最新化疗、免疫治疗、靶向治疗,复发转移性鼻咽癌的治疗进展(全文)

1、最新化疗、免疫治疗、靶向治疗，复发 /转移性鼻咽癌的治疗进展（全文）全球范围内每年新确诊鼻咽癌（NPC ）病例约129100 人，发病率不到 5/10万，每年因鼻咽癌死亡约 73000人1。鼻咽癌的发病具有特殊的地 域流行特征，从全球范围来看，中国南部和东南亚是鼻咽癌的高发区域。据统计，中国南部区域鼻咽癌男性发病率高达30.29/10 万，女性为13.09/10 万2。男性发病率高于女性，约为女性的2.3倍。图1 :全球范围鼻咽癌发病率f tlMLMurtii FstwnatM age- sraridardizrxl ixidcnw(Wnrlrf) in恠川I 启軒盂1.早期和局部晚期鼻咽癌的

2、生存已经有了明显的提升，但是仍有约20-30%的患者会发生复发或远处转移，而这部分患者的预后很差。以往对于复发、转移性鼻咽癌，主流治疗方案依然是姑息性系统化疗。由 于复发转移性鼻咽癌系统治疗领域缺乏高质量的临床研究，化疗方案通常 参照非鼻咽癌的头颈部鳞癌含铂双药或三药方案，既往最常用的是铂类联 合5-FU （ PF）方案。对于无法耐受 5-FU的患者，可以选择卡培他滨替 代。一项发表于 The Lancet 的 III 期、随机、对照研究 3 证实了在复发转移 性鼻咽癌的一线治疗中， 吉西他滨联合顺铂 （ GP 方案， 每 3 周一次， 最 多 6 疗程）相比氟尿嘧啶联合顺铂（ PF 方案，每

3、 3 周一次，最多 6 疗 程）具有更优的疗效。GP组中位PFS为7.0个月（4.49.9个月），PF 组为 5.6 个月（3.0 7.0 个月），（HR 0.55, 95% CI 0.44-0.68; p <0.0001 ），两者具有显著差异。次要终点总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）, GP组同样优于PF组（OS, 29.1个月对比 20.9 个月；ORR, 64% 对比42% ）。GP方案 总体安全性可控。该试验具有里程碑式的意义，获得了国内外指南的一致 推荐。2021 年，研究在 JCO 上面更新了长期随访 OS 数据 4。中位随访 69个多月， GP 组中位 OS 为 22

4、.1 个月（ 95%CI 19.2-25.0 ）， PF 组为18.6 个月（ 95%CI 15.4-21.7）， HR 0.72（95%CI 0.58-0.90 ）。长期的随访结果再次证明， GP 化疗方案可以作为晚期鼻咽癌一线治疗方案。图 2：GP 化疗方案对比 PF 化疗方案 PFS 和 OS 结果（首次公布结果）2.然而，在其他瘤种得到广泛使用的靶向治疗对于晚期鼻咽癌作用似乎并不显著。一项发表于JCO的II期单臂临床研究 5证明西妥昔单抗联合化疗对晚期鼻咽癌的治疗有一定的作用。该研究入组60例经含铂方案治疗后进展 的晚期鼻咽癌患者，使用西妥昔单抗联合卡铂的治疗。其中59例可评估的患者中

5、，7例获得部分缓解(PR, 11.7% ),29例疾病稳定(SD ,48.3%)< 总体反应率为 11.7% ( 95%CI，4.8%-22.6% )。基于该研究结果，NCCN指南推荐卡铂联合西妥昔单抗可以用于晚期鼻咽 癌的治疗。这也是 NCCN指南晚期鼻咽癌推荐方案中唯一含有靶向治疗 药物的方案。总体上，靶向治疗药物在晚期鼻咽癌的尝试并没有带来显著 的获益。除此之外，还有小样本量的临床研究结果提示，抗血管治疗药物联合化疗 荐，但是推荐级别并不高。由于靶向治疗对鼻咽癌的作用有限，长期以来 鼻咽癌的治疗往往以化疗为主。也可用于晚期鼻咽癌的治疗。虽然多项研究方案获得了CSCO指南的推3.对鼻

6、咽癌的组织进行病理学分析发现，鼻咽癌组织中存在大量的淋巴细胞 浸润，这提示鼻咽癌可能会对免疫治疗敏感。有研究者进一步发现，鼻咽癌患者普遍存在 PD-L1 过表达的情况，而这 可能与 EBV 的感染有关 6。综合分析，鼻咽癌组织中存在大量的免疫细 胞，但是由于 EBV 的感染等原因，使得鼻咽癌细胞过表达 PD-L1 ，造成 了免疫抑制效果。如果使用靶向 PD-1 的免疫检查点抑制剂，理论上可以再次激活免疫应 答，使得浸润在鼻咽癌肿瘤微环境中的淋巴细胞发挥免疫作用，最终达到 肿瘤抑制的目的。而首先开展这项工作的是帕博利珠单抗和纳武利尤单 抗。KEYNOTE-028 研究结果于 2017 年发表于

7、JCO7 ，该研究是一项单臂、 多中心 II 期临床研究。研究入组晚期含铂方案治疗后进展且 PD-L1 TPS> 1%的鼻咽癌患者27例，接受帕博利珠单抗单药治疗方案。最终结果显示， 7 例患者获得 PR(ORR 25.9% 95%CI 11.1-46.3)， 14 例患者获得SD，耐受性良好。研究结果提示，帕博利珠单抗单药治疗可能对晚期鼻咽癌有效，而且安全性可控NCI-9742 研究结果于2018年发表于JC08，该研究也是一项单臂、多 中心 II 期临床研究。 研究入组晚期含铂方案治疗后进展的鼻咽癌患者 44 例，接受纳武利尤单抗单药治疗方案。 最终结果显示， 1 例患者获得 CR，

8、8 例患者获得 PR( ORR 20.5% )， 1 年 OS 率为 59% (95%CI, 44.3%-78.5%) ，耐受性良好。研究结果再次提示，纳武利尤单抗单药治 疗可能对晚期鼻咽癌有效，且安全性可控。很快，中国研究者也公布了两项 II 期单臂临床研究的结果。 CAPTAIN 研 究 9 和 POLARIS-02 研究 10 分别使用卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗治 疗晚期含铂方案治疗失败的鼻咽癌患者。CAPTAIN 研究入组患者 156 例，均为三线及以后患者。研究结果显示ORR 为 28.2% ，中位 PFS 为 3.7 个月，中位 OS 为 17.1 个月。POLARIS-02 研究

9、入组患者 190 例，其中二线患者 98 例，三线及以后 患者 92 例。研究结果显示 ORR 为 20.5% ，中位 PFS 为 1.9 个月， 中位 OS 为 17.4 个月。这两项 II 期研究的成功使得研究药物分别前后获得国家药品监督管理局( NMPA )的批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发 /转 移性鼻咽癌患者的治疗，并且获得 CSCO 指南的推荐。随后，中国研究者进一步牵头幵展了两项免疫治疗联合GP化疗方案用于晚期一线鼻咽癌的 山 期、双盲、随机对照临床研究：CAPTAIN-1st 研究和JUPITER-02研究。CAPTAIN-1ST 研究11证实了在局部复发或转移

10、性鼻咽癌的一线治疗中，卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和顺铂（每 3周一次，46个疗程）相比安 慰剂联合吉西他滨和顺铂具有更优的疗效。卡瑞利珠单抗组中位PFS为10.8 个月，安慰剂组为6.9 个月，（HR 0.51, 95% CI 0.37-0.69; p<0.0001 ），两者具有显著性差异。JUPITER-02研究12证实了在局部复发或转移性鼻咽癌的一线治疗中，特瑞普利单抗联合吉西他滨和顺铂（每 3周一次，最多6疗程）相比安 慰剂联合吉西他滨和顺铂具有更优的疗效。特瑞普利单抗组中位PFS为11.7 月，安慰剂组为8.0 个月，（HR 0.52, 95% CI 0.36-0.74; p =0

11、.0003 ），两者具有显著性差异。相比安慰剂组，联合免疫检查点抑制剂的不良反应谱有所区别，但总体安全性均可控。图3: CAPTAIN-1st 研究（左）和 JUPITER-02 研究（右）主要终点结VE &果（图源：参考文献 11，12 ）两项阳性 研究 结果同时于 2021 年 ASCO 大会 公布。 其中 ，CAPTAIN-1st 研究促使卡瑞利珠单抗被 NMPA 批准上市，获得用于晚期一线鼻咽癌治疗的适应症。这是截至目前，全球范围内唯一获得晚期一 线鼻咽癌治疗适应症的免疫检查点抑制剂类药物。这标志着晚期鼻咽癌一 线治疗从此进入了免疫治疗的时代，患者可用的方案中不再只有化疗。但是

12、，帕博利珠单抗的注册研究却并不顺利。2021 年 ESMO 公布了 KEYNOTE-122 研究结果 13。该研究是一项随机、对照 III 期临床研究，计划作为帕博利珠单抗获得晚期鼻咽癌适应症 的注册临床研究。研究将既往经过含铂方案化疗后进展的晚期鼻咽癌患者进行 1:1 随机，试 验组接受帕博利珠单抗单药治疗，对照组接受医生选择的治疗方案，主要 研究终点是总生存（OS）。研究结果显示，试验组中位 OS为17.2个月， 对照组为 15.3 个月， 两组没有显著性差异 （HR 0.90 95%CI ， 0.67-1.19 p = 0.2262 ）。次要终点中位无进展生存期（PFS）试验组和对照组分

13、别为 4.1个月和5.5个月，客观缓解率（ORR）分别为21.4% 和23.3%。研究并未取得阳性的结果，因此并未促使帕博利珠单抗取得晚期鼻咽癌的 适应症。从以上免疫治疗用于鼻咽癌的注册研究可以看到中外研究者的研究设计思路并不相同。CAPTAIN-1ST 研究和JUPITER-02研究使用标准的化疗方案联合免疫治疗用于晚期一线鼻咽癌，而KY ENOTE-122 研究使用免疫单药用于晚期二线及以后患者的治疗。大量研究结果表明，免疫检查点抑制剂联合化 疗或者靶向治疗可以产生协同作用。这可能与化疗和靶向治疗对肿瘤新生 抗原暴露和肿瘤免疫微环境的影响相关14。综合分析提示我们，对于晚期鼻咽癌患者，免疫检查点抑制剂要尽量用于 前线方案，并且与化疗联合使用可以取得最佳的治疗效果。总结鼻咽癌具有非常特殊的地域流行病学特征，而中