第十章药物对血液系统的毒性作用20161023

1、医学院医学院 刘正刘正血液毒性（血液毒性（hematotoxicityhematotoxicity) )1.1.概念概念 药物对血液的形成和功能的影响药物对血液的形成和功能的影响2.2.内容内容 对红细胞的毒性作用对红细胞的毒性作用 对白细胞的毒性作用对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用对血小板的毒性作用 骨髓骨髓抑制抑制 典型例子典型例子血液的组成：血液的组成：血浆和血细胞血浆和血细胞血液系统的主要功能：血液系统的主要功能：1 1）运输功能）运输功能2 2）缓冲功能）缓冲功能3 3）参与生理性止血功能和机体防御功能）参与生理性止血功能和机体防御功能 第一节、血液系统的组成及血细胞的生成第一

2、节、血液系统的组成及血细胞的生成正常成人白细胞正常成人白细胞淋巴细胞库淋巴细胞库多能干细胞库多能干细胞库原红细胞原红细胞原粒细胞原粒细胞原巨核细胞原巨核细胞血小板血小板（200109/L 400109/L）红细胞红细胞（5.51012/L4.51012/L）网织红细胞网织红细胞白细胞白细胞（5.4109/L 9.1109/L）从骨髓中释放从骨髓中释放血液形成（血液形成（1 1）白细胞白细胞吞噬细胞吞噬细胞粒细胞粒细胞中性粒细胞中性粒细胞 （4.3109/L） 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞（0.2109/L） 嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞（0.07109/L） 单核细胞单核细胞（血液）（血液）巨噬细胞巨

3、噬细胞（肝、脾、骨髓）（肝、脾、骨髓）淋巴细胞淋巴细胞T T细胞细胞（胸腺，细胞免疫）（胸腺，细胞免疫）B B细胞细胞（骨髓，体液免疫）（骨髓，体液免疫）血液形成（血液形成（2 2）基本类型：基本类型： 1 1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2 2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血血红蛋白减少血红蛋白减少贫血贫血红细胞毒性作用举例红细胞毒性作用举例高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症免疫性溶血、氧化溶血（溶血性贫血）免疫性溶血、氧化溶血（溶血性贫血）巨幼红细胞性贫血和铁粒幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血和铁粒幼红细胞性贫血铅中毒铅中毒一氧化碳

4、中毒一氧化碳中毒氰化物和硫化氢中毒氰化物和硫化氢中毒高铁蛋白血症临床表现高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白形成：高铁血红蛋白形成：FeFe2+2+代表药物代表药物：伯氨喹、非那西丁：伯氨喹、非那西丁作用机理作用机理（非那西丁）：其代谢产物（非那西丁）：其代谢产物对氨苯乙醚对氨苯乙醚通通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现高铁血红蛋白血症，出现发绀发绀等缺氧症状。等缺氧症状。FeFe3+3+非那西丁非那西丁 代谢产物均具有高氧化能力代谢产物均具有高氧化能力 与高铁血红蛋白血症相关药物硝酸盐类直接氧化物 硝酸甘油 牛奶

5、污染硝酸盐 灼伤患者局部敷用碱式硝酸铋、硝酸铵等 食物中参入亚硝酸盐 人工透析液或灌肠液被污染亚硝酸盐化工原料苯胺在体内氧化成硝基苯间接氧化物发生机制发绀机制高铁血红蛋白血症解救机制氧化溶血氧化溶血原因：原因：1）服用）服用“氧化性氧化性”药物如药物如非那西丁非那西丁2）出现异常血红蛋白）出现异常血红蛋白M或或H3）有）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、亚甲兰等磺胺类、亚甲兰等机制：机制： 葡萄糖葡萄糖6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G6PDG6PD）缺乏，缺乏，红细胞不能维红细胞不能维持足够量持足够量还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽，所以氧化剂

6、药物得以在，所以氧化剂药物得以在红细胞内红细胞内形成过氧化氢形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽氧化谷胱甘肽，使血红蛋使血红蛋白发生氧化及变性白发生氧化及变性，在细胞内沉淀，在细胞内沉淀海因小体海因小体（Heinz Heinz bodies,bodies,亨氏小体）。亨氏小体）。海因海因光镜下的海因小体光镜下的海因小体 6-6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖6-6-磷酸葡萄糖酸盐磷酸葡萄糖酸盐GSSGGSSGGSHGSHFeFe3+3+FeFe2+2+G-6-PDG-6-PD谷胱甘肽还原酶谷胱甘肽还原酶NADPNADPNADPHNADPH伯氨喹伯氨喹巨幼红细胞性贫血和铁粒幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性

7、贫血 干扰叶酸或维生素B12吸收和利用的药物及抗代谢药等引起，如长期应用苯妥英钠、甲氨蝶呤。铁粒幼红细胞性贫血铁粒幼红细胞性贫血 血红素中铁卟啉环合成不足所致，特征是骨髓有核红细胞内铁的蓄积，如乙醇、氯霉素、异烟肼、吡嗪酰胺等药及锌或铅中毒所致。铅中毒铅中毒机制机制：铅可抑制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶亚铁血红蛋白生物合成酶-ALAD，影响肝脏中血红素合成，从而引起贫影响肝脏中血红素合成，从而引起贫血。血。治疗治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二二巯基丙醇等。巯基丙醇等。毒物引起的低氧血症毒物引起的低氧血症一氧化碳中毒症状一氧化碳中毒症状一氧化碳中毒一氧

8、化碳中毒竞争性地竞争性地抑制抑制O O2 2和血红蛋白和血红蛋白的结合的结合氰化物和硫化物中毒氰化物和硫化物中毒机制机制：氰化物和硫化物通过抑制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血线粒体血红素氧化酶红素氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。量产生。二、骨髓抑制剂量依赖性药物阿糖胞苷、甲氨蝶呤环磷酰胺、顺铂亚硝基脲等烷化剂与药物剂量关系不大的药物氯霉素、磺胺类保泰松、氨基比林引起与剂量相关的可逆性血细胞减少、常为红细胞，也伴有白细胞和血小板有时全血减少或粒细胞性白血病与用药剂量和疗程无关的再生障碍性贫血偶发，但病死率高为特异质反应有机苯中毒可致再生障碍性贫血也可致白细胞减少，

9、以淋巴细胞最敏感，其骨髓作用是苯的代谢物所致n中性粒细胞胞内富含中性粒细胞胞内富含溶酶体酶溶酶体酶等杀菌物等杀菌物质，是血液中数量最多、具有质，是血液中数量最多、具有吞噬功能吞噬功能的细胞。可随血流迅速动员至感染部位，的细胞。可随血流迅速动员至感染部位，在机体在机体抗感染抗感染中发挥重要作用。中发挥重要作用。n中性粒细胞下降易中性粒细胞下降易致感染致感染，与其下降程，与其下降程度和持续时间有关。度和持续时间有关。粒细胞减少症粒细胞减少症1 1）对增殖的影响）对增殖的影响：烷化剂、氯霉素、保：烷化剂、氯霉素、保泰松泰松2 2）对功能的影响）对功能的影响：少见，如糖皮质激素：少见，如糖皮质激素三、

10、对白细胞的毒性三、对白细胞的毒性糖皮质激素糖皮质激素白血病（血癌）白血病（血癌）化学源性白血病化学源性白血病引起的主要白血病引起的主要白血病：AMLAML（急性骨髓性白血病）、（急性骨髓性白血病）、MDSMDS（骨髓（骨髓增生异常综合征）增生异常综合征）致白血病物质致白血病物质：烷化剂、苯、抗癌抗生素、抗代谢物、抗有烷化剂、苯、抗癌抗生素、抗代谢物、抗有丝分裂药、拓扑异构酶抑制剂（依托泊苷、替尼泊苷）丝分裂药、拓扑异构酶抑制剂（依托泊苷、替尼泊苷）银屑病治疗药（乙双吗啉、乙亚胺）银屑病治疗药（乙双吗啉、乙亚胺）抗菌药物（氯霉素、磺胺类）抗菌药物（氯霉素、磺胺类）非甾体抗炎药（保泰松、吲哚美辛）

11、非甾体抗炎药（保泰松、吲哚美辛）血小板减少症血小板减少症1）血小板生成减少血小板生成减少：骨髓抑制：骨髓抑制肿瘤化疗药肿瘤化疗药2）血小板破坏增多血小板破坏增多：免疫介导：免疫介导青霉素、奎青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂尼丁、血小板抑制剂l再生障碍性贫血再生障碍性贫血：是继发于血小板减少引：是继发于血小板减少引起的。起的。四、对血小板及止血功能的影响四、对血小板及止血功能的影响血小板减少症血小板减少症出血性疾病出血性疾病1 1）抑制凝血因子合成抑制凝血因子合成：抑制肠道内维生素：抑制肠道内维生素K K的产生、与维生素的产生、与维生素K K竞争谷氨酸竞争谷氨酸-羧化酶（某些头羧化酶（某些头孢霉素）、抑制还原性维生素孢霉素）、抑制还原性维生素K K的生成（口服抗凝的生成（口服抗凝药）、干扰维生素药）、干扰维生素K K的吸收（考来烯胺）的吸收（考来烯胺）2 2）灭活凝血因子灭活凝血因子：肝素：肝素3 3）促进纤维蛋白溶解促进纤维蛋白溶解：链激酶、尿激酶、阿尼普酶、：链激酶、尿激酶、阿尼普酶、