核苷酸代谢-生物化学-安徽医大精品课程

1、Metabolism of Nucleotides体外实验资料：体外实验资料： 19091934年，美国生物化学家年，美国生物化学家Owen证明，核酸证明，核酸的分解单位是核苷酸。的分解单位是核苷酸。 1961年，美国生化学家年，美国生化学家Juan Oro模拟大气放电，模拟大气放电，在有氰化氢参加的反应体系中发现有氨基酸和腺在有氰化氢参加的反应体系中发现有氨基酸和腺嘌呤生成。嘌呤生成。 1963年，年，Ponnamperuma在类似的实验中也得到了在类似的实验中也得到了腺嘌呤。后来，他又与腺嘌呤。后来，他又与Ruth Mariner、Carl Sagan将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸

2、，得到将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到了腺苷三磷酸了腺苷三磷酸(ATP)。体内实验资料：体内实验资料： 早在演绎核苷酸生物合成前，生物化学家就已经发现早在演绎核苷酸生物合成前，生物化学家就已经发现动物会排泄动物会排泄3种不同的含氮废物，即种不同的含氮废物，即NH3、尿素和尿、尿素和尿酸。尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物。酸。尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物。 在在1950年间，年间，John M. Buchanan和和G. Robert Greenberg采用同位素示踪结合嘌呤核苷酸降解物采用同位素示踪结合嘌呤核苷酸降解物尿酸分析证明，嘌呤分子的原子尿酸分析证明，嘌呤分子的原子N1来自门冬

3、氨酸，来自门冬氨酸，N3和和N9来自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成过程的来自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成过程的演绎。更为重要的是，他们还发现嘌呤不是以游离含演绎。更为重要的是，他们还发现嘌呤不是以游离含氮碱，而是以核苷酸形式在体内合成的。氮碱，而是以核苷酸形式在体内合成的。这些发现促进了对核苷酸代谢相关疾病的认识这些发现促进了对核苷酸代谢相关疾病的认识1964年，科学家确定年，科学家确定Lesch-Nyhan综合征与次黄嘌综合征与次黄嘌呤呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷有关。至今）缺陷有关。至今已发现，核苷酸的合成和分解代谢障碍与很多遗传性、已发现，核苷酸的合

4、成和分解代谢障碍与很多遗传性、代谢性疾病有关。代谢性疾病有关。模拟核苷酸组成成分，如取代碱基、核苷和核苷酸模拟核苷酸组成成分，如取代碱基、核苷和核苷酸的类似物已发展为在临床上常用、有效的抗代谢药物。的类似物已发展为在临床上常用、有效的抗代谢药物。食物核蛋白食物核蛋白胃酸胃酸蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA）单核苷酸单核苷酸核酸的消化核酸的消化水解水解3，5-磷酸二酯键磷酸二酯键H2O胰核酸酶胰核酸酶（磷酸二酯酶）（磷酸二酯酶）核糖核酸酶（核糖核酸酶（RNase）脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶 (DNase)胰、肠核苷酸酶（胰、肠核苷酸酶（nucleotidase）（磷酸单酯酶）（磷酸单酯

5、酶）H2O磷酸磷酸核苷核苷碱基碱基戊糖（或戊糖戊糖（或戊糖-1-磷酸）磷酸）单核苷酸单核苷酸 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶（nucleoside phosphorylase）核苷酶核苷酶(nucleosidase)（水解或磷酸解）（水解或磷酸解） 核苷水解酶核苷水解酶（nucleoside hydrolase）H2OH3PO4 参与核酸的组成参与核酸的组成 参与能量代谢并且是最直接的供能物质参与能量代谢并且是最直接的供能物质 衍生物是许多生物合成中的活泼中间物质衍生物是许多生物合成中的活泼中间物质 参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节 组成辅酶组成辅酶尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(

6、NAD+)AMPAnabolism of Nucleotidesl从头合成途径从头合成途径( (de novo synthesis pathway) )l补救合成途径补救合成途径( (salvage synthesis pathway) ) 利用磷酸核糖、利用磷酸核糖、氨基酸、一碳氨基酸、一碳单位及单位及CO2等等简单物质为原简单物质为原料，经过一系料，经过一系列酶促反应，列酶促反应，合成核糖核苷合成核糖核苷酸的途径酸的途径利用体内游离利用体内游离的嘌呤或嘌呤的嘌呤或嘌呤核苷，经过简核苷，经过简单的反应，合单的反应，合成核糖核苷酸成核糖核苷酸的过程的过程（一）嘌呤核糖核苷酸的从头合成（一）嘌呤

7、核糖核苷酸的从头合成GMPAMP嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源CO2Asp甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）Gly甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）Gln（酰胺基）（酰胺基）过程过程1. 在在PRPP基础上逐步合成基础上逐步合成嘌呤环，首先合成嘌呤环，首先合成IMP2. 再由再由IMP AMP和和GMPIMP生成生成反应反应过程过程R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）在在Gln 、Gly 、一碳单位、一碳单位、CO2及及Asp的逐步参与下的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5 -P

8、（5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶 从头合成的调节从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+调节方式

9、：调节方式：反馈调节反馈调节和和交叉调节交叉调节（二）嘧啶核糖核苷酸的从头合成途径（二）嘧啶核糖核苷酸的从头合成途径嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸过过 程程1. 先合成嘧啶环，再与在先合成嘧啶环，再与在PRPP相连，首先合成相连，首先合成UMP2. 再由再由UMP CMPCPS-ICPS-II肝细胞线粒体中肝细胞线粒体中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）谷氨酰胺谷氨酰胺无无分布分布氮源氮源变构激活剂变构激活剂功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中肝细胞线粒体中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷

10、氨酸胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）谷氨酰胺谷氨酰胺无无分布分布氮源氮源变构激活剂变构激活剂功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶 I、II 的区别的区别CMP的合成的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiCMP嘧啶核嘧啶核苷酸从苷酸从头合成头合成的调节的调节（三）核糖核苷酸的补救合成途径三）核糖核苷酸的补救合成途径腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶( (adenine phosphoribosyl transferase, APRT)

11、 )次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶( (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) )腺苷激酶腺苷激酶( (adenosine kinase)等等参与补救合成的酶参与补救合成的酶（碱基磷酸核糖转移酶（碱基磷酸核糖转移酶 核苷激酶）核苷激酶）腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi合成过程合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP嘧啶嘧啶 +

12、 + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADPl节省能量和一些原料的消耗节省能量和一些原料的消耗l某些组织器官，如脑、骨髓等只能某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成进行补救合成在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行（N代表代表A、G、U、C等碱基）等碱基）dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H

13、+核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成dTMP的生成的生成（五）（五） 核苷酸的抗代谢物核苷酸的抗代谢物嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6- 6-巯基嘌呤巯基嘌呤6- 6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8- 8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR

14、）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸Catabolism of Nucleotides核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1- 1-磷酸核糖磷酸核糖嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物（尿酸尿酸）嘌呤核苷酸的分解嘌呤核苷酸