3、肝病毒颗粒，也叫 Dane 颗粒，直径只有 42 纳米，大约是一个普通鸡蛋的百万分之一。乙肝 病毒有外壳和核心两个局部，也就是说除了绝大多数病毒都具有的漂亮“衣壳外，乙肝病毒还要再加上 一件精密的“外套 。外壳就是这件所谓的“外套 ，它厚 7-8 纳米，由脂质双层和蛋白质组成的囊膜。脂质 双层内含有S抗原、前S1和前S2抗原，它们一起又构成了外壳上大、中、小三种蛋白形式，统称为乙肝外 表抗原(HbsAg),也就是人们俗称的澳抗。关于澳抗的由来还有一段故事，它最早是从澳大利亚土著人血清 中别离出来的，当时以为是当地民族特有的一个遗传标志，所以称之为“澳大利亚抗原。到后来才知道就是乙肝病毒外表抗原

4、。所谓抗原其实就是会引起机体对抗反响的元素，而与之相对的，机体中可以识别并 对抗抗原的元素就是抗体了。剥去 Dano 颗粒的外壳，暴露出乙肝病毒的核心颗粒。核心颗粒直径28 纳米，呈二十面体立体对称，它的外表才是病毒真正的衣壳，由乙肝病毒的核心抗原(HBcAg组成。游离态的核衣壳只能在肝细胞的细胞核内观察到。通过强去垢剂或者酶处理的方法，还可以暴露出HBV的另一个主要的抗原 e抗原，它的本质还不是十分清楚，但多数人认为是核心的断片。Dano颗粒的中心部位就是环状并且有缺口的 DNA双链，和依附在上面的 DNA聚合酶。乙肝病毒的基因组 最引人注目的一个特征就是它非常小， 其DNA分子大约含有约

5、3200个核苷酸，比的最大的病毒基因组 小几百倍，和人类拥有的基因组相比拟，仅仅是百万分之一。而且乙肝病毒DNA的两链长短不一，长链完 整，长度恒定， 为负链。 短链是正链， 长度可变， 大概是长链的 50%80%。外表抗原和核心抗原都是由 Dane 颗粒的 DNA 编码而来。电子显微镜下可以观察到乙肝病毒 3 种不同的形态：大球形颗粒，小球形颗粒和管形颗粒。现实中，在电子显微镜下可以观察到乙肝病毒 3 种不同的形态：大球形颗粒、小球形颗粒和管形颗粒。大 球形颗粒就是 Dano 颗粒。小形球颗粒，直径大约 22 纳米，是乙肝病毒感染后血液中最多见的一种。它由 外表抗原组成，并不含有乙肝病毒的

6、DNA以及DNA聚合酶。管形颗粒，直径也约为22纳米，长度在5070 纳米之间。实际上是由几个小球形颗粒聚合在一起而成，但同样具有HBsAg 的抗原性。不管是小球还是管形颗粒都不是完整的乙肝病毒颗粒，它们是乙肝病毒在感染肝细胞时合成过剩的囊膜，游离在人体的血循 环中。DNA的竞争不同于一个真正的生物体，病毒并不通过生长和分裂等方式繁殖自身，而是像我们铸造机器零件一样，按 照一定的模具拷贝出来的。病毒DNA中包含有一些程序，指导病毒的遗传物质和其它一些结构蛋白组分增殖。另外，病毒 DNA中还包含有一些信息，使得单一组分能够在细胞因子的帮助下，自发组装成新的病毒 颗粒。在医学上，病毒的繁殖被称之为

7、“复制 ，在复制的过程中，有两个很重要的因素：一个是催化剂，另一个 是模板。没有这两个因素，乙肝病毒就不能复制。乙肝病毒复制的“催化剂就是乙肝病毒DNA 聚合酶。没有这种聚合酶的作用，乙肝病毒的复制就会停止。乙肝病毒的基因组 DNA 是由两条螺旋的 DNA 链围成的一个环形结构。其中一条较长负链已经形成完整的 环状 ;另一条长度较短的正链，呈半环状。在感染肝细胞之后， 这条半环状的 DNA 链就会以负链为模板，在催化剂一一乙肝病毒 DNA聚合酶的作用下延长，最终形成完整的环状。这时的乙肝病毒基因组就形成了一 个完全环状的双股 DNA我们把这种DNA称做共价闭合环状 DNA 即cccDNA，可以

8、把它看作是病毒复制的 原始模板。模板形成后，病毒基因会以其中的一条cccDNA为模板，利用肝细胞基因中的酶和DNA聚合酶的“催化，一段基因又一段基因地复制，形成负链和正链。最后再装配到一起形成新的乙肝病毒DNA 颗粒。乙肝病毒复制效果图这种cccDNA是乙肝病毒复制中重要的中间产物，一旦它在肝细胞核内形成，就具有了高度的稳定性，可长 期存在于肝细胞内， 不但起着刚刚所说的 " 模板 " 作用， 而且还像深深扎根在泥土里的野草一样很难完全清 除。不管用什么抗病毒药物，不管细胞内的 DNA 受到多大的抑制，也不管用药的时间有多久，都很难去除 这种cccDNA.只要肝细胞内有很少

9、量的cccDNA,当停药后，核内的cccDNA又可以再次成为病毒复制的 "模型,继续复制乙肝病毒的 DNA,这也是乙肝很难根治的原因。现实生活中，大局部人熟悉的“乙肝两对半检测的其实并非乙肝病毒的传染物质和致病物换句话说，不是活的乙肝病毒 ，所以检查“乙肝两对半只能反映一个人是否感染过乙肝，却不能直接深入地揭示乙肝 病毒在人体内的复制和致病情况，也就不能更好地指导临床用药和制订治疗方案。为了寻找到一个正确合 理的病毒量化指标，专家们经过多年研究，找到了一个有效的方法一一乙肝病毒DNA定量试验。这种试验可以反映患者血中活的病毒量，有助于了解乙肝病毒在患者体内的消长。乙肝病毒DNA是含有

10、遗传信息的 物质，它是复制子代乙肝病毒的根底。因此，了解了乙肝病毒 DNA 在患者体内的消长情况，就间接地弄清 了乙肝病毒的复制情况。小知识：乙肝两对半通过检测乙肝病毒的抗体可以简单的判定感是否染了乙肝病毒，所以检测澳抗是一项重要的临床诊断指标。 但仅仅检测一种抗体还无发完全判定出乙肝病毒目前的状态，最好的方法就是将和乙肝相关的抗原和抗体 全部检测出来，这就是：乙肝外表抗原HBsAg e抗原HBeAg和核心抗原HBcAg，以及三种抗原诱生的相应的抗体，分别是外表抗体 抗一HBs e抗体抗一HBe和核心抗体抗一HBc。由于技术的原因，一般实验 室无法检验核心抗原，所以三对抗原抗体少了一项，因此医

11、院验乙肝病毒标志是查“乙肝五项，俗称两对半。通常所说的“大三阳是指乙肝外表抗原、e抗原、核心抗体三项阳性；而“小三阳指的是是外表抗原、 e抗体、核心抗体阳性。各抗原抗体在临床上还有其不同的指示意义：外表抗原HBsAg表示体内是否存在乙肝病毒；外表抗体抗-HBs表示体内是否有保护性，可以对抗病毒入侵；e抗原HBeAg表示病毒是否复制及具有传染性；e抗体抗-HBe那么表示病毒复制是否受到抑制；而核心抗体抗-HBc主要表示是否感染过乙肝病毒。其实乙肝病毒本身并不致病，它对肝细胞损伤主要是由机体的免疫系统去除反响引起的。乙肝病毒感染机体后，侵入到肝细胞内，致使肝细胞的某些结构发生变化。激发机体对自身的

12、肝细胞产生免疫反响，便会 引起会细胞损伤。在严重的肝损害病例中，机体免疫系统甚至将没有被HBV 侵犯的肝细胞也一同杀死，这也说明自身免疫反响在乙肝炎的发病机制中有重要意义。免疫功能正常者，机体对感染HBV 的肝细胞发生一系列的免疫反响，随着病毒被逐步消除，逐渐痊愈。这正是我国有45%以上的人曾经感染过乙肝病毒，但最终大局部人体内已经没有乙肝病毒残留的原因。尽管在过去的数百万年里，人类在进化过程中逐渐从病毒那里获取了上百种的基因，但是当一个新的病毒入侵机体的时候，正常工作的强大的免疫系统还是不能容忍病毒DNA对细胞资源的侵占，会毫不犹豫的努力清洗“入侵者 。在病毒中尚未结束病毒复制快变异快，和身

13、体细胞关系密切，甚至有可能跟细胞的DNA结合在一起，终生相伴，普通针对病毒的药物很难不伤害到细胞，这些都是治疗病毒时面临的很大的困难。直到现在，国内外还没有根治乙肝 的有效方法。一旦自身免疫系统无法阻击病毒的入侵，那么把握住病毒的规律，抗病毒治疗仍然有章可循，从病毒的特 点入手禁止病毒入内，卡住病毒的复制，阻止病毒蛋白质的产生，遏制病毒的逃逸途径，以及防止病毒的 抗药性等方面许多科学研究都在展开。目前国际公认比拟好的、临床应用最成功和最广泛的是干扰素治疗和核苷类似物的拉米夫定疗法，但有这 两种疗法有严格的适用状况，而且用药时间长、完全治愈的可能性很低，只能有一局部人到达大三阳转小 三阳、 DN

14、A 转阴这样的去除血内病毒的作用，而且有一定副作用。拉米夫定可能导致病毒变异，从而使拉 米夫定失效。这两种药停药不慎的话可能有剧烈的病情反弹。所以科学家们正在积极的寻求它们的姊妹药 物，一些已经进入三期临床试验。 2004 年 10 月29日至 11 月2日在波士顿召开的国际肝脏病学年会以较多 的篇幅对病毒性肝炎抗病毒治疗进行了报道，一改正去对肝炎治疗较为沉闷的局面，抗病毒治疗的涉及面学习文档 仅供参考 广，杂色纷呈。由于目前抗 HBV 的药物疗效有限，很多学者都认为今后的开展方向为联合治疗，这也是今 后研究的重点。针对治疗性乙肝疫苗的研制，我国复旦大学闻玉梅院士领导的研究组，重庆佳辰公司以及浙江大学三支队 伍都做了大量的工作。目前也已经进入临床验证阶段。除了治疗性工作的开展，预防其实对于整个社会和个人来说或许更应该收到重视，究竟建立在健康根底上 的防患于未然才是目前针对乙肝最行之有效的方法。我国普遍接种的预防性疫苗对乙肝病毒有非常好的预 防效果。健康人在接种疫苗后，体内绝大多数会产生出乙肝病毒的保护性抗体，就不会再感染乙型肝炎。 乙肝病毒携带者所生的婴儿，只要在出生第一天注射乙肝疫苗，以后再逐步进行稳固性接种，一般可以杜 绝乙肝