微囊讲义图 - 青岛科技大学

1、第十五章 微囊本章要求： 1掌握微囊的含义、特点及制备工艺； 2熟悉微囊制备中所用囊材及释放； 3了解微囊在当前药物制剂中的应用及研究进展。第一节、概 述1微囊(microcapsules)：要求掌握利用天然的或合成的高分子材料将固体或液体药物包嵌而成的粒径为5250um的微型胶囊，简称微囊。将微囊再制备成散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、注射剂等各种剂型（会用）2.特点：延缓药物释放；提高药物稳定性；掩盖不良臭味；降低胃肠道等的副作用；减少复方药物的配伍禁忌；改进某些药物的物理特性(如可压性、流动性)；可将液态药物制成固体制剂等。3.微囊化:制备微囊的过程 (microencapsulation)

2、4.发展：当前我国形式：05年报批300多新药，缓释制剂只有十几种，微囊制剂未提到。第二节 囊心物与囊材一、囊心物二、囊材(一)囊材应具备的条件：具有药物辅料所需基本性质及对囊心物应有足够的包裹率。溶解性，粘度和渗透性，吸湿性与稳定性，生物相容性。（二）囊材的分类1.按来源分类：（1）天然高分子材料 无毒、稳定、成膜性好，价廉易得。如明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、MCNa、EC等。(2)半合成高分子材料 邻苯一甲酸醋酸纤维素(CAP)、CMCNa、EC等。(3)合成高分子材料 稳定性高，成膜性能优良，如(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸等。2按溶解性能分类(1) 水溶性囊材 天然来源的

3、胶类、纤维素衍生物的盐、亲水性聚合物。如明胶、聚乙二醇、CMCNa等。(2) 非水溶性囊材：水不溶性高分子聚合物、纤维素衍生物、类脂与蜡类。如聚酰胺、醋酸纤维素、蜂蜡。（3）肠溶性囊材：邻苯二甲酸醋酸纤维素、褐藻胶等。第三节 微囊的制备方法（掌握）一、物理化学法本法在液相中成囊，如图：囊心+囊材加入另一种物质，使其凝聚。在液相中微囊化的示意图（a）囊心物分散在液体介质中；(b)加囊材； (c)囊材的沉积； (d)囊材的固化1.1凝聚法1.1. 1单凝聚法以一种高分子化合物为囊材，将囊心物分散在囊材中，然后加入凝聚剂，如乙醇。凝聚囊的固化条件取决于囊材的物理性质与化学性质。(1) 囊材：高分子化

4、合物如CAP、明胶等。(2) 单凝聚法制备工艺：如：明胶+甲醛进行缩醛反应，使其互相交联，其交联程度随甲醛的浓度、作用时间、介质、pH等因素而不同。其反应可表示如下：R-NH2 + NH2- R+HCHO R-NH-CH2-NH-CH2-R+ H2O工艺过程：以上为单凝聚法制备微囊工艺。复凝聚法（重点为掌握原理，实验进行验证）用两种具有相反电荷的高分子材料为囊材，将囊心物分散(混悬或乳化)在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子互相交联形成复合物(即复合囊材)，溶解度降低，自溶液中凝聚析出而成囊。如明胶（负电荷）阿拉伯胶（正电荷）PH调至4-5。实际为等电点时溶解度最低。复凝聚法工艺流

5、程如图：（要求：显微镜下看到微囊形状）2溶剂非溶剂法在某种聚合物溶液中加入对该聚合物不容的液体引起相分离而将囊心物包成微囊的方法。例如：（1） 溴氢酸莨菪胺微囊的制备：（2） Vc微囊的制备：EC囊材，乙醇溶剂（水溶）Vc，不溶溶剂正己烷，生成微囊沉淀，乙醇挥发，硬化，干燥而得。（3） 胰酶微囊：囊材：苯乙烯马来酸共聚物Acl胰酶戏称混悬液，加入乙基丁基甲酮至60%量，凝聚成囊，分离后干燥即得。 1.1. 3复乳包囊法（Multiple emulsion encapsulation）-液中干燥法WOW：将一种水溶液的液滴分散于有机溶液中，形成w/o乳剂，再放入水相中形成WOW。复乳包囊法的工艺

6、流程如图注意：囊材量，搅拌，粘度。空囊工艺：阿拉伯胶水溶液乙酸乙酯（内溶EC，临苯二甲酸二丁酯做增塑剂），形成W/O形乳剂（见a），再放入阿拉伯胶水溶液中形成W/O/W（见b），挥发有机溶剂（乙酸乙酯），形成微囊沉淀与水，过滤得10-50um左右微囊。例如：丙脒腙（治疗急性粒细胞白血病，囊心物）明胶聚甲基丙烯酸甲酯形成W/O/W形三层微囊，延缓药物释放。二、化学法（了解）2.1界面缩聚法：将不相混溶的两相混合搅拌后，物质在界面处接触进行缩聚反应而形成微囊的方法。例： 天门冬酰胺酶界面缩聚法示意图2.2辐射化学法用PVA或明胶为囊材，在乳浊液状态下以射线照射使囊材交联，得到。三、物理机械法（熟悉

7、）1.喷雾干燥法（Spray drying）将囊心物分散在囊材溶液中，在惰性热气流中喷雾，溶剂迅速蒸发，囊材收缩成膜并包裹囊心物，所得微囊直径为5600m，近似球形。例如：VA喷雾干燥2.喷雾冻结法（Spray congeling）将囊心物分散于熔融的囊材中，然后将此混合物在冷气流中喷雾凝固而成微囊。蜡类、脂肪酸和脂肪醇 如单硝酸维生素B1微囊的制备：将单硝酸维生素B1与棕榈酸和硬脂酸单甘油酯及双甘油酯混合物中，该混合物边搅拌加热移至离心雾化器中进行喷雾，囊膜凝固即得。将囊心物分散于熔融的囊材中，将此混合物在冷气流中喷雾凝固而成微囊。囊材：蜡类、脂肪酸和脂肪醇如单硝酸维生素B1微囊的制备。3空

8、气悬浮法（Fluidized bed coating）（流化床包衣法）利用垂直强热气流使囊心物微粉悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷雾附着于微粉表面并迅速挥干，囊材在囊心物上沉积成膜而成微囊。囊材：多聚糖，明胶，树酯，蜡，纤维素衍生物以及聚合物。药物：需微粉化。工艺：微粉化的药物易黏结，加入滑石粉或MS与药物混合后进行空气悬浮法制备。（见多媒体图）囊材包裹方法凝聚法喷雾干燥与喷雾冻结法空气悬浮法水溶性囊材明胶×××阿拉伯胶×××淀粉×××PVP×××羧甲基纤维素×

9、15;×羟乙基纤维素×××阿拉伯胶半聚乳糖×××聚乙烯醇 ××聚丙烯酸×××非水性囊材乙基纤维素×××聚乙烯×四、毫微囊的制备（了解）4.1毫微囊载体材料材料要求：具有生理相容性、生物降解性、定向性、细胞渗透性以及良好的载药能力等。一般指生物提取物较多，如HA，葡聚糖等。4.2毫微囊的制备方法将聚合物水溶性单体及药物溶解于水中，于表面活性剂存在下经搅拌分散至大量疏水介质中，然后加入引发剂或在Y射线、x射线、紫外光或可见光照射下

10、发生聚合而得。在含有葡聚糖或表面活性剂的酸性溶液中，搅拌下加入水不溶性单体，如氰基丙烯酸烷烃酯而制得，其聚合机理是水中OH与氰基丙烯酸烷烃发生亲核反应而聚合。界面聚合法(interfacial polymerization method)将药物与氰基丙烯酸烷烃酯溶于乙醇中，在搅拌下慢慢滴入含有表面活性剂的水溶液中而制得。42.4盐析固化法(salting outcoagulation method) 将药物和载体材料如明胶溶于水中，在表面活性剂存在下，高速搅拌，徐徐加入盐类沉淀剂(如硫酸钠溶液)使盐析，加少量溶剂化剂如乙醇、异丙醉等，至浑浊消失时，继续搅拌并加入适量固化剂(如戊二醛水溶液)固化

11、，经过透析或经葡聚糖凝胶柱除去盐类而制成。第四节 微囊的性质和质量评价一、微囊的结构与大小1微囊的结构球形，微囊本身应具有一定的可塑性和弹性。如用明胶为囊材，则用10-20%甘油、丙二醇改善明胶囊材的弹性。2微囊的大小：1-250nm，大小直接影响药物的释放、生物利用度、体内药物分布的靶向性。例如：炔诺酮微囊，囊径增大，释放度减小。二、影响微囊大小的因素1.囊心物大小：例如Vc微囊150-250nm（相分离法得）2囊材的用量：囊心物粒子大小而定。3制备方法：方法 药物形态 粒子直径（um）空气悬浮 固体药物 30-5000相分离凝聚 固、液 2-5000喷雾干燥与冻凝 固、液 5-600由以上

12、可看出，不同的制备方法制备的微囊大小不同。4制备温度温度不同囊径不同。如：明胶单凝聚法：温度（） 产率（%） 直径（um）40 74 5.5（占34.7）45 95 5.5（占33）60 68% 5.5（占65）茶碱微囊：EC囊材（溶剂非溶剂法）得250um微囊：0 97.8%20 64.140 62%5搅拌速度：快则小。6附加剂浓度三、微囊中药物的释放（不同药物、不同工艺有不同释放曲线，了解即可）3.1微囊中药物的释放（注意曲线形状）囊壁的溶解囊壁的消化与降解例如：3.2影响微囊中药物释放的因素囊壁的厚度.囊材：不同囊材形成的囊壁具有不同的物理化学性质。几种囊材形成的囊壁释药速度的次序如下：

13、明胶乙基纤维素苯乙烯马来酸共聚物聚酰胺药物溶解度囊心物与囊壁的重量比附加剂的影响工艺条件与剂型pH四、微囊的质量评定4.1微囊的囊形与大小微囊大小显微镜法或库尔特计数器等方法4.2微囊中药物的含量测定含挥发油类药物的微囊溶剂提取法 水提取法 4.3微囊中药物的释放度测定浆法第五节 微囊在药物制剂中的应用一、微囊制剂微囊可再加工成散剂、胶囊剂、片剂、注射剂、混悬剂、洗剂、软膏剂、栓剂等二、长效或缓释作用1长效注射剂如复方甲地孕酮微囊注射剂甲地孕酮 450g戊酸雌二醇 150g阿拉伯胶粉 QS5%醋酸溶液 QS37%甲醛 QS明胶 QS微囊注射液处方：微囊CMC-Na 0.5%NaCl 0.9%防

14、腐剂（硫柳汞）0.001%水 QS2长效胶囊剂3局部给药的长效制剂三、提高药物的稳定性1遇空气易氧化变质的药物VA，VC，VE2挥发性液体药物3有配伍禁忌的处方成分四、掩盖药物的气味五、定位释放：肠溶，六、酶制剂七、微囊化的人工肾八、靶向作用本章思考题：1既然微囊能够形成多种剂型，为什么市面上用微囊做成的制剂较少？2区分以下几种制剂的释放曲线。固 体 分 散 体一、概念固体分散体（Solid dispersion）:是药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体系。特点：溶出速度随分散度的增加而提高。固体分散体（SD）是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。药物在载体中的

15、粒径在0.0010.1毫米之间，主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度。鉴定SD可采用热分析法（差示扫描量热法DSC，差热分析法DTA）、X射线衍射法、红外光谱法（IR）、光学显微镜法。SD载体可分为水溶性、水不溶性和肠溶性三类，这三类载体可单一或联合应用。固体分散体系指难溶性药物以分子、胶体状态、微晶或无定型状态分散在另一种水溶性材料中，或分散在难溶性、肠溶性材料中呈固体状态。 难溶性药物的生物利用度往往不高，而药物的吸收速率又取决于溶出速率，溶出速度随分散度的提高而提高，固体分散体中的载体多为水溶性，故制成固体分散体后可以明显改善难溶性药物的生物利用度。 二、载体要求：无致癌

16、性、无毒、，不产生与药物治疗目的相反的作用，不与药物发生化学反应，不影响主药的化学稳定性，能够得到药物的最佳分散状态。分类：载体材料的性质对固体分散体的性质有很大影响，载体材料应该具有无毒、无致癌性、不影响药物稳定性、不与药物发生化学变化、不影响药物的药效与含量监测等基本性质。 常用的固体分散体载体材料可以分为三大类：水溶性载体材料，包括聚乙二醇(PEG)、聚维酮(PVP)、表面活性剂、有机酸、糖与醇等；难溶性载体材料，包括纤维素、聚丙烯酸树脂等；肠溶性载体材料，包括纤维素类和聚丙烯酸树脂类。 21高分子聚合物聚乙二醇类：可作为固体分散体载体的分子量为1000-20000，常用PEG4000,

17、PEG6000,熔点低（50-63），毒性较低，化学性质稳定（180以上分解），能与多数药物配伍，具有良好水溶性，也能溶于多种有机溶剂，使药物以分子状态存在，且在溶剂蒸发过程中黏度增大，可阻止药物聚集。聚乙二醇（PEG）PEG毒性小，在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度，故最为常用。PEG熔点低（5560），一般采用熔融法制备其SD，有时也采用溶剂法。Ozkan等制备了依托度酸PEG速释固体分散体，结果表明，溶剂法制备的SD溶解效果比熔融法制品好。选用PEG6000效果最佳，药物：PEG6000溶解效果最好，在10分钟内溶解60以上，贮藏9

18、个月SD中无定形态没有改变。Betageri等发现采用溶剂冷冻干燥法制备的格列苯脲PEG固体分散体比熔融法制品释药快，大幅度增加了格列苯脲的溶出度。 PEG分子量的大小影响SD的释药速度。Betageri等以PEG4000、PEG6000、PEG4000PEG6000混合物（1：1）制备SD，结果表明PEG6000作载体药物溶出效果好。PEG的用量影响SD的释药速度。一般来说，PEG的用量越大，释药速度也越快。Naima等制备了卡马西平PEG6000固体分散体，随着PEG6000用量的增加，卡马西平的溶出量呈线形增加。药代动力学研究显示，随着PEG6000用量增加，卡马西平PEG6000固体分

19、散体的生物利用度也随之提高。聚乙烯吡咯烷酮 PVPK15(平均分子量1000) ，PVPK30(平均分子量4000)，PVPK90(平均分子量36万)聚乙烯吡咯烷酮（PVP）PVP对热稳定性好，能溶于多种有机溶剂中，因熔点高，故多用溶剂法制备SD。由于氢键作用或络合作用，PVP的粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物成无定形态。 Tantishaiyakul等研究了吡罗昔康PVP（k17PF，k90）固体分散体的性质。傅立叶变换红外光谱（FTIR）分析表明，吡罗昔康与PVP分子间存在氢键，吡罗昔康中NH、OH峰的消失表明固体分散体中的吡罗昔康呈无定形态。Van等研究了替马西平PVP（k30

20、）固体分散体。IR表明，替马西平的羟基和PVP（k30）的羰基形成氢键；X射线衍射法与DTA法分析显示，当PVP用量超过40时，药物以无定形态存在。Lynne等用振动分光镜研究了吲哚美辛PVP固体分散体的结构，证明吲哚美辛的羟基与PVP的羰基形成氢键。以PVP为载体的固体分散体主要用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。一般来说，PVP用量越大，药物在介质中的溶出度和溶解度就越大。Susana等研究了微溶性药物阿苯达唑的PVP（k30）固体分散体的溶出度。PVP（k30）的用量增加，固体分散体中药物的溶出速度和溶出效率都随之增加。Teresa等研究了难溶性药物，氟桂利嗪的PVP固体分散体的溶出

21、度，也发现PVP含量越高，溶出度增加越显著。IR表明氟桂利嗪与PVP无化学作用。但是也有例外，有些药物与PVP在一定比例下溶出效果最佳。Tantishaiyakul等研究发现：当吡罗昔康-PVP为1：5和1：6时，固体分散体的溶出度最大，在5分钟内比单一药物高出40倍。2.2表面活性剂大多数含聚氧乙烯基，在水中或有机溶剂中均具有较高的溶解度，且载药量高，它的聚合性质使其在蒸发过程中能阻滞药物产生结晶，又因熔点低，可采用熔融法或溶剂法制成固体分散体。泊洛沙姆（Polyxamer）188和卖泽类(Myrii).泊洛沙姆Poloxamer188易溶于水，能与多种药物形成孔隙固溶体，制备的固体分散体增

22、加药物的溶出效果明显大于PEG载体。Sudha等研制了硝苯地平SD（Poloxamer188占33.3），在室温或4放置两个月基本稳定。Rouchotas等用保泰松（PB）粉末在100毫克/升泊洛沙姆溶液中25±0.5恒温搅拌22个小时，过滤得到PBT（PB经过表面吸附处理的产物）。用融化法制备PBSD（10、20），比较了PB、PBT、PB-SD（20）的溶出度。结果发现，在pH6.4缓冲溶液中，在37±0.5下，104分钟后，PB释放16.7，PB-SD释放71.4，PBT释放85.6。PBT释药速度明显快，而PBT中泊洛沙姆含量仅为0.05，说明吸附技术显著改善了药物

23、的溶出行为。聚乙烯氧化物（PEO）Tetsuya等应用水溶性载体PEO及羟丙基纤维素（HPC）分别制备了氟比洛芬（FP）固体分散体。研究表明：FPPEO固体分散体的释药速度大于FPHPC固体分散体。在FPPEO固体分散体中，释药速度随PEO比例的增大而增大。因为FP与PEO可形成氢键，PEO越多，氢键就越多，所以释药速度也越快。2.3纤维素及其衍生物MC, EC, HPMC, CAP(临苯二甲酸醋酸纤维素)，苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HP-55）,羧甲基乙基纤维素（CMEC）, 微晶纤维素（MCC）等.苯妥英-MCC(1:9)在球磨机研磨2小时，形成固体分散体，口服8-10小时达峰，原药微粉（

24、5.3um）需10-30小时。2.4有机酸类枸橼酸、胆酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸等潘生丁与富马酸制成的固体分散体，在体内释放量与原药相比在同一时间内提高60%（但本类载体不适用于对酸敏感的药物）。混合脂肪酸酯Barker等试将液态的维生素E制成固体剂型，用单硬脂酸甘油酯（Gelucire）44/14（熔点44）以熔融法（60水浴）制备维生素E的SD，含药量可达50w/w），药物吸收比普通制剂增加两倍，提高了生物利用度。且维生素E的SD装入胶囊后储存18个月未见维生素E渗出。Manish等用Gelucire50/13（熔点4753）作载体制备萘普生、17酮甾类、消炎痛、睾丸激素、非那西丁、黄体酮

25、等固体分散体，添加硅酸镁铝作表面吸附剂。固体分散体中药物与硅酸镁铝生成氢键而保持无定形态，加速了药物的溶出。甘露醇Anne等用超临界流体法制备了吡啶甲磺酸类药物甘露醇SD（共沉淀物）。DSC、FTIR分析显示，药物的胺基与甘露醇的羟基形成氢键，药物以无定形态存在，故加快了药物的溶出。Okonogi等用溶剂法以甘露醇和尿素制备了氧氟沙星SD。X射线衍射法显示，氧氟沙星-尿素SD（1：4）的药物衍射峰显著降低，表明有晶型药物存在；氧氟沙星-尿素SD（1：19）中药物衍射峰消失，表明药物均呈无定形态存在；氧氟沙星-甘露醇SD（1：19）仍有药物衍射峰，表明也有晶型药物存在。这些提示，作为氧氟沙星SD

26、的载体，尿素优于甘露醇。氧氟沙星SD的溶出曲线表明：甘露醇SD未能显著增加药物的溶出度，而尿素则较大地增加了药物的溶出，证实了尿素的效果好。修饰的卡拉雅胶（MGK）MGK是将天然树胶粉碎（100目）经120热处理两小时而制得的。其优点是黏性降低，从1800厘泊降至550厘泊。Murali等采用研磨法制备尼莫地平MGK固体分散体（1：9），药物溶解速度有显著改善，无需加入有机溶剂或高温制备；而且随MGK用量增加，尼莫地平的溶解速度也增加。 胶原蛋白水解产物 Renata等以胶原蛋白的酶水解产物Gelitacollagel（KLH，分子量18300）作SD载体，用喷雾干燥法制备奥沙西泮SD。X射线衍射法显示，不同载体用量的SD中奥沙西泮衍射峰均消失，表明药物均呈无定形态。SD中奥沙西泮4小时药物溶出27.829.1，比原料药（5）显著提高。三、制备方法：固体分散体的制备常用的方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂喷雾冷冻干燥法、研磨法等。 熔融法系指将药物与载体材