生物利用度评价与临床药动学研究

1、生物利用度评价与临床药动学研究引言引言l生物药剂学（生物药剂学（Biopharmaceutics）研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，阐明药研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，阐明药物剂型因素、机体生物因素与药物效应间关系的科学。物剂型因素、机体生物因素与药物效应间关系的科学。l药动学药动学(pharmacokinetics)：应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。变化规律的学科。l 临床药动学临床药动学 (Clinical Pharmacokinetics)：研究药物在人体内的动

2、态变化规律，并应用于临床给药方案制研究药物在人体内的动态变化规律，并应用于临床给药方案制定和药物临床评价的应用性技术学科。定和药物临床评价的应用性技术学科。提要提要制剂生物等效性；制剂生物等效性；生物利用度；生物利用度；生物利用度评价的主要药动学参数；生物利用度评价的主要药动学参数；生物利用度用于制剂生物等效性评价的条件；生物利用度用于制剂生物等效性评价的条件；生物利用度的试验设计方法；生物利用度的试验设计方法；生物利用度试验基本要求；生物利用度试验基本要求；新药临床药动学研究基本内容；新药临床药动学研究基本内容；新药临床药动学研究基本要求；新药临床药动学研究基本要求； 1 1、药物生物等效性

3、、药物生物等效性 与生物利用度与生物利用度1.1 药学等值性药学等值性(药剂等值性药剂等值性)1.2 生物等效性生物等效性1.3 生物利用度生物利用度 1.1 药学等值性药学等值性 Pharmaceutical equivalence同一药物相同剂量制成同一剂型，在质量评价指标同一药物相同剂量制成同一剂型，在质量评价指标符合规定标准时所具有的质量性质称符合规定标准时所具有的质量性质称药学等值性药学等值性。具有药学等值性的制剂间称药学等值剂。具有药学等值性的制剂间称药学等值剂。药学等值性是药物制剂质量的基本要求。药学等值性是药物制剂质量的基本要求。药学等值药学等值并不等于生物学等效。并不等于生物

4、学等效。1.2 生物等效性生物等效性 Bioequivalence生物等效性生物等效性指药物临床效应的一致性。指药物临床效应的一致性。临床效应：临床效应：药物治疗效果与毒副反应。药物治疗效果与毒副反应。 评价方法评价方法 - - 药动学研究方法药动学研究方法 - - 药效学研究方法药效学研究方法 - - 临床比较试验方法临床比较试验方法 - - 体外研究方法体外研究方法 1.3 生物利用度生物利用度 Bioavalability生物利用度指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与生物利用度指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。程度。相对生物利用度相对生物利用度 Relative Bioavala

5、bility绝对生物利用度绝对生物利用度 Absolute Bioavalability2 2、 生物利用度评价的药动学基础生物利用度评价的药动学基础2.1 药物效应与血液药物浓度药物效应与血液药物浓度2.2 生物利用度评价的常用药动学参数生物利用度评价的常用药动学参数2.3 影响药物生物利用度的因素影响药物生物利用度的因素2.1 药物效应与血液药物浓度2.1 2.1 药物效应与血药浓度药物效应与血药浓度BCACmaxTmax2.2 2.2 生物利用度评价的常用药动学参数生物利用度评价的常用药动学参数制剂生物等效性评价的药动学研究方法，是以药动学参数为指标，制剂生物等效性评价的药动学研究方法，

6、是以药动学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。l单剂量给药时生物利用度评价的主要药动学参数单剂量给药时生物利用度评价的主要药动学参数lAUC0 、 AUC0t lCmax ltmax 等。等。2.3 2.3 影响生物利用度的因素影响生物利用度的因素l剂型因素剂型因素l生物学因素生物学因素l临床给药方法临床给药方法3 3 生物利用度评价生物利用度评价 在新药开发研究中的作用在新药开发研究中的作用2007

7、2007年颁布的年颁布的药品注册管理办法药品注册管理办法化学药品化学药品注册分类注册分类5 5和注册分类和注册分类6 6中固体口服制剂，需进中固体口服制剂，需进行生物等效性试验。行生物等效性试验。注：注：化学药品注册分类化学药品注册分类5 5：改变国内己上市销售药品的剂型，但不改变给：改变国内己上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。药途径的制剂。化学药品注册分类化学药品注册分类6 6：己有国家药品标准的原料药或者制剂。：己有国家药品标准的原料药或者制剂。4 4 药物制剂生物利用度研究流程药物制剂生物利用度研究流程4.1申请人向临床研究机构提出申请申请人向临床研究机构提出申请4.2机构办公

8、室审核临床批件、药品检验报告并熟悉受试药物机构办公室审核临床批件、药品检验报告并熟悉受试药物4.3签订合同签订合同4.4拟定研究计划、知情同意书样稿、伦理申请表并进行伦理申请拟定研究计划、知情同意书样稿、伦理申请表并进行伦理申请4.5生物样品检测方法建立与评价生物样品检测方法建立与评价4.6受试者组织与培训、签定知情同意书、受试者体检并分组受试者组织与培训、签定知情同意书、受试者体检并分组4.7受试者用药与生物样本采集受试者用药与生物样本采集4.8生物样品中药物浓度测定生物样品中药物浓度测定4.9试验数据的处理与统计分析试验数据的处理与统计分析4.10新药报批资料的撰写新药报批资料的撰写4.1

9、1试验药品的处理、测定完毕生物样品的处理试验药品的处理、测定完毕生物样品的处理4.12资料归档资料归档5 5 生物利用度评价的基本方法与要求生物利用度评价的基本方法与要求5.1 研究单位的基本条件研究单位的基本条件5.2 申请人在临床研究中的工作申请人在临床研究中的工作 5.3 供试品的基本要求供试品的基本要求5.4 参比制剂的选择参比制剂的选择5.5 检测方法的选择与评价检测方法的选择与评价5.6 对受试对象的要求对受试对象的要求5 5 生物利用度评价的基本方法与要求生物利用度评价的基本方法与要求5.7 试验设计试验设计5.8 洗净期确定洗净期确定5.9 给药剂量与方法确定给药剂量与方法确定

10、5.10 采样点的确定采样点的确定5.11 结果处理方法结果处理方法5.12 统计分析统计分析5.13 其它其它 伦理学考虑、临床监护、研究记录及研究报告的要求伦理学考虑、临床监护、研究记录及研究报告的要求5.1 5.1 研究单位的基本条件研究单位的基本条件新药生物等效性试验是临床研究内容。新药生物等效性试验是临床研究内容。必须经必须经SFDA批准的药品临床试验机构，并具有进行批准的药品临床试验机构，并具有进行期临期临床试验的资格；床试验的资格；必须执行必须执行药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范（good clinical practice,“GCP”）。）。基本条件基本条件良好

11、的医疗监护条件良好的医疗监护条件良好的分析检测条件良好的分析检测条件良好的数据分析与处理条件良好的数据分析与处理条件5.2 5.2 申请人在临床研究中的工作申请人在临床研究中的工作申请人应当与选定的临床研究负责和参加单位签定临床研究合申请人应当与选定的临床研究负责和参加单位签定临床研究合同，提供受试者知情同意书样稿和临床试验研究者手册，参照同，提供受试者知情同意书样稿和临床试验研究者手册，参照有关技术指导原则完善临床研究方案，并提请临床试验机构伦有关技术指导原则完善临床研究方案，并提请临床试验机构伦理委员会对临床研究方案的科学性和涉及的伦理问题进行审查。理委员会对临床研究方案的科学性和涉及的伦

12、理问题进行审查。申请人在药物临床研究实施前，应当将已确定的临床研究方案和申请人在药物临床研究实施前，应当将已确定的临床研究方案和临床研究负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者临床研究负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送SFDA备备案，并报送临床研究单位所在地省、自治区、直辖市案，并报送临床研究单位所在地省、自治区、直辖市FDA。 5.2 5.2 申请人在临床研究中的工作申请人在临床研究中的工作药物临床研究过程中，申请人应当指定具有一定专业药物临床研究过程中，申请人应当指定具有一

13、定专业知识的人员监督执行知识的人员监督执行GCP。申请人发现临床研究者违反有关规定或者未按照临床研申请人发现临床研究者违反有关规定或者未按照临床研究方案执行的，应当督促其改正；情节严重的，可以要究方案执行的，应当督促其改正；情节严重的，可以要求暂停临床研究，或者终止临床研究，并将情况报告求暂停临床研究，或者终止临床研究，并将情况报告SFDA和有关省、自治区、直辖市和有关省、自治区、直辖市FDA。5.3 5.3 供试品的基本要求供试品的基本要求临床研究用药物，应当在符合临床研究用药物，应当在符合药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范条件的条件的车间制备。制备过程应当严格执行车间制备。制备过程应

14、当严格执行药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范的要求。的要求。应为中试或生产规模的产品。应为中试或生产规模的产品。申请人可以按照拟定的临床试验用样品标准自行检验临床试验申请人可以按照拟定的临床试验用样品标准自行检验临床试验用药物用药物; ;也可以委托药品检验所进行检验；疫苗类制品、血液制也可以委托药品检验所进行检验；疫苗类制品、血液制品、品、SFDASFDA规定的其他生物制品，应当由规定的其他生物制品，应当由SFDASFDA指定的药品检验所指定的药品检验所进行检验。进行检验。申请人对临床研究用药物的质量负责。申请人对临床研究用药物的质量负责。 5.4 5.4 参比制剂的选择参比制剂的选择临

15、床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。对必须要从临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。对必须要从国外购进的药品，需经国外购进的药品，需经SFDASFDA批准。批准。5.5 5.5 检测方法的选择与评价检测方法的选择与评价方法首选色谱法方法首选色谱法评价评价特异性（特异性（6 6个个体的空白、对照品个个体的空白、对照品/ /内标内标+ +空白、样品）空白、样品）标准曲线与线性范围（标准曲线与线性范围（ 6 6个点、包含全部样品浓度范围个点、包含全部样品浓度范围, r 0.99, r 0.99）精密度（精密度（RSD15%RSD15%、LLOQLLOQ附近附近20% , 20% ,

16、低浓度选择在低浓度选择在LLOQ LLOQ 的的3 3 倍以内，高浓度接近倍以内，高浓度接近于标准曲线的上限，中间选一个浓度。在测定批内精密度时，每一浓度至少制备并于标准曲线的上限，中间选一个浓度。在测定批内精密度时，每一浓度至少制备并测定测定5 5 个样品。为获得批间精密度应至少在不同天连续制备并测定个样品。为获得批间精密度应至少在不同天连续制备并测定3 3 个合格的个合格的分析批）分析批）准确度：准确度： 方法回收率（方法回收率（85%85%115%115%、 LLOQLLOQ附近附近80% 80% 120% 120% ） 萃取回收率（一般要求萃取回收率（一般要求50%50%）定量下限（定

17、量下限（Lower Limit of quantitationLower Limit of quantitation， LLOQ LLOQ ) )LLOQ LLOQ 应能满足测定应能满足测定3 3个消除半衰期时样品中的药物浓度或能检测出个消除半衰期时样品中的药物浓度或能检测出Cmax Cmax 的的1 11010时的药物时的药物浓度。其准确度应在真实浓度的浓度。其准确度应在真实浓度的80%80%120%120%范围内，相对标准差范围内，相对标准差(RSD)(RSD)应小于应小于20%20%。应至少。应至少由由5 5 个标准样品测试结果证明。个标准样品测试结果证明。5.5 5.5 检测方法的选择

18、与评价检测方法的选择与评价样品稳定性样品稳定性室温、冰冻、冻融、样品处理后室温、冰冻、冻融、样品处理后, ,储备液的稳定性储备液的稳定性方法质量控制方法质量控制每个分析批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、每个分析批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。每个浓度至少双样本，并应均匀分布中、低三个浓度的质控样品。每个浓度至少双样本，并应均匀分布在未知样品测试顺序中。当一个分析批中未知样品数目较多时，应在未知样品测试顺序中。当一个分析批中未知样品数目较多时，应增加各浓度质控样品数，使质控样品数大于未知样品总数的增加各浓度质控样品数，使质控样品数大于未

19、知样品总数的5%5%。质。质控样品的控样品的RSD RSD 15%; LLOQ15%; LLOQ附近附近RSDRSD20%20%；最多允许；最多允许1/3 1/3 的质控样品结果的质控样品结果超过上述限度，但不能出现在同一浓度质控样品中。如质控样品测定结果超过上述限度，但不能出现在同一浓度质控样品中。如质控样品测定结果不符合上述要求，则该分析批样品测试结果作废。不符合上述要求，则该分析批样品测试结果作废。5.6 5.6 对受试对象的要求对受试对象的要求健康成年男性。健康成年男性。 健康：体检、体重指数健康：体检、体重指数 成年：成年：181840 40 周岁周岁受试者例数受试者例数 18。自愿

20、签署知情同意书自愿签署知情同意书l特殊情况：特殊情况：儿童用药以健康成人作受试者；儿童用药以健康成人作受试者；妇产科用药以健康成人妇女作受试者；妇产科用药以健康成人妇女作受试者；5.7 5.7 试验设计试验设计l试验设计目的：减少不同试验周期和个体差异对试验试验设计目的：减少不同试验周期和个体差异对试验结果的影响。结果的影响。 l一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况下，采用两一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况下，采用两制剂双周期随机交叉试验设计；制剂双周期随机交叉试验设计；l试验包括试验包括3个制剂（个制剂（2个受试制剂和个受试制剂和1个参比制剂）个参比制剂）时，宜采用时，宜采用3制剂制剂3

21、周期二重周期二重33拉丁方随机交叉试拉丁方随机交叉试验设计。验设计。l随机随机：受试者选取、分组及药品使用顺序的随机性受试者选取、分组及药品使用顺序的随机性l交叉：交叉：自身对照自身对照两制剂双周期随机交叉试验设计两制剂双周期随机交叉试验设计受试者受试者周周 期期分分 组组1 12 2A A受试制剂受试制剂参比制剂参比制剂B B参比制剂参比制剂受试制剂受试制剂3 3制剂制剂3 3周期二重周期二重3 33 3拉丁方随机交叉试验设计拉丁方随机交叉试验设计受试者受试者 周周 期期分分 组组 1 2 31 2 3A A 受试制剂受试制剂A A 受试制剂受试制剂B B 参比制剂参比制剂B B 受试制剂受

22、试制剂B B 参比制剂参比制剂 受试制剂受试制剂A AC C 参比制剂参比制剂 受试制剂受试制剂A A 受试制剂受试制剂B BD D 受试制剂受试制剂A A 参比制剂参比制剂 受试制剂受试制剂B B E E 参比制剂参比制剂 受试制剂受试制剂B B 受试制剂受试制剂A AF F 受试制剂受试制剂B B 受试制剂受试制剂A A 参比制剂参比制剂5.8 5.8 洗净期确定洗净期确定洗净期（洗净期（washout periodwashout period）: : 自身对照试验时，两次处理间的间隔时间。自身对照试验时，两次处理间的间隔时间。洗净期应在洗净期应在7t1/2以上时间。以上时间。5.9 5.

23、9 给药剂量与方法确定给药剂量与方法确定剂量一般应与临床用药剂量一致。受试制剂和参比制剂需要使用剂量一般应与临床用药剂量一致。受试制剂和参比制剂需要使用不相等剂量时，应说明理由。不相等剂量时，应说明理由。试验前禁食过夜试验前禁食过夜10小时。于次日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂，小时。于次日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂，用用150200ml温开水送服；服药温开水送服；服药2小时后方可再饮水，小时后方可再饮水，4小时后小时后进统一餐。进统一餐。 受试者服药后应避免剧烈运动，亦不得长时间卧床。受试者服药后应避免剧烈运动，亦不得长时间卧床。 5.10 5.10 采样点的确定采样点的确定在药时曲线各

24、时相及预计峰时间前后应有足够采样点。在药时曲线各时相及预计峰时间前后应有足够采样点。一般在吸收相大约取一般在吸收相大约取23个点，个点，Tmax附近至少取附近至少取3个点，个点，消除相取消除相取35个点，一般不少于个点，一般不少于1112个采样点。个采样点。采样持续到受试药原形或其活性物采样持续到受试药原形或其活性物3t1/2以上时间，或持续采样至以上时间，或持续采样至血药浓度为血药浓度为110 Cmax以后，以后，AUC0-t/AUC0-大于大于80%。 对于长半衰期药物，应尽可能取样持续到足够比较完整对于长半衰期药物，应尽可能取样持续到足够比较完整的吸收过程。的吸收过程。5.11 5.11

25、 结果处理方法结果处理方法列表给出各受试者经时过程的血药浓度数据、平均值及标准差，列表给出各受试者经时过程的血药浓度数据、平均值及标准差，并绘制血药浓度时间曲线。并绘制血药浓度时间曲线。 提供生物利用度评价所需参数：提供生物利用度评价所需参数：l峰值血药浓度峰值血药浓度Cmax 、达峰时间、达峰时间tmax：均为实测值。：均为实测值。l药时曲线下面积药时曲线下面积AUC0t 或或AUC0采用面积法计算；采用面积法计算；l生物利用度生物利用度F： FAUCT/AUCR FAUCTDR/AUCRDT提供其它药动学参数。如提供其它药动学参数。如MRTMRT、t t1/21/2、CLCL、V V、 F

26、 F等。等。尽量能提供用血药浓度时间数据拟合得到的血药浓度随时间变尽量能提供用血药浓度时间数据拟合得到的血药浓度随时间变化的规律（药动学公式）和其它药动学参数。化的规律（药动学公式）和其它药动学参数。5.12 5.12 统计分析统计分析对数转换对数转换等效性检验的统计方法：等效性检验的统计方法：双单侧双单侧t检验法（检验法（two one side test）。）。等效性检验标准等效性检验标准受试制剂受试制剂AUC的的90可信限落在参比制剂可信限落在参比制剂0.81.25范范围内，围内，Cmax的的90可信限落在可信限落在0.701.43范围内范围内（如有必要时，（如有必要时，Tmax经非参数

27、法检验无差异），可以经非参数法检验无差异），可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。认定受试制剂与参比制剂生物等效。6 6 新药临床药动学研究新药临床药动学研究6.1药动学与临床药动学药动学与临床药动学6.2新药临床药动学研究的基本内容新药临床药动学研究的基本内容 6.3新药新药临床药动学研究的试验设计临床药动学研究的试验设计6.16.1药动学与临床药动学药动学与临床药动学l药动学药动学(pharmacokinetics)应用动力学原理与数学处理方法，定量描述应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。药物在体内动态变化规律的学科。l 临床药动学临床药动学 (Clinica

28、l Pharmacokinetics)研究药物在人体内的动态变化规律，并应研究药物在人体内的动态变化规律，并应用于临床给药方案制定和药物临床评价的用于临床给药方案制定和药物临床评价的应用性技术学科。应用性技术学科。6.16.1药动学与临床药动学药动学与临床药动学临床药动学研究内容临床药动学研究内容新药临床药动学研究新药临床药动学研究药物制剂生物等效性评价药物制剂生物等效性评价药物浓度与药物效应关系研究药物浓度与药物效应关系研究疾病对药动学过程的影响研究疾病对药动学过程的影响研究合并用药对药物体内过程的影响研究合并用药对药物体内过程的影响研究不同给药方法（途径）的临床药动学基础研究不同给药方法（

29、途径）的临床药动学基础研究种族、个体变异对药物体内过程的影响研究种族、个体变异对药物体内过程的影响研究6.26.2新药临床药动学研究的基本内容新药临床药动学研究的基本内容药品注册管理办法药品注册管理办法申请新药注册，应当进行临床试验。申请新药注册，应当进行临床试验。I I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药动学，为制定验。观察人体对于新药的耐受程度和药动学，为制定给药方案提供依据。给药方案提供依据。6.2 6.2 新药临床药动学研究的基本内容新药临床药动学研究的基本内容l健康志愿者临床药动学研究健康志愿者

30、临床药动学研究l目标适应症患者的临床药动学研究目标适应症患者的临床药动学研究l特殊人群的临床药动学研究特殊人群的临床药动学研究6.3 6.3 健康志愿者的临床药动学研究健康志愿者的临床药动学研究健康志愿者健康志愿者的临床药动学研究，包括的临床药动学研究，包括: :l单次给药的药动学研究单次给药的药动学研究; ;l多次给药的药动学研究多次给药的药动学研究; ;l如为口服制剂，应进行食物对药动学的影响研究，如为口服制剂，应进行食物对药动学的影响研究，以观察口服药物在饮食前、饮食后给药的药动学以观察口服药物在饮食前、饮食后给药的药动学特征变化，特别是食物对药物吸收过程的影响特征变化，特别是食物对药物

31、吸收过程的影响; ;l药物代谢产物的药动学研究以及药物药物的药动药物代谢产物的药动学研究以及药物药物的药动学相互作用研究。学相互作用研究。6.3 6.3 健康志愿者的临床药动学研究健康志愿者的临床药动学研究健康志愿者的选择健康志愿者的选择l健康状况：全面体检，并根据药理作用特点增加某些特殊检健康状况：全面体检，并根据药理作用特点增加某些特殊检查；查；l遗传多态型：已查明所研究对象的主要代谢酶具有遗传多态性，遗传多态型：已查明所研究对象的主要代谢酶具有遗传多态性，应查明受试者该酶的基因型或表型；应查明受试者该酶的基因型或表型；l性别：受试者性别应该是男女兼有，一般男女各半（特例：性别：受试者性别

32、应该是男女兼有，一般男女各半（特例：某些性激素类药物）；某些性激素类药物）；l年龄和体重以年龄和体重以18 45岁为宜；岁为宜；6.3 6.3 健康志愿者的临床药动学研究健康志愿者的临床药动学研究健康志愿者的选择健康志愿者的选择体重一般不应低于体重一般不应低于50kg；体重指数（；体重指数（ BMI ）一般在）一般在1924 范围内范围内BMI：体重（：体重（kg）身高（）身高（M）2。因临床上大多数。因临床上大多数药物不按体重计算给药剂量，所以同批受试者的体重应比较药物不按体重计算给药剂量，所以同批受试者的体重应比较接近；接近；一般一般812例；例；当药物毒性过大，有可能对受试者身心造成损伤

33、时，选当药物毒性过大，有可能对受试者身心造成损伤时，选择健康受试者是不适宜的，应该选用患有相应疾病的病择健康受试者是不适宜的，应该选用患有相应疾病的病人作受试者，并在人作受试者，并在、期临床试验时完成。如：细胞毒类期临床试验时完成。如：细胞毒类抗肿瘤药物、抗心律失常药物、具有较大依耐性的镇痛药等。抗肿瘤药物、抗心律失常药物、具有较大依耐性的镇痛药等。6.3 6.3 健康志愿者的临床药动学研究健康志愿者的临床药动学研究进食对口服药物制剂药动学影响的研究进食对口服药物制剂药动学影响的研究l目的：通过观察口服药物在饮食前、后服药时对药物药目的：通过观察口服药物在饮食前、后服药时对药物药动学，特别是对

34、药物吸收过程的影响，旨在为后续临床动学，特别是对药物吸收过程的影响，旨在为后续临床研究制订科学、合理的用药方案提供依据。因此，研究研究制订科学、合理的用药方案提供依据。因此，研究时所进的试验餐应是高脂、高热量的配方，以便使得食时所进的试验餐应是高脂、高热量的配方，以便使得食物对胃肠道生理状态的影响达到最大，使进食对所研究物对胃肠道生理状态的影响达到最大，使进食对所研究药物的药动学的影响达到最大。药物的药动学的影响达到最大。方法设计：试验通常可采用随机双周期交叉设计，也可以根方法设计：试验通常可采用随机双周期交叉设计，也可以根据药物的代谢特性与单剂量交叉试验结合在一起进行。据药物的代谢特性与单剂

35、量交叉试验结合在一起进行。受试者例数：每组受试者例数：每组1012 例。例。药物剂量：选用药物剂量：选用期临床试验的拟订给药剂量。期临床试验的拟订给药剂量。6.3 6.3 健康志愿者的临床药动学研究健康志愿者的临床药动学研究进食对口服药物制剂药动学影响的研究进食对口服药物制剂药动学影响的研究l试验餐进食方法与给药方法试验餐进食方法与给药方法从开始进食试验餐起计时，以排除进餐速度对服药时间的影响。试验餐要从开始进食试验餐起计时，以排除进餐速度对服药时间的影响。试验餐要在开始进食后在开始进食后30 分钟内吃完。并且在两个试验周期应保证试验餐的分钟内吃完。并且在两个试验周期应保证试验餐的配方一致。餐

36、后服药组应在进餐开始配方一致。餐后服药组应在进餐开始30 分钟后给药，用分钟后给药，用200-250mL 水水送服。送服。试验餐设计试验餐设计通常通常，高脂肪、高热量的食物更容易影响胃肠道生理，因此，试验餐选用高脂，高脂肪、高热量的食物更容易影响胃肠道生理，因此，试验餐选用高脂高热食物，食物中的高脂部分应能提供食物总热量的约高热食物，食物中的高脂部分应能提供食物总热量的约50；高热量指能够；高热量指能够提供大约提供大约800-1000卡路里的热量。卡路里的热量。试验餐中热量来自于蛋白质、碳水化合物、脂肪应分别大约为试验餐中热量来自于蛋白质、碳水化合物、脂肪应分别大约为150卡路里、卡路里、25

37、0卡路里、卡路里、500-600卡路里。并具有适当的体积和粘度。在两个试验周期应卡路里。并具有适当的体积和粘度。在两个试验周期应保证试验餐的配方一致。保证试验餐的配方一致。 6.3 6.3 健康志愿者的临床药动学研究健康志愿者的临床药动学研究药物剂量药物剂量 单次给药试验：一般选用低、中、高三种剂量。剂量的确单次给药试验：一般选用低、中、高三种剂量。剂量的确定主要根据定主要根据期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药动学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟学、药动学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在在期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组

38、剂量必须期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。接近或等于人最大耐受的剂量。 多次给药试验：根据多次给药试验：根据期临床试验拟订的给药剂量范围，选期临床试验拟订的给药剂量范围，选用一个或数个剂量进行试验。用一个或数个剂量进行试验。食物影响试验：选用食物影响试验：选用期临床试验的拟订给药剂量。期临床试验的拟订给药剂量。3 3个剂量组的健康志愿者临床药动学试验设计个剂量组的健康志愿者临床药动学试验设计受试者受试者 周周 期期分分 组组 1 2 31 2 3A A 高高 中中 低低 B B 中中 低低 高高C C 低低 高高 中中受试者受试者9 9人、不考虑用药顺

39、序对结果的影响时的试验设计，采用人、不考虑用药顺序对结果的影响时的试验设计，采用三向交叉三向交叉拉丁方设计，每组均有三个剂量，每次均有三个剂量拉丁方设计，每组均有三个剂量，每次均有三个剂量：3 3个剂量组的健康志愿者临床药动学试验设计个剂量组的健康志愿者临床药动学试验设计受试者受试者 周周 期期分分 组组 1 2 31 2 3A A 高高 中中 低低 B B 中中 低低 高高C C 低低 高高 中中D D 高高 低低 中中E E 低低 中中 高高F F 中中 高高 低低受试者受试者1212人、需考虑用药顺序对结果的影响时的试验设计，人、需考虑用药顺序对结果的影响时的试验设计，采用采用3 3剂量

40、剂量3 3周期周期二重二重3 33 3拉丁方交叉试验设计拉丁方交叉试验设计，保证，保证每次均有三个剂量每次均有三个剂量：6.3 6.3 健康志愿者的临床药动学研究健康志愿者的临床药动学研究药动学参数的估算和评价药动学参数的估算和评价 单次给药试验需提供参数有：单次给药试验需提供参数有：TmaxTmax（实测值），（实测值），CmaxCmax（实（实测值），测值），AUCAUC0-t0-t，AUCAUC0-0-，V V，K K、t t1/21/2，MRTMRT、CLCL或或CL/FCL/F。对药动。对药动学参数进行分析，说明其临床意义，并对学参数进行分析，说明其临床意义，并对期临床研究方案提期临

41、床研究方案提出建议。出建议。多次给药试验需提供的参数有：包括达峰时间（多次给药试验需提供的参数有：包括达峰时间（TmaxTmax）、稳态）、稳态谷浓度（谷浓度（Css_minCss_min）、稳态峰浓度（）、稳态峰浓度（Css_maxCss_max）、平均稳态血药）、平均稳态血药浓度（浓度（Css_avCss_av）、消除半衰期（）、消除半衰期（ t t1/21/2 ）、清除率（）、清除率（CLCL或或CL/FCL/F）、稳态血药浓度）、稳态血药浓度- -时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUCssAUCss）及波动系）及波动系数数(DF)(DF)等。等。 6.3 6.3 健康志愿者的临床药动学

42、研究健康志愿者的临床药动学研究药动学参数的估算和评价药动学参数的估算和评价应根据试验结果，分析药物是否具有非线性动力学特征。主要参数应根据试验结果，分析药物是否具有非线性动力学特征。主要参数(AUC)(AUC)的个体差异较大者的个体差异较大者(RSD50%)(RSD50%)，提示必要时需作剂量调，提示必要时需作剂量调整或进行血药浓度监测；整或进行血药浓度监测；AUCAUC集中于高低两极者提示可能有集中于高低两极者提示可能有快代谢型、慢代谢型的遗传性代谢差异。快代谢型、慢代谢型的遗传性代谢差异。 6.3 6.3 健康志愿者的临床药动学研究健康志愿者的临床药动学研究代谢产物的药动学研究代谢产物的药

43、动学研究 根据非临床药动学研究结果，如果药物主要以代谢方式消除，其代根据非临床药动学研究结果，如果药物主要以代谢方式消除，其代谢物可能具有明显的药理活性或毒性作用，或作为酶抑制剂而使药谢物可能具有明显的药理活性或毒性作用，或作为酶抑制剂而使药物的作用时间延长或作用增强，或通过竞争血浆蛋白和组织的结合物的作用时间延长或作用增强，或通过竞争血浆蛋白和组织的结合部位而影响药物的处置过程，则代谢物的药动学特征可能影响药物部位而影响药物的处置过程，则代谢物的药动学特征可能影响药物的疗效和毒性。的疗效和毒性。 对于具有上述特性的药物，在进行原形药物单次给药、多次给对于具有上述特性的药物，在进行原形药物单次

44、给药、多次给药的药动学研究时，应考虑同时进行代谢物的药动学研究。药的药动学研究时，应考虑同时进行代谢物的药动学研究。 6.3 6.3 健康志愿者的临床药动学研究健康志愿者的临床药动学研究药物药物的药动学相互作用研究药物药物的药动学相互作用研究 当所研究的药物在临床上可能与其他药物同时或先后应用，当所研究的药物在临床上可能与其他药物同时或先后应用，由于药物间在吸收、与血浆蛋白结合、诱导由于药物间在吸收、与血浆蛋白结合、诱导/ /抑制药酶、存在抑制药酶、存在竞争排泌或重吸收等方面存在相互作用，特别是药物与血浆蛋白竞争排泌或重吸收等方面存在相互作用，特别是药物与血浆蛋白的竞争性结合、对药物代谢酶的诱

45、导或抑制等均可能导致药物血的竞争性结合、对药物代谢酶的诱导或抑制等均可能导致药物血浆浓度明显变化，使药物疗效和浆浓度明显变化，使药物疗效和/ /或毒性发生改变需调整用药剂量或毒性发生改变需调整用药剂量时，应进行药物药物的药动学相互作用研究。时，应进行药物药物的药动学相互作用研究。大多数药动学相互作用研究可在健康志愿者中进行。大多数药动学相互作用研究可在健康志愿者中进行。6.4 6.4 目标适应症患者的临床药动学研究目标适应症患者的临床药动学研究在目标适应症患者，如其疾病状态可能对药物的药动在目标适应症患者，如其疾病状态可能对药物的药动学产生重要影响，应进行目标适应症患者的药动学研学产生重要影响

46、，应进行目标适应症患者的药动学研究，明确其药动学特点，以指导临床合理用药。究，明确其药动学特点，以指导临床合理用药。一般这类研究应在一般这类研究应在期和期和期临床试验期间进行。期临床试验期间进行。 本研究包括单次给药和或多次给药的药动学研究，本研究包括单次给药和或多次给药的药动学研究，也可采用群体药动学研究方法。也可采用群体药动学研究方法。 6.5 特殊人群的临床药动学研究特殊人群的临床药动学研究肝功能损害患者的临床药动学研究肝功能损害患者的临床药动学研究进行肝脏功能对药物体内过程的影响研究的受试者为肝功能受损的进行肝脏功能对药物体内过程的影响研究的受试者为肝功能受损的患者。患者。药物或其活性代谢物主要经肝脏代谢和药物或其活性代谢物主要经肝脏代谢和/