治疗常见重大疾病药物的研究进展

1、常见重大疾病治疗药物的常见重大疾病治疗药物的现状与发展趋势现状与发展趋势20142014年中国城市居民主要疾病死亡率排名年中国城市居民主要疾病死亡率排名男性男性女性女性位次位次疾病名称疾病名称位次位次疾病名称疾病名称1恶性肿瘤恶性肿瘤1恶性肿瘤恶性肿瘤2脑血管疾病脑血管疾病2心脏病心脏病3心脏病心脏病3脑血管疾病脑血管疾病4呼吸系统疾病呼吸系统疾病4呼吸系统疾病呼吸系统疾病5损伤和中毒损伤和中毒5损伤和中毒损伤和中毒6消化系统疾病消化系统疾病6内分泌营养和代谢疾病内分泌营养和代谢疾病7其他其他7其他其他20142014年中国城市居民主要疾病死亡率排名年中国城市居民主要疾病死亡率排名男性男性女性

2、女性位次位次疾病名称疾病名称位次位次疾病名称疾病名称1恶性肿瘤恶性肿瘤1恶性肿瘤恶性肿瘤2脑血管疾病脑血管疾病2心脏病心脏病3心脏病心脏病3脑血管疾病脑血管疾病排名前三位的心脏病和脑血管疾病均排名前三位的心脏病和脑血管疾病均与与“三高三高” ” 密切相密切相关，关，“三高三高” ” 即即：高血糖，高血压和高血脂：高血糖，高血压和高血脂因此，恶性肿瘤因此，恶性肿瘤和和“三高三高”是是对人类生命健康威胁最大对人类生命健康威胁最大的四种疾病的四种疾病癌症癌症糖尿病糖尿病高血压高血压高血脂高血脂对人类生命威胁最大的四类疾病对人类生命威胁最大的四类疾病定义定义1癌症的癌症的危害危害2癌症癌症 癌症癌症的

3、治疗的治疗3抗癌药物研发方向抗癌药物研发方向5 上市和在研上市和在研抗癌药物抗癌药物4定义定义1癌症癌症肿瘤分为肿瘤分为良性肿瘤良性肿瘤和和恶性肿瘤恶性肿瘤良性肿瘤良性肿瘤：生长缓慢，生长缓慢，肿瘤肿瘤组织有完整包膜，与正常组织有明显界组织有完整包膜，与正常组织有明显界限，不侵袭周围组织，对人体危害小，主要影响是挤压和阻塞。一般比限，不侵袭周围组织，对人体危害小，主要影响是挤压和阻塞。一般比较容易根治。较容易根治。恶性肿瘤恶性肿瘤：生长速度较快，肿瘤组织无包膜或者包膜不完整，与周生长速度较快，肿瘤组织无包膜或者包膜不完整，与周围组织分界不明显，在局部呈侵润性生长，且肿瘤细胞易发生远端转移。围组

4、织分界不明显，在局部呈侵润性生长，且肿瘤细胞易发生远端转移。癌症癌症：癌症就是指恶性肿瘤。局部侵润和远端转移是癌症最重要的特癌症就是指恶性肿瘤。局部侵润和远端转移是癌症最重要的特征。征。定义定义1癌症癌症人体正常细胞人体正常细胞基因表达改变基因表达改变细胞增殖异常细胞增殖异常内因内因外外因因丧失正常丧失正常细胞功能细胞功能无限增殖无限增殖破坏正常人体破坏正常人体组织器官组织器官引起死亡引起死亡癌癌细胞细胞癌症癌症一般发展历程一般发展历程癌症的癌症的危害危害2癌症癌症癌症的癌症的危害危害2癌症癌症癌症已成为人类的癌症已成为人类的超级杀手超级杀手20082008年内，全球新增癌症病例为年内，全球新

5、增癌症病例为12701270万，癌症导致万，癌症导致的死亡人数为的死亡人数为760760万万预计到预计到20302030年，全球新增癌症病例将达到年，全球新增癌症病例将达到26002600万，万，死亡人数超过死亡人数超过17001700万万癌症癌症27%27%其他其他19%19%脑血管病脑血管病1 17%7%心脏病心脏病18%18%呼吸系统呼吸系统疾病疾病13%13%癌症的癌症的危害危害2癌症癌症癌症已成为中国人的癌症已成为中国人的首要死因首要死因我国每年新增癌症我国每年新增癌症240240万例万例每年因癌症死亡每年因癌症死亡170170万例万例每分钟每分钟4.564.56人患癌症人患癌症每死

6、亡每死亡5 5人中有人中有1 1人死于癌症人死于癌症我国我国0-64周岁人口死因占比周岁人口死因占比 癌症的药物治疗癌症的药物治疗3癌症癌症手术治疗手术治疗 化学药物治疗（化疗）化学药物治疗（化疗）放射治疗（放疗）放射治疗（放疗）免疫疗法免疫疗法癌症癌症治疗治疗 癌症癌症的治疗的治疗3癌症癌症手术治疗手术治疗手术治疗仍是癌症治疗的最有效手段手术治疗仍是癌症治疗的最有效手段是多数肿瘤根治的希望是多数肿瘤根治的希望适应症适应症：未发生转移或者扩散的实体瘤；未发生转移或者扩散的实体瘤；所以早发现早治所以早发现早治疗，一般手术治疗会配合其他治疗方式以防范癌症的转移扩散疗，一般手术治疗会配合其他治疗方式

7、以防范癌症的转移扩散 癌症癌症的治疗的治疗3癌症癌症放射治疗（放疗）放射治疗（放疗）放射治疗：放射治疗：利用利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。放放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。放射线包括放射性同位素产生的射线包括放射性同位素产生的 、 、 射线和各类射线和各类x x射线治疗机射线治疗机或加速器产生的或加速器产生的x x射线、电子线、质子束及其他粒子束等射线、电子线、质子束及其他粒子束等。适应症：适应症：与手术治疗类似与手术治疗类似，适用于未发生转移或者扩散的，适用于未发生转移或者扩散的实体瘤实体瘤 癌症癌症的治疗的治疗3癌症癌症 化学药物治疗（化疗）化学药物治疗（化疗）化疗：化疗：使用化

8、学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗目的使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗目的。适应症：适应症：一些有全身播撒倾向的肿瘤及已经转移的中晚期一些有全身播撒倾向的肿瘤及已经转移的中晚期肿瘤；无法进行手术和放疗的非实体瘤。肿瘤；无法进行手术和放疗的非实体瘤。 癌症癌症的治疗的治疗3癌症癌症免疫疗法：免疫疗法：运用生物技术和生物制剂对从病人体内采集的运用生物技术和生物制剂对从病人体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发，增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的发，增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。目的。适应症：适应症：

9、适用范围很广适用范围很广免疫疗法免疫疗法 癌症癌症的治疗的治疗3癌症癌症 化学药物治疗（化疗）化学药物治疗（化疗）免疫疗法免疫疗法手术治疗手术治疗放射治疗（放疗）放射治疗（放疗）局部治疗：对于局部治疗：对于潜在的潜在的转移转移病灶和病灶和已经发生临已经发生临床转移的癌症就难以发床转移的癌症就难以发挥有效挥有效治疗治疗全身治疗：化疗药物或全身治疗：化疗药物或者免疫细胞可随血液循者免疫细胞可随血液循环环遍布遍布全身绝大部分全身绝大部分器器官和组织官和组织。主要适用于。主要适用于有有全身播撒全身播撒倾向或已经倾向或已经转移的中晚期转移的中晚期肿瘤肿瘤上市和在研上市和在研抗癌药物抗癌药物4癌症癌症DC

10、DC烷化剂烷化剂、抗抗代谢类、代谢类、抗生素类、植物提取抗生素类、植物提取物、激素类及其他物、激素类及其他针对不同的靶点针对不同的靶点从化合物库海量筛选从化合物库海量筛选单抗单抗新兴的癌症治疗手段新兴的癌症治疗手段蛋白类药物蛋白类药物抗抗癌癌药药物物按按药药物物实实体体分分类类小分子小分子大分子大分子细胞细胞大分子前药大分子前药NKNKCar-TCar-TCIKCIK将高效抗癌小分子与将高效抗癌小分子与载体性质的大分子相连载体性质的大分子相连癌症癌症DCDC优势：优势：治疗成本低，治疗成本低，缺陷：缺陷：靶向性差，毒副作用大靶向性差，毒副作用大优势：具备主动或者被动优势：具备主动或者被动靶向性

11、，副作用较小靶向性，副作用较小缺陷：缺陷：治疗成本高治疗成本高蛋白类药物蛋白类药物单抗单抗抗抗癌癌药药物物按按药药物物实实体体分分类类小分子小分子大分子大分子细胞细胞NKNKCar-TCar-TCIKCIK大分子前药大分子前药上市和在研上市和在研抗癌药物抗癌药物4癌症癌症大大分分子子前前药药根据药物载体生物可降解性分类根据药物载体生物可降解性分类小分子或者离子聚集小分子或者离子聚集而成的纳米载药而成的纳米载药体系体系非非生物降解生物降解大分子载药体系大分子载药体系生物可降解生物可降解大分子载药体系大分子载药体系上市和在研上市和在研抗癌药物抗癌药物4癌症癌症大大分分子子前前药药根据药物载体生物可

12、降解性分类根据药物载体生物可降解性分类生物可降解生物可降解大分子载药体系大分子载药体系上市和在研上市和在研抗癌药物抗癌药物4蛋白类：蛋白类：单抗和白蛋白单抗和白蛋白单抗：参见单抗：参见ADCADC白蛋白：参见白蛋白：参见基于白蛋白的药物设计基于白蛋白的药物设计聚肽：聚肽：聚谷氨酸聚谷氨酸和聚二肽和聚二肽聚聚谷氨酸谷氨酸：聚谷氨酸紫杉醇：聚谷氨酸紫杉醇聚二肽聚二肽：紫杉肽：紫杉肽该该处参见正在制作的处参见正在制作的PPTPPT基于大分子聚合物前药的开发基于大分子聚合物前药的开发聚糖：聚糖：未见临床研究或应用未见临床研究或应用癌症癌症大大分分子子前前药药根据药物载体生物可降解性分类根据药物载体生物

13、可降解性分类上市和在研上市和在研抗癌药物抗癌药物4聚乙二醇：聚乙二醇：由于其载药能力有限，有关癌由于其载药能力有限，有关癌症治疗的临床开发研究较少症治疗的临床开发研究较少HPMAHPMA：该处参见正在制作的该处参见正在制作的PPTPPT基于大分子聚合物前药的开发基于大分子聚合物前药的开发非非生物降解生物降解大分子载药体系大分子载药体系癌症癌症大大分分子子前前药药根据药物载体生物可降解性分类根据药物载体生物可降解性分类上市和在研上市和在研抗癌药物抗癌药物4脂质体：脂质体：脂质体紫杉醇等脂质体紫杉醇等其他纳米载体鲜见进入癌症的临其他纳米载体鲜见进入癌症的临床研究床研究小分子或者离子聚集小分子或者离

14、子聚集而成的纳米载药而成的纳米载药体系体系抗癌药物研发方向抗癌药物研发方向5癌症癌症新靶点新靶点挖掘挖掘开发开发单抗类药物单抗类药物筛选小分子筛选小分子化疗化疗药物药物随着对癌随着对癌症认识的症认识的加深加深抗癌药物研发方向抗癌药物研发方向5癌症癌症对小分子对小分子化疗药物化疗药物进行改进进行改进基于白蛋白的基于白蛋白的抗癌前药开发抗癌前药开发ADCADC的开发的开发借助大分借助大分子药物载子药物载体的优势体的优势基于聚肽平台基于聚肽平台抗癌前药开发抗癌前药开发提高小分子化疗药物的靶向性提高小分子化疗药物的靶向性降低其毒副作用降低其毒副作用抗癌药物研发方向抗癌药物研发方向5癌症癌症个性化治疗（

15、精准医疗）个性化治疗（精准医疗）细胞细胞治疗治疗ADCADC单抗单抗紫杉肽紫杉肽聚谷氨酸紫聚谷氨酸紫杉醇杉醇小小分子分子化疗药物化疗药物精精准准治治疗疗伴随基因、蛋白质和代谢组学的发展，诊疗技术更加精细伴随基因、蛋白质和代谢组学的发展，诊疗技术更加精细定义定义1 糖尿病的危害糖尿病的危害2 糖尿病的药物糖尿病的药物治疗治疗3 降糖降糖药物研发方向药物研发方向4糖尿病糖尿病定义定义1糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病：是一组以慢性是一组以慢性血糖水平增高血糖水平增高为特征的代谢为特征的代谢异常综合征异常综合征高血糖是高血糖是由于由于胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷和（或）和（或）胰岛素作用胰岛素作用缺陷缺陷而

16、引起而引起定义定义1糖尿病糖尿病糖尿病的分类：糖尿病的分类：分类分类简介简介发病率发病率I I型糖尿病型糖尿病包括自身免疫介或遗传因素介导所引发的，表现为胰岛细胞的损伤，通常胰岛素完全分泌障碍，需终身使用胰岛素治疗。多见于儿童和青少年5%II II型糖尿病型糖尿病又称为非胰岛素依赖性糖尿病，以胰岛素抵抗为主伴胰岛素不足，或相反。患者为全年龄段但以中老年人为主90%妊娠糖尿病妊娠糖尿病（GDMGDM）是指确定妊娠后，若发现有各种程度的糖耐量减低或明显的糖尿病，不论是否需要胰岛素或仅使用饮食治疗，也不论分娩后这一情况是否持续，均可认为是妊娠糖尿病。4.3%其他特殊类型其他特殊类型的糖尿病的糖尿病包

17、括胰腺外分泌疾病引起的糖尿病、药物所致的糖尿病、胰岛素作用遗传性缺陷导致的糖尿病等。1%定义定义1糖尿病糖尿病糖尿病的流行病学：糖尿病的流行病学： 据据WHOWHO估计，全球超过估计，全球超过2.32.3亿糖尿病患者亿糖尿病患者, ,预测到预测到20252025年上升到年上升到3 3亿亿 我国现有糖尿病患者我国现有糖尿病患者4 4千万，居世界第千万，居世界第2 2位（第一位（第一位是印度，第三位是美国）位是印度，第三位是美国） 糖尿病已成为第三大非传染性疾病，负担重，威糖尿病已成为第三大非传染性疾病，负担重，威胁人类健康胁人类健康 糖尿病糖尿病高血糖高血糖与与高血脂和高血脂和高血压一样高血压一

18、样，本身危害不大，但，本身危害不大，但是其是其并发症并发症危害危害很大很大约约70%70%的患者死于糖尿病并发症，其中最主要最致的患者死于糖尿病并发症，其中最主要最致命是心血管命是心血管风险风险 糖尿病的危害糖尿病的危害2优势优势高血糖并发症高血糖并发症急性并发症急性并发症优势优势慢慢性并发症性并发症糖尿病糖尿病高血糖并发症高血糖并发症 糖尿病的危害糖尿病的危害2糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒高高渗性非酮症渗性非酮症糖尿病昏迷糖尿病昏迷病死率高达40%，多见于5070岁感染感染皮肤感染造成各种皮肤病，泌尿系统感染，呼吸系统感染造成肺结核发病率升高优势优势急性急性并发症并发症糖尿病糖尿病高血糖

19、并发症高血糖并发症 糖尿病的危害糖尿病的危害2糖尿病肾病糖尿病肾病肾小球硬化症糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变眼底改变，失明等糖尿病性心脏病变糖尿病性心脏病变冠心病，糖尿病心肌病，心脏自主神经病变等糖尿病糖尿病性脑血管病变性脑血管病变脑梗死，脑出血等慢性慢性并发症并发症糖尿病糖尿病高血糖并发症高血糖并发症 糖尿病的危害糖尿病的危害2糖尿病神经病变糖尿病神经病变病变部位以周围神经最为常见眼部眼部病病白内障，青光眼，黄斑病等糖尿病足糖尿病足患者因末梢神经病变，下肢动脉供血不足，以及细菌真菌感染，引起足部疼痛，皮肤深溃疡，肢端坏疽等病变慢性慢性并发症并发症糖尿病糖尿病目前国际上还没有完全根治糖尿病的

20、方法，主目前国际上还没有完全根治糖尿病的方法，主要是通过饮食控制和药物降糖来达到控制血糖的要是通过饮食控制和药物降糖来达到控制血糖的目的目的。 对于对于I I型糖尿病患者型糖尿病患者只能采用胰岛素只能采用胰岛素治疗治疗 对于对于I II I型糖尿病型糖尿病患者，患者，根据患者情况采用不同根据患者情况采用不同的治疗方式的治疗方式 糖尿病的药物糖尿病的药物治疗治疗3糖尿病糖尿病 糖尿病的药物糖尿病的药物治疗治疗3 I II I型型糖尿病的治疗，对于早期确诊的患者糖尿病的治疗，对于早期确诊的患者根据患根据患者情况采用不同的治疗方式一般采取三步：者情况采用不同的治疗方式一般采取三步： 饮食控制饮食控制

21、 口服降糖药口服降糖药 胰岛素注射胰岛素注射传统传统口服口服降降糖糖药物药物（单种单种）联合联合口服口服降降糖糖药物药物（2种）种）GLP-1类似物类似物DPP-4抑制剂抑制剂等促胰岛等促胰岛素释放素释放在口服降糖药物逐渐耐受或胰岛细胞功能减退到一定程度后，需胰岛素直接注射基基础础胰胰岛岛素素预预混混胰胰岛岛素素预预混混胰胰岛岛素素或或长长效效胰胰岛岛素素和和长长效效胰胰岛岛素素伴随终生伴随终生生活方式生活方式干预要贯干预要贯穿全程穿全程糖尿病糖尿病 糖尿病的药物糖尿病的药物治疗治疗3 糖尿病发病机制不完全清楚糖尿病发病机制不完全清楚目前药物的降糖机制主要有三点：目前药物的降糖机制主要有三点：

22、1. 1. 直接补充胰岛素直接补充胰岛素2. 2. 促进自身胰岛素功能补偿促进自身胰岛素功能补偿3. 3. 抑制体内糖类代谢抑制体内糖类代谢后后两者的靶点众多，因此针对不同靶点药物类型两者的靶点众多，因此针对不同靶点药物类型也比较多也比较多糖尿病糖尿病 糖尿病的药物糖尿病的药物治疗治疗3 糖尿病发病机制不完全清楚糖尿病发病机制不完全清楚目前药物的降糖机制主要有三点：目前药物的降糖机制主要有三点：1. 1. 直接补充胰岛素直接补充胰岛素2. 2. 促进自身胰岛素功能补偿促进自身胰岛素功能补偿3. 3. 抑制体内糖类代谢抑制体内糖类代谢后后两者的靶点众多，因此针对不同靶点药物类型两者的靶点众多，因

23、此针对不同靶点药物类型也比较多也比较多糖尿病糖尿病 糖尿病的药物糖尿病的药物治疗治疗3 降降糖药物的分类糖药物的分类中药和西药之分中药和西药之分目前西药在糖尿病的治疗中占主导地位，中药降目前西药在糖尿病的治疗中占主导地位，中药降糖品种为我国特有，在临床上也仅用于辅助治疗糖品种为我国特有，在临床上也仅用于辅助治疗。西药降糖药物的分类西药降糖药物的分类胰岛素类胰岛素类西西药药注注射射类类口口服服类类肠促胰岛素类肠促胰岛素类（GLP-1GLP-1类似物）类似物）胰岛素促泌剂类胰岛素促泌剂类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类直接补充胰岛素直接补充胰岛素发挥肠促胰素效应发挥肠促胰素效应促进促进 - -细胞释放胰岛

24、素细胞释放胰岛素双胍类双胍类抑制肝糖原分解抑制肝糖原分解延缓胃肠道碳水化合物吸收延缓胃肠道碳水化合物吸收肠促胰岛素类肠促胰岛素类（DPP-4DPP-4抑制剂）抑制剂）抑制抑制GLP-1GLP-1降解降解延长肠促胰素效应延长肠促胰素效应增强机体组织增强机体组织对胰岛素的敏感性对胰岛素的敏感性磺酰脲类刺激胰腺分泌胰岛素磺酰脲类刺激胰腺分泌胰岛素同时促进肝糖原合成同时促进肝糖原合成格列格列奈类奈类刺激胰腺分泌刺激胰腺分泌胰岛素胰岛素糖苷酶抑制剂类糖苷酶抑制剂类西药降糖药物的分类西药降糖药物的分类糖尿病糖尿病降降糖药物市场规模不断增加糖药物市场规模不断增加20142014年已成为全球第年已成为全球第3

25、 3大用药品种大用药品种 降糖药物降糖药物研发方向研发方向4销售额增幅销售额增幅糖尿病糖尿病( (超超) )长效长效GLP-1GLP-1类似物类似物 降糖药物降糖药物研发方向研发方向4( (超超) )长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物SGLT2SGLT2抑制剂抑制剂GKGK激动激动剂剂DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂糖尿病糖尿病在降糖药物当中在降糖药物当中胰岛素类药物仍是主流胰岛素类药物仍是主流除了I型糖尿病患者必须使用胰岛素治疗外，约80%的后期II型糖尿病患者和口服降糖药物不理想的患者都需要通过胰岛素来控制血糖，因此胰岛素药物仍是当今对付糖尿病的最主要手段在在胰岛素类药物胰岛素类药物当中当中

26、长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物是发展趋势是发展趋势 降糖药物降糖药物研发方向研发方向4( (超超) )长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物糖尿病糖尿病在降糖药物当中在降糖药物当中胰岛素类药物仍是主流胰岛素类药物仍是主流胰岛素类胰岛素类药物发展历史药物发展历史名称名称代表产品代表产品上市时间上市时间全球市场全球市场占比占比特点特点第一代：第一代：动物胰岛素动物胰岛素动物胰岛素动物胰岛素1920年年已淘汰已淘汰免疫原性高免疫原性高第二代：第二代：重组人胰岛素重组人胰岛素优泌林优泌林1970年年20%起效时间固定起效时间固定易致低血糖易致低血糖第三代：胰岛素类似物第三代：胰岛素类似物（速效（速效/ /

27、长效）长效）诺和锐，诺和诺和锐，诺和灵，来得时灵，来得时1990年年80%可调整起效时间可调整起效时间血糖相对平稳血糖相对平稳第四代：胰岛素类似物第四代：胰岛素类似物（超长效）（超长效）Degludec2013年年-降糖平稳降糖平稳且可减少注射次数且可减少注射次数 降糖药物降糖药物研发方向研发方向4( (超超) )长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物糖尿病糖尿病长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物优势：优势：患者患者血糖曲线平稳，在有效降糖的同时，显著减血糖曲线平稳，在有效降糖的同时，显著减少夜间低血糖少夜间低血糖风险，同时注射次数减少，大大提高患者顺从风险，同时注射次数减少，大大提高患者顺从性性实现

28、长效的手段：实现长效的手段：不影响生物效应的情况下，将胰岛不影响生物效应的情况下，将胰岛素与载体相连，借助载体的优势实现长循环素与载体相连，借助载体的优势实现长循环载体有：聚乙二醇，白蛋白等载体有：聚乙二醇，白蛋白等在降糖药物当中在降糖药物当中胰岛素类药物仍是主流胰岛素类药物仍是主流 降糖药物降糖药物研发方向研发方向4( (超超) )长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物糖尿病糖尿病在降糖药物当中在降糖药物当中GLP-1GLP-1类类药物机制新颖药物机制新颖是降是降糖糖药物发展的另一趋势药物发展的另一趋势GLP-1GLP-1类类药物特点药物特点相比于胰岛素类药物，能够避免胰岛素摄入过量导致的低血糖风

29、险相比单纯促进胰岛分泌的药物（如磺脲类、格列奈类）具有一定的胰岛 细胞保护功能 降糖药物降糖药物研发方向研发方向4( (超超) )长效长效GLP-1GLP-1类似物类似物糖尿病糖尿病GLP-1GLP-1：胰高血糖素胰高血糖素样肽样肽-1 -1（GLP-1GLP-1）是一种由小肠分泌的肠促胰岛素，主要根据体内的血糖水平来决定分泌量。GLP-1GLP-1可以根据血糖水平直接刺激胰岛细胞和细胞的功能，增加胰岛素的分泌，同时抑制胰高血糖素的释放，从而达到血糖依赖型的降糖效果。 降糖药物降糖药物研发方向研发方向4( (超超) )长效长效GLP-1GLP-1类似物类似物糖尿病糖尿病GLP-1GLP-1类似

30、物：类似物：1 1）GLP-1GLP-1在体内极易被二肽基肽酶在体内极易被二肽基肽酶-4 -4（DPP-DPP-）降解，）降解，半衰期仅半衰期仅1-21-2分钟，分钟，GLP-1GLP-1类似物首要要求就是延长其血液类似物首要要求就是延长其血液留存时间留存时间2 2）GLP-1GLP-1类似物类似物均均为多肽类药物，需要注射给药为多肽类药物，需要注射给药，一，一定程度上降低了患者定程度上降低了患者顺应性顺应性基于以上两点，基于以上两点，GLP-1GLP-1类似物的发展趋势类似物的发展趋势( (超超) )长效长效GLP-1GLP-1类似物类似物 降糖药物降糖药物研发方向研发方向4( (超超) )

31、长效长效GLP-1GLP-1类似物类似物糖尿病糖尿病GLP-1GLP-1类似物类似物 降糖药物降糖药物研发方向研发方向420142014年全球年全球GLP-1GLP-1受体激动剂药物上市和在研情况受体激动剂药物上市和在研情况( (超超) )长效长效GLP-1GLP-1类似物类似物糖尿病糖尿病DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂类药物类药物GLP-1在体内极易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，半衰期仅1-2分钟DPP-4DPP-4抑制剂是通过抑制抑制剂是通过抑制DPP-4DPP-4的活性的活性，阻止阻止GLP-1GLP-1失失活，从而提高活，从而提高GLP-1GLP-1的降糖效果的降糖效果DPP-

32、DPP-抑制剂最大的优势抑制剂最大的优势：可以口服给药，相比GLP-1受体激动剂药物有更好的顺应性，其降糖的有效性和安全性也得到了广泛的共识 降糖药物降糖药物研发方向研发方向4DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂糖尿病糖尿病DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂类药物类药物在发达国家药物市场中，由于口服降糖药物具有很好的患者顺应性，DPP-IVDPP-IV抑制剂抑制剂已成为糖尿病药物市场的主要增长点。目前全球上市的DPP-抑制剂已达5个，分别为西格列汀（2006年）、维格列汀（2007年）、沙格列汀（2009年）、利拉利汀（2011年），阿洛利汀（2013）。其中由默克开发2006年上市的西格列汀在20

33、12年的销售额达40亿美金 降糖药物降糖药物研发方向研发方向4DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂糖尿病糖尿病DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂类药物类药物 降糖药物降糖药物研发方向研发方向420142014年全球在研年全球在研DPP-4DPP-4抑制剂情况抑制剂情况DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂糖尿病糖尿病 SGLT2SGLT2 葡萄糖协同转运蛋白（葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2SGLT2）位于肾小球近端小管细胞表面，负责对滤过葡萄糖进行重吸收，返回血液。SGLT2SGLT2抑制剂抑制剂能够特异性抑制肾小球近端小管SGLT2 ，阻止对滤过葡萄糖重吸收，使得过量的葡萄糖能尿液中排出，从而直接降低血

34、糖的药物该类作用机制由于其非胰岛素依赖性，因此可以在II型糖尿病的不同阶段和部分I型糖尿病患者中适用SGLT2SGLT2抑制剂抑制剂以口服形式用药，且能够维持较好的血糖控制作用 降糖药物降糖药物研发方向研发方向4SGLT2SGLT2抑制剂抑制剂糖尿病糖尿病 降糖药物降糖药物研发方向研发方向4SGLT2SGLT2抑制剂抑制剂20142014年全球年全球SGLT2SGLT2抑制剂抑制剂药物上市和在研情况药物上市和在研情况糖尿病糖尿病GKGK药物药物葡萄糖激酶葡萄糖激酶( (GK)在在控制血糖平衡和代谢中发挥重要作用，控制血糖平衡和代谢中发挥重要作用，它通过调节胰岛素释放和促进肝脏葡萄糖代谢的双重作

35、用机制它通过调节胰岛素释放和促进肝脏葡萄糖代谢的双重作用机制来降低血糖来降低血糖。GKGK激动剂有望成为新一代治疗激动剂有望成为新一代治疗2 2型糖尿病的药物。目前罗型糖尿病的药物。目前罗氏公司的氏公司的PiragliationPiragliation和阿斯利康的和阿斯利康的AZD6370AZD6370已相继进入已相继进入II II期临床期临床阶段，有望在阶段，有望在20202020年左右上市年左右上市。 降糖药物降糖药物研发方向研发方向4GKGK激动激动剂剂定义定义1 高血压的危害高血压的危害2 高血压的治疗高血压的治疗药物药物3 治疗药物研发方向治疗药物研发方向4高血压高血压定义定义1高血

36、压高血压高血压：高血压：以以血压升高为临床表现的综合症血压升高为临床表现的综合症分为分为原发性高血压原发性高血压和和继发性高血压继发性高血压原发性高血压：原发性高血压：以原因不明的血压升高以原因不明的血压升高 为主要表现的临床综为主要表现的临床综合征合征继发性高血压：继发性高血压：由确定的其他疾病诱导的血压升高由确定的其他疾病诱导的血压升高定义定义1高血压高血压原发性高血压病因原发性高血压病因n遗传因素：遗传因素：有明显的家族聚集性，60有高血压家族史。n环境因素：环境因素： 1. 1. 饮食：饮食：高钠、低钙、低钾、高蛋白质和饮食中饱和脂肪酸或饱和脂肪酸/不饱和脂肪酸比值较高，每天饮酒超过5

37、0g。 2 2. . 精神精神应激：应激：脑力劳动者发病率高于体力劳动者；精神紧张的职业发病率高；噪声n其他因素：其他因素：肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症 定义定义1高血压高血压继发性高血压常见病因继发性高血压常见病因n 肾实质性肾实质性高血压高血压n 肾血管性高血压肾血管性高血压n 原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症n 嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤n 皮质醇增多症皮质醇增多症n 主动脉缩窄主动脉缩窄 高血压的危害高血压的危害2高血压高血压高血压与高血脂和高血糖一样，本身危害不大，但高血压与高血脂和高血糖一样，本身危害不大，但是其并发症危害很大，是其并发症危害很大， 高血压的危害高血压的危害2高血压

38、高血压高血压致残率高高血压致残率高 高血压的危害高血压的危害2高血压高血压高血压致死率高高血压致死率高 高血压的危害高血压的危害2高血压高血压高血压不进行治疗高血压不进行治疗 高血压治疗药物高血压治疗药物3高血压高血压高血压治疗步骤高血压治疗步骤未达到目标血压值未达到目标血压值（ 140/90 mm Hg）开始或继续改善生活方式开始或继续改善生活方式 减轻减轻体重体重 限制饮酒限制饮酒 增加体育活动增加体育活动 限盐限盐 适量适量补钾补钾 适量钙和镁适量钙和镁 戒烟戒烟 减少饱和脂肪酸和胆固醇减少饱和脂肪酸和胆固醇考虑用药考虑用药 高血压治疗药物高血压治疗药物3高血压高血压五五类类主要的降压药

39、物主要的降压药物利尿剂利尿剂1 阻滞剂阻滞剂2钙拮抗钙拮抗剂剂3血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂4血管紧张素血管紧张素 II II受体受体阻滞剂阻滞剂5 高血压治疗药物高血压治疗药物3高血压高血压利尿剂利尿剂1机理：机理：排钠，减少细胞外液容量，降低血管阻力。排钠，减少细胞外液容量，降低血管阻力。分类：分类：噻嗪类、袢利尿剂、保钾利尿剂。噻嗪类、袢利尿剂、保钾利尿剂。 代表药物：代表药物：氢氯噻嗪、速尿、螺内酯。氢氯噻嗪、速尿、螺内酯。 高血压治疗药物高血压治疗药物3高血压高血压 阻滞剂阻滞剂2机理机理：抑制中枢和周围的抑制中枢和周围的RAASRAAS；降低心排量；降低心排量分类分

40、类： 1 1受体阻滞剂、非选择性受体阻滞剂、非选择性 （ 1 1 与与 2 2）受体）受体阻滞剂阻滞剂、兼有、兼有 受体受体阻滞作用的阻滞作用的 受体阻滞剂受体阻滞剂。 代表药物代表药物：倍倍他乐克、心得安、卡维洛尔他乐克、心得安、卡维洛尔 高血压治疗药物高血压治疗药物3高血压高血压钙拮抗钙拮抗剂剂3机理机理：通过阻滞细胞外钙离子进入血管平通过阻滞细胞外钙离子进入血管平 滑滑肌细胞肌细胞内，减弱兴奋收缩耦连，降低阻力血管的收缩反内，减弱兴奋收缩耦连，降低阻力血管的收缩反应性应性分类分类：二氢吡啶类、非二氢吡啶类二氢吡啶类、非二氢吡啶类。 代表药物代表药物：硝苯地平、维拉帕米和地尔硫卓硝苯地平、

41、维拉帕米和地尔硫卓 高血压治疗药物高血压治疗药物3高血压高血压血管紧张素血管紧张素转换酶抑制转换酶抑制剂剂4机理机理：抑制周围和组织抑制周围和组织的的血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶，使血使血管紧张素管紧张素生成减少；抑制激肽酶，使缓激肽降解生成减少；抑制激肽酶，使缓激肽降解减少减少分类分类：巯基、羧基、磷酰基巯基、羧基、磷酰基。 代表药物代表药物：卡托普利、依那普利、福辛普利卡托普利、依那普利、福辛普利 高血压治疗药物高血压治疗药物3高血压高血压血管紧张素血管紧张素 II II受体阻滞剂受体阻滞剂5机理机理：阻滞血管紧张素阻滞血管紧张素受体亚型受体亚型 ATAT1 1，充分阻断，充分阻断血管

42、紧张素血管紧张素；阻滞；阻滞ATAT1 1 负反馈引起血管紧张素负反馈引起血管紧张素增加，可激活增加，可激活ATAT2 2 ，能进一步拮抗，能进一步拮抗 ATAT1 1 的生物学的生物学效效应应 代表药物代表药物：氯沙坦、缬沙坦氯沙坦、缬沙坦 高血压治疗药物高血压治疗药物3高血压高血压国际高血压药物发展国际高血压药物发展历程历程 高血压治疗药物高血压治疗药物3高血压高血压作用机制作用机制优点优点缺点缺点利尿剂利尿剂 价格价格低，降压作用平稳，缓慢，低，降压作用平稳，缓慢，持续时间长持续时间长 长期长期使用可致低钾血症，影使用可致低钾血症，影响血糖、血脂及血尿酸的代谢响血糖、血脂及血尿酸的代谢钙

43、通道钙通道拮抗剂拮抗剂 降压降压疗效和幅度较强，不影响血疗效和幅度较强，不影响血糖和血脂代谢糖和血脂代谢 引起引起心率加快，面部潮红，心率加快，面部潮红，头痛，下肢水肿头痛，下肢水肿 - -受体受体拮抗剂拮抗剂 降压降压起效快，强力，还有减慢心起效快，强力，还有减慢心率，降低心肌耗氧量，抗心率失率，降低心肌耗氧量，抗心率失常和防猝死的作用常和防猝死的作用 可可致心动过缓，影响血脂代致心动过缓，影响血脂代谢，高血脂病人慎用谢，高血脂病人慎用血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶抑抑制制剂剂 品种品种多，选择余地大，多，选择余地大，降压降压效果效果良好，适用于高血压合并肥胖、良好，适用于高血压合并肥胖、

44、糖尿病肾病、心衰、心梗及轻度糖尿病肾病、心衰、心梗及轻度肾功能不全的病人肾功能不全的病人 引起引起刺激性干咳，高血钾症、刺激性干咳，高血钾症、妊娠、肾动脉狭窄和严重肾功妊娠、肾动脉狭窄和严重肾功能不全者禁用能不全者禁用血管紧张素血管紧张素II II受体拮受体拮抗剂抗剂 服用服用方便，比方便，比ACEIACEI效果更好，效果更好，作用持久平稳，不引起干咳作用持久平稳，不引起干咳 价格价格高，轻微头痛、头晕，高，轻微头痛、头晕，偶有高血钾偶有高血钾不同不同机理高血压药品的优劣势比较机理高血压药品的优劣势比较 治疗药物研发方向治疗药物研发方向4高血压高血压高血压高血压的治疗原则的治疗原则是运用最小的

45、有效剂量获得最佳是运用最小的有效剂量获得最佳临床疗效，并将不良反应降到最低，因此为避免靶器官损伤，临床疗效，并将不良反应降到最低，因此为避免靶器官损伤，提升提升降压降压效果而不增加不良反应效果而不增加不良反应率率目前各类降压药各有利弊，目前各类降压药各有利弊，复方复方制剂实现联合用药，降制剂实现联合用药，降低单一药物的用药剂量，且方便低单一药物的用药剂量，且方便服用，具有更好的依从性，成服用，具有更好的依从性，成为高血压药物研发的为高血压药物研发的方向方向单单片复方片复方制剂制剂成为成为近年来高血压药物开发主要近年来高血压药物开发主要方向方向定义定义1 高高血脂的血脂的危害危害2 降血脂药降血

46、脂药分类分类3 治疗药物研发方向治疗药物研发方向4高血脂高血脂定义定义1高血脂高血脂各种原因导致的血清中各种原因导致的血清中胆固醇或甘油三酯胆固醇或甘油三酯水平升高水平升高的一种疾病的一种疾病分为分为原发性高血脂原发性高血脂和和继发性高血脂继发性高血脂原发性高血脂：原发性高血脂：继发性高继发性高血脂：血脂：定义定义1高血脂高血脂各种原因导致的血清中各种原因导致的血清中胆固醇或甘油三酯胆固醇或甘油三酯水平升高水平升高的一种疾病的一种疾病分为分为原发性高血脂原发性高血脂和和继发性高血脂继发性高血脂原发性原发性高高血脂血脂遗传遗传饮食习惯饮食习惯生活方式生活方式自然环境自然环境等等继发性继发性高血脂

47、高血脂甲状腺功能低下甲状腺功能低下肾病综合症肾病综合症淋巴淋巴瘤瘤糖尿病糖尿病酒精中毒酒精中毒等等高血脂的危害高血脂的危害2高血脂高血脂高血脂的危害高血脂的危害高高血血脂脂动脉动脉内壁内壁脂肪斑块脂肪斑块沉积沉积冠心病冠心病心肌梗死心肌梗死高血压高血压脑梗死脑梗死脑萎缩脑萎缩等心脑血管疾病等心脑血管疾病高血脂的危害高血脂的危害2高血脂高血脂高血脂的危害高血脂的危害我国心脑血管疾病年死亡我国心脑血管疾病年死亡超过超过200200万万占疾病死亡人数的占疾病死亡人数的40%40% 降血脂药的分类降血脂药的分类3高血脂高血脂降血脂药降血脂药物治疗物治疗目的：目的：降低降低胆固醇（胆固醇（ TCTC）、

48、甘油三酯（）、甘油三酯（TGTG）、极低）、极低密度脂蛋白密度脂蛋白(VLDL)(VLDL)、低密度脂蛋白、低密度脂蛋白(LDL)(LDL)，提高提高高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL)HDL)。 降血脂药的分类降血脂药的分类3高血脂高血脂按降血脂功能可分为按降血脂功能可分为4 4类类1 1）降总胆固醇）降总胆固醇2 2）主要）主要降总降总胆固醇兼降甘油三酯胆固醇兼降甘油三酯3 3）降甘油三）降甘油三酯酯4 4）主要降甘油）主要降甘油三三酯兼降酯兼降总胆固醇总胆固醇 降血脂药的分类降血脂药的分类3高血脂高血脂按作用靶点及药物结构特征分类按作用靶点及药物结构特征分类1 1）胆酸螯合剂）胆酸螯合剂

49、2 2） HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制还原酶抑制剂剂3 3）烟酸及其烟酸及其衍生物衍生物4 4）贝特贝特类类5 5）普罗布普罗布考考7 7）泛硫泛硫乙胺乙胺8 8）弹性酶弹性酶8 8）不饱和）不饱和脂肪酸，脂肪酸，9 9）其他）其他 降血脂药的分类降血脂药的分类3高血脂高血脂根据根据主要治疗侧重点的不同可分为两大类主要治疗侧重点的不同可分为两大类 第一、以第一、以降低血总胆固醇和降低血总胆固醇和低密度脂蛋白为主低密度脂蛋白为主的的药物药物1 1） HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制还原酶抑制剂剂又称为他又称为他汀汀类，类，是目前临床应用最广，疗效最好的降血是目前临床应用最广，疗效

50、最好的降血脂药物脂药物抑制抑制胆固醇胆固醇体内体内合成合成降低血浆降低血浆LDLLDL和和VLDLVLDL升高升高HDLHDL 降血脂药的分类降血脂药的分类3高血脂高血脂根据根据主要治疗侧重点的不同可分为两大类主要治疗侧重点的不同可分为两大类 第一、以降低血总胆固醇和第一、以降低血总胆固醇和低密度脂蛋白为主低密度脂蛋白为主的药物的药物1 1） HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制还原酶抑制剂剂临床常用他汀类：洛伐临床常用他汀类：洛伐他他汀汀、辛辛伐他汀、普伐他伐他汀、普伐他汀、罗汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀和苏伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀氟伐他汀等等该类该类药物常见副作用：一是因药物常见副作用：一

51、是因HMG-CoAHMG-CoA受抑制而引起受抑制而引起体内代谢障碍；二是直接毒性作用，如鼻炎，头疼，关节体内代谢障碍；二是直接毒性作用，如鼻炎，头疼，关节炎，胸痛，失眠，流感综合症等炎，胸痛，失眠，流感综合症等 降血脂药的分类降血脂药的分类3高血脂高血脂根据根据主要治疗侧重点的不同可分为两大类主要治疗侧重点的不同可分为两大类 第一、以降低血总胆固醇和第一、以降低血总胆固醇和低密度脂蛋白为主低密度脂蛋白为主的药物的药物2 2）胆酸螯合剂胆酸螯合剂主要为阴离子结合树脂，在肠道与胆酸不可逆结合，经主要为阴离子结合树脂，在肠道与胆酸不可逆结合，经粪便排出，这样可以达到：粪便排出，这样可以达到：降低脂

52、质的肠道降低脂质的肠道吸收吸收增加肝脏消耗增加肝脏消耗胆固醇合成胆酸，降低血液胆固醇合成胆酸，降低血液TCTC和和LDLLDL通过肠道通过肠道HDL合成增加血浆合成增加血浆HDLHDL 降血脂药的分类降血脂药的分类3高血脂高血脂根据根据主要治疗侧重点的不同可分为两大类主要治疗侧重点的不同可分为两大类 第一、以降低血总胆固醇和第一、以降低血总胆固醇和低密度脂蛋白为主低密度脂蛋白为主的药物的药物2 2）胆酸螯合剂胆酸螯合剂胆酸螯合剂是公认的降低胆酸螯合剂是公认的降低TCTC的有效药，的有效药，但不良反应但不良反应多多：主要是肠胃道反应，恶心，腹胀，便秘腹泻肠梗阻主要是肠胃道反应，恶心，腹胀，便秘腹

53、泻肠梗阻等等 降血脂药的分类降血脂药的分类3高血脂高血脂根据根据主要治疗侧重点的不同可分为两大类主要治疗侧重点的不同可分为两大类 第一、以降低血总胆固醇和第一、以降低血总胆固醇和低密度脂蛋白为主低密度脂蛋白为主的药物的药物3 3）多烯脂肪酸类）多烯脂肪酸类( (亚油酸亚油酸 ) )多为不饱和脂肪酸，与多为不饱和脂肪酸，与TCTC结合为酯，促进其降解为胆结合为酯，促进其降解为胆汁酸随胆汁排出，降低血浆中汁酸随胆汁排出，降低血浆中TCTC和和TGTG水平，对水平，对HDLHDL和和LDLLDL没影响。没影响。主要用于治疗高甘油三酯症主要用于治疗高甘油三酯症但是降脂作用偏弱，剂量大才有作用，但是用量

54、太大会但是降脂作用偏弱，剂量大才有作用，但是用量太大会引起不良反应，临床使用不多引起不良反应，临床使用不多 降血脂药的分类降血脂药的分类3高血脂高血脂根据根据主要治疗侧重点的不同可分为两大类主要治疗侧重点的不同可分为两大类 第一、以降低血总胆固醇和第一、以降低血总胆固醇和低密度脂蛋白为主低密度脂蛋白为主的药物的药物4 4）普普罗布罗布考考降低降低TCTC合成合成、促进促进TCTC分解使血浆分解使血浆TCTC胆固醇和胆固醇和LDLLDL降低降低抗脂质过氧化作用，抗脂质过氧化作用，增加血浆增加血浆HDLHDL不良反应明显，主要不良反应明显，主要是肠胃道反应，恶心，腹胀，便秘是肠胃道反应，恶心，腹胀

55、，便秘腹泻肠梗阻腹泻肠梗阻等等 降血脂药的分类降血脂药的分类3高血脂高血脂根据根据主要治疗侧重点的不同可分为两大类主要治疗侧重点的不同可分为两大类 第一、以降低血总胆固醇和第一、以降低血总胆固醇和低密度脂蛋白为主低密度脂蛋白为主的药物的药物5 5）泛）泛硫乙胺硫乙胺作用机制：作用机制：促进脂肪酸促进脂肪酸 氧化和抑制氧化和抑制HMG-CoAHMG-CoA还原酶活还原酶活性，有效降低性，有效降低TGTG、TCTC、LDLLDL，并可升高，并可升高HDLHDL。泛硫乙胺与他汀类药物相比，其降低泛硫乙胺与他汀类药物相比，其降低LDL-CLDL-C的作用较弱，的作用较弱，但其降低但其降低TGTG作用强于他汀类药物；与贝特类药物相比，其作用强于他汀类药物；与贝特类药物相比，其降低降低TGTG的作用稍弱。泛硫乙胺治疗高脂血症，不良反应轻的作用稍弱。泛硫乙胺治疗高脂血症，不良反应轻微，用药安全性优于他汀类药物和贝特类药物微，用药安全性优于他汀类药物和贝特类药物 降血脂药的分类降血脂药的分类3高血脂高血脂根据根据主要治疗侧重点的不同可分为两大类主要治疗侧重点的不同可分为两大类 第二、以降低甘油三酯为主的药物第二、以降低甘油三酯为主的药物1 1）贝特贝特类类降降甘油三甘油三酯最有效的药物，酯