诺氟沙星合成方法研究进展

1、目录摘 要1前 言21.传统的合成路线22.合成路线的改进42.1合成原料的改进42.2合成条件的改进73.总结8 参考文献9诺氟沙星合成方法研究进展摘要：本文介绍了诺氟沙星的基本性质，论述了诺氟沙星传统的合成工艺路线及其主要缺点，从合成原料和条件两个方面对其改进的研究进展。关键词：诺氟沙星、合成路线、改进进展The development of the synthesize method of NorfloxacinAbstract：This article introduced the properties of Norfloxacin，and reviewed the tradition

2、al synthesize method with Its faults and the development of the improvement of synthesize method about the materials and conditions.Key Words：Norfloxacin、synthesize method、improvement 前言 诺氟沙星（1-乙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4，-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-ethy1-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazine)-3-quinolinecarbox

3、ylic acid，结构见图1）， 通用名：诺氟沙星(Norfloxacin)、氟哌酸(Floxacin)。分子量为319.34、类白色至淡黄色结晶性粉末，熔点227-228，易溶于酸、碱溶液，极微溶于水和醇，无臭，味微苦。图1 诺氟沙星结构式诺氟沙星具有抗菌作用强，抗菌谱广，药代动力学性质稳定、生物利用度高、组织渗透性好、与其他抗菌素无交叉耐药性、副作用小及口服吸收快等特点，对大肠杆菌、肺炎杆菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属、枸橼酸杆菌属及沙雷氏菌属等遥植树菌科细菌具有强大的抗菌作用。临床用于敏感菌所致泌尿系统、肠道、呼吸系统、外科、妇科、五官科及皮肤科等感染性疾病1

4、。诺氟沙星是第三代喹诺酮类抗菌药物的优秀代表之一，1978年由日本杏林医药公司首次合成，1984年上市。我国于1985年由太原制药厂投产应市。尔后，全国投产厂家众多，但大多数因工艺水平低，存在单耗高、收率低、质量差等问题。其合成路线是这些问题产生的重要原因，需要不断进行研究改进。1. 传统的合成路线诺氟沙星合成工艺路线大致有两大类型：1经分子内亲核取代或Deckman环合方法，先合成喹诺酮环，然后引入哌嗪基；2.先引入哌嗪基，再逐步形成喹诺酮环。目前国内外较多采用第一类型合成路线。比较普遍使用的生产工艺路线2，3为：以3-氯-4-氟苯胺为原料，与原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯反应产生的 EMME缩

5、合，经环化形成喹啉环，然后进行乙基化、水解，最后与无水哌嗪缩合制得诺氟沙星，总收率为40-50%。图2 传统的合成路线该合成路线的主要缺点：一方面，环化反应需在300以上高温下进行，且采用粘度较大的二苯醚作溶剂，后处理工艺繁琐；另一方面，水解产物直接与无水哌嗪缩合反应时，大约有25%的6位上的氟被哌嗪取代生成无抗菌活性副产物4，而影响诺氟沙星的总收率和产品质量。2.合成路线的改进针对传统的合成路线条件要求高、反应时间长、目标产物收率低等问题，目前国内外已有大量关于诺氟沙星合成路线优化的研究，从反应过程的不同阶段进行改进和优化，改良其反应条件，以提高其反应收率。2.1合成原料的改进 KOGA.H

6、等5改进了中间体1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯的缩哌嗪反应把化合物2转化为硼螯合物(化合物3)，合成路线见图3。因4-羧基氧原子的P电子向硼原子空轨道上转移，使它的负电效应增大，从而大大活化了7-位氯原子，提高了取代反应的化学区域专一性。然后与哌嗪反应得到7-哌嗪取代物(图3 中化合物4)，经水解得到目标化合物（化合物1）。该合成路线不需传统路线的生产设备作任何改造，即可用于生产，而收率能提高10%。但是也快产生25%的氟代副产物，难以分离，影响诺氟沙星的质量。同时，需要消耗大量价格昂贵的醋酐，导致生产成本较高。图3 中间体1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二

7、氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯缩哌嗪反应2.1.2 李卓荣等6以a-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯为起始原料与原甲酸三乙酯缩合得到乙氧基取代的丙烯酸乙酯衍生物，不经分离纯化，直接与乙胺水溶液在冰盐浴冷却下反应，生成乙胺基取代的丙烯酸乙酯，两步收率73%，接着在碱作用下，与DMF于100-130加热，环合得到中间体5，收率73%-85%。然后，再经水解、哌嗪化得诺氟沙星1。合成路线见图4。图4 a-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯为起始原料的合成路线2.1.3 郭惠元等7用1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，即将7-位氯改为氟，与无水哌嗪反应。其合成路线及各

8、歩收率见图5。此歩反应属Sn1反应，所以提高溶剂的极性有利于取代反应的发生。但由于亲核取代时7-氯和6-氟相竞争，在一般条件下可生成25%左右的6-氟被哌嗪取代的副产物。基于芳环上基团对亲核试剂的敏感性是F>Cl，该歩收率为82·3%。图5 将7位氯改为氟后的合成路线2.1.4 张为革等8将环合反应进行了优化。用羟基甲叉基丙二酸二乙酯替代乙氧甲叉基丙二酸二乙酯与氟氯苯胺反应制得中间体3-氯-4-氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯，其反应路线见图6。然后按照传统合成路线继续反应。采用该合成方法的优点是反应温度低，反应时间短，原料易得，操作简便，但副反应较多，诺氟沙星收率仍不够理想，为51

9、.17%。 图6 环合反应优化路线2.1.5 谢建刚等9以3-乙氧基-2-(2 ，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯为起始原料改进合成路线。将3-乙氧基-2-(2 ，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯溶于无水乙醇中，冰盐浴冷却，搅拌下滴加乙胺水溶液，反应2小时，得到固体，K2CO3和DMF加入反应瓶中，120下反应2小时，冷置至室温，过滤，用乙酸乙酯和水分洗涤，得白色固体。取该固体和浓盐酸、醋酸混合，静置，析出白色结晶。将此晶体和无水哌嗪反应后得产物诺氟沙星。熔点:225-227，与文献值（227-228)相近。合成路线见图7.图7 3-乙氧基-2-(2 ，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸

10、乙酯为起始原料的合成路线2.1.6 胡国强等认为10，随着原料药市场竞争的加剧，开展诺氟沙星合成新工艺的研究，对降低生产成本，参与市场竞争具有重要的实际意义。把化合物2通过水解得到相应的化合物5，然后在催化剂聚乙二醇的作用下直接与哌嗪反应，可以高收率地得到目标化合物1。合成路线见图8。改进后的方法收率是86%。m.p.218222，与文献5值相同。结构经元素分析和光谱分析得到确证，质量通过HPLC分析符合中国药典(2005)二部标准。图8 改进的中间体1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯缩哌嗪反应2.2合成条件的改进 生产工艺中溶剂的使用方面， 硼螯合物法合成路线在

11、后处理过程中，用异丙醇与水的混合物代替水，其好处在于用异丙醇代替了部分水，减少了水的用量，只需浓缩去除少量的水，经冷却至10以下即可回收哌嗪，节省了能源，同时减少了浓缩水过程中哌嗪的损失及管路的堵塞。利用异丙醇与水不相混溶，经分层后可直接用于下一批的后处理。回收所得六水哌嗪，利用其与异戊醇有共沸点的特点，经蒸馏除水后可用于下一批的反应，从而使成本降低;回收套用溶剂DMSO和无水哌嗪，在保证哌嗪化缩合反应收率基本不变的情况下，其结果为:DMSO比不套用时减少了38·5%的溶剂用量;无水哌嗪比不套用时减少了41.1%1。2.2.2 汪敦佳等11在传统合成路线基础上进行了合成条件改进。高温

12、环化时选用了价廉、粘度小的高沸点柴油作为溶剂，而且还可以反复套用，使得前两步反应收率高达95%以上，乙基化反应中，原工艺采用K2CO3作为缚酸剂，改用Na2CO3，得到了同样的效果。另外，无水哌溱缩合反应中，直接采用乙基化产物与醋酐、硼酸反应生成硼络合物，再与无水哌嗪缩合，水解得到目标产物。这样既避免了6位上的氟被哌嗪取代的副产物，提高了缩合反应收率，又改善了产品的质量。与原工艺相比总收率可达65%以上，提高15%左右。合成路线见图9. 该方法采用循环套用回收溶剂和无水哌嗪，节省大量反应原料及溶剂，进一步降低了诺氟沙星的生产成本，增强其市场竞争能力。图9 生产工艺改进路线3.总结诺氟沙星合成的

13、研究十分活跃，新技术、新方法不断涌现。经过大量研究，生产工艺已经日趋成熟，生产率、产品质量显著提高，对环境的污染得到有效的控制。但是，仍然有一些问题需要解决，如各步反应过程中副产物较多，一些常用的试剂成本较高等等，直接影响着诺氟沙星产率的提高，产物的质量，和生产的成本。这些问题的解决仍然需要广大药学工作者不断探索，加以解决。参考文献：1慈天元，青岛医药卫生，2009，41 （3）：219223；2 Koga H.J Med Chem，1980，23:13583牟兆吉，俞玉英，江齐章.医药工业.1987，18(5):2034纪耿豪.中国医药工业杂志.1992，23:1385KOGA.H，ITOH A，MURAYAMA S，etal. J.Med.Chem.，1980，23(12):1 358-1 363.6李卓荣，郭惠元，张致平. 1988， 19(11):4