医学影像-HIT

1、肝素引起的血小板减少症（HIT）治疗进展中国医学科学院血液学研究所李家增HIT/HITTSHIT定义HIT(HepaeinInduced Thrombocytopenia)是一种免疫介导的疾病,临床表现为使用肝素后血小板数量的减少 ，有明显地致残率和致死率p使用肝素的患者HIT确诊率为1.5% - 3%p以肝素治疗为主的住院患者发病率超过50%。 N Engl J Med 1995;332:1330-5HIT相关名词 肝素引起的血小板减少 (HIT) 也称为 II 型HIT, 白色血块症候群和肝素并发的血小板 (Heparim Associated Thrombocytopenia HAT)

2、肝素”引起”血小板减少已有肯定的证据(即可以检测出依赖肝素的抗体) 非免疫性肝素并发的血小板减少 (非免疫性HAT) 也称为 I 型HIT, HAT 没有依赖肝素的抗体可能有其他因素能引起血小板减少HIT发生的相关因素 q与肝素来源相关 牛肺: 1.9% to 30.8%* 猪小肠: 1.3% to 8%* 全剂量肝素注射 : 0% to 30%*q瞻望性研究 (P) 及文献回顾 (R) (R) Warkentin and Kelton, 1994: 3.4% (P) Warkentin et al, 1995: 2.7% (R) Schmitt, 1993; Schulman, 1997:

3、1.1% to 2.美国HIT发生率q每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗。q这1200万人当中，有36万人将出现HIT，其中可能有12万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡），而有3万6千人可能会死亡。N Engl J Med 1995;332:1330-5HIT临床分型I型： 早期 (4天以内) 血小板计数轻度下降 (罕见 50%)，通常血小板计数在50 80109 /L之间。 由免疫反应引起（典型的抗体是IgG） 不受给药剂量及途径的影响，有皮损 很少出现出血 有可能导致危及生命的血栓综合症（HITTS）N Engl J Med 1995;332:

4、1330-5非免疫性非免疫性HATHIT发病发病4天内常为5-14天(也可较快)血小板计数常为10万-15万/L常为万-15万/L多数中间值约5万/L 罕见30%,但仍然15万/L并发症无血栓栓塞性损害发生率5%-30%1周时1%,2周时3%复原1-3天5-7天病因良性的,小的血小板聚集体IgG介导的强度的血小板激活HIT和非免疫性HAT的区别e诊断APP，医学影像医生的学习工作好帮手苹果手机AppStore搜索下载，安卓版各大应用商店搜索下载http:/ Induced Thrombocytopenia throbosis Syndrome)主要特点是致残性或致死性的静脉或动脉血栓形成，据报

5、道死亡率加上主要致残率达25%-37%q常见的血栓为深部静脉血栓、肺栓塞、脑血栓形成q动脉血栓发生率高低依次为下肢、脑动脉、冠状动脉等Circulation 1999;100:587-93Am J Med 1996;101:502-7Thromb Haemost 1993;70:554-61Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.肝素与PF4形成复合物Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr O

6、pin Hematol. 1995;2:351357.肝素/PF4与IgG抗体形成复合物Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.肝素/PF4/IgG激活血小板Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.HITTS血小板激活路径氨基葡萄糖/PF4进一步损伤血管内皮Adapted with permission from Visentin GP,

7、 Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.血栓形成Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.对凝血系统的影响 肝素与 PF4 结合可中和肝素的抗凝作用 由肝素, PF4, 和IgG 组成的免疫复合物与血小板 Fc 受体结合引起强烈的血小板活化导致凝血酶生成增加疑诊为 HIT的临床特点 血小板快速下降可能是HIT,尤其是患者在3个月前用过肝素 在应用肝素后5天血小板计数下降 50%, 但是血小板计数 150 x 109/L,

8、 也应考虑是否为 HIT 疑诊 HIT的特别的临床条件 轻度到中度的血小板减少常并发血栓形成 肾上腺出血性坏死 (肾上腺静脉血栓所致) 华法林引起的静脉性肢体坏疽 在静脉推注肝素后5到30分钟开始发热,寒战,面红或瞬时遗忘症 即使不出现血小板减少,也可发生HIT抗体伴发的肝素引起的皮肤损害HIT并发的临床症候群 静脉血栓栓塞 动脉血栓形成 在肝素注射处皮肤损害 急性血小板活化症候群静脉推注肝素引起的急性全身性反应 对肝素敏感的患者可在5-30分钟内出现下列反应: 发热,寒战 心动过速,高血压 面红,头痛 胸痛,呼吸困难 恶心,呕吐,大量腹泻 突然”过敏性样的”死亡 瞬时的大脑遗忘症HIT的危险

9、性I型静脉给予高剂量肝素II型q肝素剂量改变q普通肝素 LMWHq牛源性 猪源性q手术 保守治疗患者N Engl J Med 1995;332:1330-5发病率和死亡率 HIT死亡率高死亡率高 (约约18%) 5% 的患者需截肢的患者需截肢 即使有严重的血小板减少即使有严重的血小板减少,大出血或青紫斑也大出血或青紫斑也罕见罕见 合理的治疗可减少发病率和死亡率合理的治疗可减少发病率和死亡率HIT常用试验试验 优点缺点 PAA快速快速,简单简单 敏感性低敏感性低,不适于多数标本试验不适于多数标本试验SRA敏感性敏感性90% 洗过的血小板洗过的血小板 (有技术要求有技术要求), 需放需放 射标记材

10、料射标记材料 14CHIPA 快速快速,敏感性敏感性 90%洗过的血小板洗过的血小板 ELISA敏感性高敏感性高,昂贵昂贵, 对临床的对临床的HIT特异性低特异性低检测检测 IgA 和和IgMThromb Haemost 1998;79:1-7抗原分析 用比色吸收法测抗肝素 /PF4 复合物抗体(HIT的主要抗原) 已研制成二种 ELISA 方法 Stago GTI 费用太高限制了应用HIT的治疗的治疗 HIT的血栓形成危险性高的血栓形成危险性高,预防血栓形成是治疗的目的预防血栓形成是治疗的目的 HIT患者禁用肝素患者禁用肝素 停用肝素-肝素的所有来源必须排除 由于下列情况由于下列情况,许多患

11、者需要用其他的抗凝药治疗许多患者需要用其他的抗凝药治疗 原有的临床问题原有的临床问题 HIT 引起的血栓形成引起的血栓形成基于病理生理和临床观察的治疗目的 阻断免疫反应 - 停用肝素 抑制凝血酶生成 -治疗已有的血栓 -预防新的血栓形成凝血酶结合位点 直接凝血酶抑制剂抑制剂类型HIT指征Argatroban合成的预防或治疗Lepirudin水蛭素类似物治疗Bivalirudin水蛭素类似物不用直接凝血酶抑制剂禁忌症:p过敏p急性出血p近期的大血管穿刺或器官活检p近期的脑血管意外,脑部手术或其他脑脊髓手术p严重的难以控制的高血压阿加曲班argatroban凝血酶阿加曲班被指定为用于HIT患者预防

12、或治疗血栓形成的抗凝药Update 10/34阿加曲班阿加曲班 (诺保思泰诺保思泰) 一种合成的小分子非多肽物一种合成的小分子非多肽物 直接的凝血酶抑制剂直接的凝血酶抑制剂 2000年年6月月30日获美国日获美国FDA 批准批准 有和有和Lepirudin相同大治疗效果相同大治疗效果 半衰期短半衰期短 ( 1小时小时) 与与HIT抗体无交叉反应抗体无交叉反应 有力的抗凝血酶活性有力的抗凝血酶活性 主要由肝脏代谢主要由肝脏代谢,需要调整剂量需要调整剂量 即使严重肾衰也正常排泄即使严重肾衰也正常排泄阿加曲班对血小板计数的影响493-30950403020100-10-20-30对照组(N=128)

13、观察组(N=404)Lewis et al Circulation 2001 impress第三天的血小板变化109/L,meanSE阿加曲班对抗凝作用的影响10080604020100Lewis et al Circulation 2001 impress应用阿加曲班后的时间(小时)观察组N=250-5360 12 24 36 48 60 72平均APTT秒HITTS患者应用阿加曲班的结果0.20Lewis et al Circulation 2001 impress观察天数0 10 20 30 40无事件比率阿加曲班,N=144对照组,46P=0.014 Hazard

14、ratio=0.57,95% CI=0.36-0.90在有HIT危险的患者中行PCI时阿加曲班剂量指南开始的剂量350g/kg推注35分钟（在PCI开始前15分钟）保持输注25g/kg/分钟在滴注后10分钟测ACT在10-15分钟可达治疗所需ACT值剂量调整若ACT450秒将输注剂量减到15g/kg/分钟再调整剂量10分钟后测ACT以证实达到治疗范围HIT/HITTS中阿加曲班效果概要无并发症的抗凝治疗 明显改善死亡、截肢或新血栓形成的综合临床效果 大出血发生率与历史性对照相似 无临床意义的药物相互作用HIT患者或有HIT危险的患者进行PCI时应用阿加曲班概要无并发症的抗凝治疗 可以达到满意的

15、手术结果和快速的手术成功 可以达到PCI所需的足够的抗凝作用 迅速达到靶向ACT（一般在第一次推注后10分钟达到）并在PCI过程中保持 反复用药耐受性好 大出血和严重的不良发应少见 无颅内出血的报道HIT的出血20151050HAT-2Lepirudin研究Lewis et al Circulation 2001 impress大出血率%176.913.4ARG-911阿加曲班研究HAT-1Lepirudin研究Lepirudin (Refludan) 直接的凝血酶抑制剂直接的凝血酶抑制剂 由水蛭素抗凝部分重组由水蛭素抗凝部分重组 静脉推注迅速抗凝静脉推注迅速抗凝 半衰期短半衰期短 (1.3

16、小时小时) 肾衰竭为禁忌症肾衰竭为禁忌症 抗凝效果用抗凝效果用 aPTT 易于监测易于监测(靶向范围是正常值的靶向范围是正常值的 1.5-3.0 倍倍)Blood 1996;88(suppl):281Lepirudin (Refludan) 被美国被美国FDA批准用于批准用于HIT的直接凝血酶抑制剂的直接凝血酶抑制剂 德国试用了德国试用了 200 例例 HIT患者患者 75% 至至 81% 可获得有效的抗凝可获得有效的抗凝 与历史对照相比，复合终点明显减少与历史对照相比，复合终点明显减少 (死亡、死亡、截肢、新血栓并发症截肢、新血栓并发症) 7 day 10% vs 23% 35 day 25

17、% vs 52%NDanaparoid (Orgaran) 一种低分子量类肝素一种低分子量类肝素 抗凝的糖胺聚糖的混合物抗凝的糖胺聚糖的混合物(硫酸肝素硫酸肝素,硫酸皮硫酸皮肤素和硫酸软骨素肤素和硫酸软骨素)有明显的抗因子有明显的抗因子 Xa的的 活活性性 静脉推注有快速的抗凝效果静脉推注有快速的抗凝效果 抗因子抗因子 Xa活性活性,半衰期长半衰期长(25小时小时) 在体外与在体外与HIT抗体有交叉反应抗体有交叉反应,但不一定发但不一定发生血小板减少或血栓形成生血小板减少或血栓形成Blood 1996;88(Suppl 1):626aThromb Haemost 1993;70:554-561

18、PHIT辅助疗法辅助疗法 血浆分离术血浆分离术 可减少可减少HIT抗体浓度抗体浓度 恢复缺乏的血浆抗凝因子恢复缺乏的血浆抗凝因子 阿司匹林阿司匹林/氯吡格雷氯吡格雷/Gp2b3a 抑制物抑制物 能抑制能抑制HIT抗体对血小板的激活抗体对血小板的激活R非免疫性 HAT的治疗 若需要应继续使用肝素 非免疫性 HAT患者没有症状; 在继续使用肝素过程中血小板计数应恢复正常 没有增加血栓形成的危险Note: It may sometimes be difficult to distinguish between immune HIT and non-immune HAT on clinical gro

19、unds alone10/47HIT 可用和不可用的治疗方法可用和不可用的治疗方法药物药物 可用可用不可用不可用 评价评价华法林华法林 x 华法林在没有抗凝药时能促使静脉性的肢体坏疽华法林在没有抗凝药时能促使静脉性的肢体坏疽血小板血小板 x输血小板如火上加油输血小板如火上加油, 腔静脉滤器腔静脉滤器 x常常引起破坏性的腔、髂和下肢静脉血栓形成常常引起破坏性的腔、髂和下肢静脉血栓形成LMWH xLMWH常与常与UFH交叉反应交叉反应安克洛酶安克洛酶 x不便应用难以确定剂量不便应用难以确定剂量Danaparoid x与与UFH有有 10-15% 交叉反应交叉反应水蛭素水蛭素 x考虑肾功和形成抗体考

20、虑肾功和形成抗体血浆分离术血浆分离术 x可除去来自血小板的微颗粒，不是标准的指征可除去来自血小板的微颗粒，不是标准的指征阿加曲班阿加曲班 xFDA 2000 .6.30批准批准S治疗HIT的影响:并发症的发误应用抗凝药患者数及时应用抗凝药无并发症并发症治疗HIT的影响:总的治疗日期121086420延误应用抗凝药天数及时应用抗凝药6.5611.5治疗HIT的影响:全部治疗费用25,00020,00015,00010,0005,0000延误应用抗凝药及时应用抗凝药并发症持续时间药物辅助的/试验的治疗的全部费用=9131美元(11702美元)转用口服抗凝药 所有直接凝血酶抑制剂包括阿加曲班可增加凝血酶原时间(PT) -当换用华法林时必须注意这点 联合应用阿加曲班和华法林可产生联合效应影响INR值 用阿加曲班和华法林同时治疗时对华法林的作用机制不存在额外的影响(如因子a活性) 以前确定的INR和出血危险之间的关系在联合用药时改变 -如INR4在联合用药时没有单用华法林INR4相同的出血危险换用华法林指南起始的华法林治疗应用预期的华法林每日剂量而同时保持阿加曲班输注,不应该用负荷剂量华法林每天测定INR如果INR4.0 停用阿加曲班4-6小时后重复做INR如果INR4.0 继续治疗若单用华法林INR在治疗范围内继续单用华法林治疗若单用华