人工合成抗菌药

1、第四十三章第四十三章 人工合成抗菌人工合成抗菌 Artificial synthetic antibacterial drugs 人工合成抗菌药分类人工合成抗菌药分类喹诺酮类药物喹诺酮类药物磺胺类药物磺胺类药物甲氧苄啶类药物甲氧苄啶类药物其他合成抗菌药物其他合成抗菌药物 第一节第一节 磺磺 胺胺 类类 药药 物物 SulfonamidesProntosil， 1935 磺胺药是1935年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药,其基本结构是对氨基苯磺酰胺，其对位氨基游离才有抗菌活性，磺酰胺基上的H原子被杂环取代则脂溶性增加，活性增强、作用时间延长。一一 分分 类类 1、用于全身感染的磺胺（易吸收）、用

2、于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（短效（t1/2 10 h）：磺胺异）：磺胺异噁噁唑（唑（SIZ） 4次次/d 磺胺二甲嘧啶（磺胺二甲嘧啶（SM2） 4次次/d 中效（中效（10-24 h）：磺胺嘧啶（）：磺胺嘧啶（SD） 2次次/d 磺胺甲磺胺甲噁噁唑（唑（SMZ） 2次次/d 长效（长效（ t1/224 h ）：磺胺多辛（）：磺胺多辛（SDM） 1次次/3-7d2、用于肠道感染的磺胺（难吸收）、用于肠道感染的磺胺（难吸收） 柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（SASP）3、外用磺胺、外用磺胺 磺胺米隆（磺胺米隆（SML） 磺胺醋酰（磺胺醋酰（SA） 磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-Ag）二二 抗菌谱抗菌

3、谱较广（多数较广（多数G+、G-菌）菌）敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、 淋球菌、淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选）鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：大肠、痢疾、变形、肺炎次敏：大肠、痢疾、变形、肺炎 、布鲁、流感、伤寒、布鲁、流感、伤寒、绿脓（绿脓（SML、 SD-Ag）沙眼衣原体沙眼衣原体 疟原虫（疟原虫（SDM）无效：立克次体、螺旋体、支原体无效：立克次体、螺旋体、支原体 磺胺类药物属广谱抑菌药磺胺类药物属广谱抑菌药三三 作用机制作用机制 抑制二氢叶酸合成酶抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成抑制核酸、蛋白质合成 由于磺胺类的化学结构与PA

4、BA(对氨苯甲酸)相似，能与PABA竞争FH2(二氢叶酸)合成酶，使FH2不能合成FH4或形成无效的伪叶酸，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖。嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶二氢二氢喋啶喋啶 L谷谷氨酸氨酸+NH2COOH二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶四氢四氢叶酸叶酸一一碳碳转转移移酶酶合成蛋白质合成蛋白质二氢叶酸二氢叶酸 合成酶合成酶叶酸还原酶叶酸还原酶外源性叶酸外源性叶酸（人及动物）（人及动物）NH2SO2NH2磺胺类磺胺类（-）PABA（-）（1）酶提高识别力）酶提高识别力与磺胺亲和力与磺胺亲和力 （2）细菌改变代谢途径：自身制造）细菌改变代谢途径：自身制造PABA， 增

5、加酶量，利用外源叶酸等增加酶量，利用外源叶酸等1、抗菌谱广？、抗菌谱广？2、毒性低？、毒性低？3、首剂加倍？、首剂加倍？4、耐药性（交叉）？、耐药性（交叉）？多数细菌有多数细菌有PABA途径途径人体靠外源叶酸，不能自己合成人体靠外源叶酸，不能自己合成亲和力比亲和力比PABA低低5000-25000倍倍同一机制同一机制四四 注意事项注意事项 磺胺药与二氢叶酸合成酶的亲和力较PABA与酶的亲和力小得多，因此应首剂加倍 脓液和坏死组织中含大量的PABA，可降低磺胺药的疗效，普鲁卡因可分解为PABA，也减弱磺胺药的作用，故有必要排脓并避免伍用普鲁卡因五五 体内过程体内过程 1.吸收 用于全身性感染的药

6、物，口服后吸收迅速而完全，4小时达高峰；而难吸收药物，在肠道内浓度高，可用于肠道感染。 2.分布 吸收后全身各组织和体液均可分布。 但磺胺药与血浆蛋白结合率不同，其中磺胺嘧啶的血浆蛋白结合率较低，在脑脊液中浓度较高，所以为治疗流脑的首选药之一。六六 临临 床床 应应 用用1、流脑、流脑 首选首选SD ( (抗菌效力强抗菌效力强, ,血清蛋结合率低血清蛋结合率低, ,脑脊液浓度高脑脊液浓度高) ) 次选次选氯霉素、第二、三代头孢菌素。氯霉素、第二、三代头孢菌素。2、呼吸道感染、呼吸道感染 SD，SMZ+TMP3、尿路感染、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP4、肠道感染、肠道感染 溃疡性结肠炎溃疡性

7、结肠炎SASP肠炎、菌痢肠炎、菌痢SMZ+TMP 伤寒伤寒SMZ+TMP5、外用、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤 SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）（2） 眼部感染眼部感染 SA（无刺激性、穿透力强）无刺激性、穿透力强）七七 不良反应不良反应1、肾损害：、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，在酸性尿中易形成结晶，刺激肾， 致结晶尿、血尿、管型尿，以致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见。多见。 （1）多饮水：大于）多饮水：大于1.5l/d 尿量、尿量、 药浓药浓 （2）碱化尿液（）碱化尿液（NaHCO3）；

8、预防结晶尿）；预防结晶尿 （3）老年、肾功能不全慎用）老年、肾功能不全慎用2、过敏反应：、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等。皮疹、固定型药疹、药热等。3、造血系统：、造血系统：粒细胞粒细胞 ，血小板，血小板 ，再障，缺，再障，缺G-6-PD可致可致溶血性贫血。溶血性贫血。4、消化系统：、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻恶心、呕吐，饭后服减轻5、肝功能损害：、肝功能损害：易出易出现黄疸，肝功能减退。现黄疸，肝功能减退。 甲氧苄啶（甲氧苄啶（trimethoprin, TMP） 特点：特点：1、抗菌谱：与磺胺相似，较广、抗菌谱：与磺胺相似，较广 2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效、

9、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效 （SD+TMP，SMZ+TMP）3、应用：与磺胺合用，不单用、应用：与磺胺合用，不单用 （1）呼吸道（）呼吸道（2）流脑（）流脑（3）泌尿道）泌尿道 （4）伤寒）伤寒 4、不良：、不良： （1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症，可逆性血细胞减少，）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症，可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血。巨幼红细胞贫血。 （2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用。）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用。第二节第二节 喹诺酮类药物喹诺酮类药物 一一 概述概述第一代第一代 萘啶酸（萘啶酸（1962，已弃用），已弃用）第二代第二代 吡哌酸（吡哌酸（1973）

10、第三代第三代（含（含“F”）1990年前上市年前上市 诺氟沙星（诺氟沙星（1979） 培氟沙星培氟沙星 环丙沙星环丙沙星 依诺沙星依诺沙星 氧氟沙星氧氟沙星第四代第四代曲伐沙星（肝毒，停生产）曲伐沙星（肝毒，停生产） 莫西沙星莫西沙星 克林沙星克林沙星 1990年后上市年后上市 氟罗沙星氟罗沙星 洛美沙星洛美沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 托氟沙星托氟沙星 司氟沙星司氟沙星 那氟沙星那氟沙星 阿拉沙星阿拉沙星 巴洛沙星巴洛沙星 帕珠沙星帕珠沙星 西他沙星西他沙星 吉米沙星吉米沙星 替马沙星替马沙星 （可致肾衰、肝脑毒性）（可致肾衰、肝脑毒性） 格帕沙星格帕沙星 （心血管毒性）（心血管毒性）欧美已撤

11、出市场欧美已撤出市场二二 共同特点共同特点1、抗菌作用、抗菌作用 （1）抗菌谱广）抗菌谱广 （2）抗菌作用强）抗菌作用强 （3）半衰期）半衰期较长较长2、给药途径广（口服、注射均可）、给药途径广（口服、注射均可）3、生物利用度较高，通透性较好，体内分布广、生物利用度较高，通透性较好，体内分布广4、不良反应较少、不良反应较少三三 抗菌作用（第三代）抗菌作用（第三代）1、抑菌谱广、抑菌谱广 G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、 淋球淋球强强；绿脓（环丙、氧氟）；绿脓（环丙、氧氟） G+菌：金葡、链球菌：金葡、链球敏感敏感 分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）分

12、枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体、立克次体支原体、衣原体、立克次体敏感敏感 氟喹诺酮类属于广谱杀菌药氟喹诺酮类属于广谱杀菌药2、机制：、机制：（1）抑制细菌）抑制细菌DNA回旋酶回旋酶（G-）（2）抑制细菌）抑制细菌拓扑异构酶拓扑异构酶IV （G+） 干扰干扰DNA复制复制3、耐药性：存在耐药，有增长趋势、耐药性：存在耐药，有增长趋势 机理机理 回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性细胞膜通透性 （通道蛋白的改变或缺失）（通道蛋白的改变或缺失） 菌体内药浓菌体内药浓 主动排出机制主动排出机制四四 临床应用临床应用敏感菌感染敏感菌感染1

13、、泌尿生殖道感染：、泌尿生殖道感染： 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效显效2、肠道感染、肠道感染：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3、呼吸道感染：、呼吸道感染：（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感 染染4 、结核：、结核：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）5 、绿脓：、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙氧氟、左氧氟、环丙6 、其他：、其他：骨髓炎、关节感染骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染五官科感染、

14、伤口感染 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）五五 不良反应不良反应1、胃肠道反应胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内腹内 不适（发生率不适（发生率35%）。）。2、中枢神经系统中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶 致幻觉和癫痫发作（致幻觉和癫痫发作（ 0.5%），），可逆。可逆。3、过敏反应过敏反应 药疹、红斑、药疹、红斑、光敏反应光敏反应（尤为皮肤蓄（尤为皮肤蓄 积者，如洛美沙星、司帕沙星）。积者，如洛美沙星、司帕沙星）。4、其他其他 可能引起骨关节病（动物实验），肌腱炎，儿童可能引起骨关节病

15、（动物实验），肌腱炎，儿童大剂量应用可致关节痛。儿童少用，孕妇、哺乳期避免用。大剂量应用可致关节痛。儿童少用，孕妇、哺乳期避免用。 肝肾功能异常、心脏毒性、眼毒性。肝肾功能异常、心脏毒性、眼毒性。六六 常用药物特点常用药物特点诺氟沙星（诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸），氟哌酸）第一个含第一个含“F”喹诺酮类喹诺酮类F为为3545%，血浓度较低，血浓度较低主用于主用于肠道、尿路感染肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道，亦可用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染，疗效一般皮肤软组织、眼科感染，疗效一般氧氟沙星（氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸），氟嗪酸）F比诺氟沙星高比诺氟沙星高1倍，倍，分布广：

16、分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度达有效浓度 尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）抗菌作用：抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）比诺氟沙星强（一般菌）应用：应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、 耳鼻喉、眼耳鼻喉、眼科感染等科感染等 治疗伤寒及抗结核杆菌第二线药。治疗伤寒及抗结核杆菌第二线药。左氧氟沙星（左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥），可乐必妥）1、为氧氟沙星的左旋异构体、为氧氟沙星的左旋异构体2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星的、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星

17、的2倍倍3、不良反应少、不良反应少环丙沙星（环丙沙星（Ciprofloxacin）F为为60%80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。抗菌作用：是氟喹诺酮类体外抗菌活性最强的药抗菌作用：是氟喹诺酮类体外抗菌活性最强的药应用：应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤 软组织感染，第二线治疗伤寒及抗结核药软组织感染，第二线治疗伤寒及抗结核药第四代喹诺酮类第四代喹诺酮类莫西沙星（莫西沙星（moxifloxacin） 特点：特点： 1、对、对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙沙星。沙星。2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙沙星。、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙沙星。 3、对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（、对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 有效。有效。硝基呋喃类硝基呋喃类（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大）（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大） 呋喃妥因：尿药浓度高，用于尿路感染。呋喃妥因：尿药浓度高，用于尿路感染。 呋喃唑酮：口服难吸收（仅呋喃唑酮：口服难吸收（仅5%），各种肠道感染。），各种肠道感染。 硝基咪唑类硝基咪唑类甲硝唑、替硝唑甲硝唑、替硝唑 应用：应用：1、厌氧菌感染（需氧菌无效）、厌氧菌感染（需氧菌无效） 2、滴虫病、滴虫病 3、阿米巴病、阿米巴病 4、贾第鞭毛虫病、贾第鞭毛虫病 （见抗