药理学教案下载-样章doc

1、药理学教案下载-样章.doc2006 /2007 学年第一学期教案授课对象中药 专业 05级 1、2 班日期2006.11.7授课题目第十六章 抗心绞痛药第十七章 抗心律失常药单元学时 2教学目标掌握硝酸甘油、普萘洛尔、硝苯地平抗心绞痛的作用和用途、不良反应与注意事项。熟悉各类抗心绞痛药的作用机制以及联合用药的意义。了解心绞痛与心肌供氧耗氧平衡的关系。了解心律失常的电生理基础及抗心律失常药的分类。教学内容、步骤及时间分配1简介心绞痛的临床症状、分型、造成心肌缺血缺氧的原因。 15min2重点阐明硝酸酯类（硝酸甘油）、受体阻断药（普萘洛尔）、钙拮抗药（硝苯地平）抗心绞痛的机制、适应证、主要不良反

2、应及联合用药的优缺点。 65min3小结 5min4简介心律失常的电生理基础及抗心律失常药的分类 15min本单元重点难点重点：硝酸酯类的作用，与受体阻断药联合治疗心绞痛的意义难点：心律失常的电生理基础教学方法讲授法配合案例法教具准备多媒体课件课外作业配套习题集P75-82参考资料略课后小结与体会 因教学时数较少，抗心律失常药是教学中的难点，但不是重点，故本次课重点讲授抗心绞痛药，采用比较、举例、设疑，讲清三类常用抗心绞痛药的作用特点，联合用药的意义，各种给药途径的优缺点，禁忌证等。抗心律失常药仅简单介绍其分类和首选药名称。第十六章 抗心绞痛药心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病的常见症状，因冠状

3、动脉硬化、狭窄和（或）痉挛，心肌发生急剧而短暂的缺血、缺氧所引起的临床综合征。表现：突发性心前区及胸骨后阵发性绞痛或闷痛，可放射到左肩和左上臂内侧。WHO分型 劳累性心绞痛 稳定型 体力劳累、情绪激动、初发型 心肌需氧量诱发恶化型 休息、舌下含硝酸甘油消失 自发性心绞痛 卧位型（休息或熟睡时发生） 变异型（冠脉痉挛） 与心肌耗氧量无关硝酸甘油不易缓解混合性心绞痛：劳累性心绞痛与自发性心绞痛合并存在初发型、恶化型及自发性心绞痛常称为不稳定型心绞痛。心肌缺血和缺氧的原因：心肌需氧或耗氧供氧 血氧供需失衡 代谢产物乳酸、丙酮酸、K+ 心肌植物神经传入纤维末梢 疼痛心肌耗氧量的决定因素是：心室壁的张力

4、、心率和心肌收缩力。心室壁的张力、心率、心肌收缩力 耗氧。 抗心绞痛药作用环节：心肌供氧量：扩张冠状动脉、促进侧支循环心肌耗氧量：扩张外周血管，心脏前、后负荷，心室壁张力，心率、心肌收缩力常用的抗心绞痛药物有：硝酸酯类；受体阻断药；钙拮抗药。冠状动脉粥样硬化斑块变化，血小板聚集和血栓形成是诱发不稳定型心绞痛的重要因素，临床使用抗血栓形成和抗血小板聚集的药物如肝素、阿司匹林等有助于心绞痛的防治，降低心肌梗死的发生率。第一节 硝酸酯类硝 酸 甘 油(nitroglycerin)【体内过程】 口服首关消除明显，生物利用度仅为8%；舌下给药可避免首关消除，25min起效，维持2030min。生物利用度

5、可达80%；经皮肤吸收也能避免首关消除，而且持续时间较长。主要在肝内代谢，从尿排出。【药理作用】1降低心肌耗氧量 扩张静脉回心血量心室壁张力心脏前负荷心肌耗氧量 （心室容积）扩张动脉心脏后负荷心肌射血阻力 血压心率心收缩力心肌耗氧量反射（+）交感神经 治疗量时：硝酸甘油心肌耗氧量心肌耗氧量2改善缺血区心肌的血液供应 明显扩张心外膜较大的输送血管和开放侧支循环，但对小动脉血管作用很弱。当心绞痛发作时，缺血区小动脉因缺氧而高度扩张，而非缺血区血管的阻力相对较高，用药后将迫使血液从输送血管经侧支循环流向缺血区，从而改善缺血区的血液供应（图16-1）。图16-1 硝酸甘油改善冠状动脉缺血区血供示意图3

6、降低心室壁张力，增加心内膜下血液供应 扩张静脉回心血量，扩张动脉心脏射血阻力心室容积和室壁张力心内膜下血管的压力心内膜下区域的血液供应。【作用机制】 硝酸酯类能在平滑肌和血管内皮细胞中被降解产生一氧化氮（NO），NO能激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP的含量，进而激活cGMP依赖性蛋白激酶，降低细胞内Ca2+的浓度，使血管平滑肌松弛。【临床用途】1心绞痛 对各型心绞痛都有效，用药后能中止发作，也能预防发作。2急性心肌梗死 能减少心肌耗氧量，增加缺血区的供血与供氧，抗血小板聚集和粘附作用，缩小梗死范围。3心力衰竭 主要降低心脏前、后负荷。【不良反应】1治疗量：脑膜血管扩张搏动性头痛，头、面、颈

7、、皮肤血管扩张颜面皮肤潮红。2大剂量：直立性低血压及晕厥。剂量过大血压反射性兴奋交感神经心率、心肌收缩力心肌耗氧量，加剧心绞痛。3超剂量会引高铁血红蛋白症。4连续应用可产生耐受性，停药12周可以恢复。其原因可能与生成NO过程中使巯基氧化，造成血管平滑肌细胞内膜巯基耗竭有关，补充含巯基的药物如卡托普利、甲硫氨酸可对抗耐受性的发生。硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate，消心痛)作用似硝酸甘油但较弱，维持时间长。经肝代谢，其代谢产物仍具有扩张血管和抗心绞痛作用。舌下含23min起效，维持23h，用于缓解心绞痛的急性发作；口服15min起效，维持25h，用于治疗和预防心绞痛的发作；缓

8、释片（长效消心痛片）口服15min起效，持续20h，适用于预防心绞痛和心肌梗死后心衰的长期治疗。第二节 受体阻断药 常用药物有普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔及1受体阻断药阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔等。普 萘 洛 尔（propranolol）【药理作用及机制】1降低心肌的耗氧量 （-）1受体心肌收缩力心率心肌耗氧量缓解心绞痛 心室容积心室射血时间心肌耗氧量（-）2受体冠状动脉痉挛 变异型心绞痛禁用2改善缺血区心肌供血 心率舒张期冠状动脉的灌流时间利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区改善心肌缺血区的供血和供氧。3促进氧合血红蛋白解离 能促进氧合血红蛋白的解离，而增加全身组织包括心肌的供氧。【临

9、床用途】 治疗稳定型及不稳定型心绞痛，可减少发作次数，对伴有高血压或心律失常者更为适用；对心肌梗死也有效，能缩小梗死范围。合用硝酸酯类，可以取长补短。硝酸甘油引起的反射性心率加快可被普萘洛尔所阻断；而普萘洛尔引起的心室容积扩大，可被硝酸甘油对抗。所以两药合用，可协同降低耗氧，并减轻不良反应。但要注意两者均可降压，血压过度下降，影响冠脉灌注，反而会加重心绞痛。第三节 钙拮抗药常用药物有硝苯地平(nifedipine)、维拉帕米(verapamil)、地尔硫卓(diltiazem)等。可单独用于抗心绞痛，也可与硝酸酯类和受体阻断药合用。【药理作用及机制】 （-）血管平滑肌、心肌细胞Ca通道 （-）

10、Ca2+内流 外周血管扩张、心肌收缩力心肌耗氧量 冠状血管扩张冠脉血流量 防止缺血心肌细胞“钙超载” 避免心肌坏死【临床用途】 硝苯地平对变异型心绞痛最有效，也可用于稳定型心绞痛及急性心肌梗死。思考题1常用于治疗心绞痛的药物有哪几类？2为什么硝酸酯类药物常与受体阻断药合用治疗心绞痛？3简述硝酸甘油产生耐受性的机制及防治方法。4解释硝苯地平治疗心绞痛的机制。第十七章 抗心律失常药心律失常是由于各种原因使心脏冲动的形成或传导发生障碍，而引起心动节律或频率的异常。可分为两类：缓慢型心律失常，如窦性心动过缓、房室传导阻滞，常用阿托品和异丙肾上腺素治疗；快速型心律失常，如房性早搏、房性心动过速、房颤、房

11、扑、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速及室颤等。本章重点介绍治疗快速型心律失常的药物。第一节 正常心肌细胞电生理一、心肌细胞的膜电位心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外，约-90mV,处于极化状态。心肌兴奋时发生除极和复极，形成动作电位，可分为5个时相（图17-1）： 0相（除极化） 是Na+快速内流所致，使静息电位时细胞内负电位反转为正电位，即除极化。1相（快速复极初期） 由K+短暂外流所致。2相（缓慢复极期） Ca2+及少量Na+经慢通道内流与K+外流所致。3相（快速复极末期） K+外流加快所致。0相至3相的时程称为动作电位时程（APD）。4相（静息期） 通过Na+ 、K+-ATP

12、酶的作用，排出Na+ 摄入K+，恢复静息时的离子分布。二、心肌电生理特征1自律性 当自律细胞复极到最大舒张电位（MDP）后，在没有外来刺激的情况下，自动缓慢除极，到达阈电位时，激发节律性动作电位。心肌细胞的这种特征称为自律性。2传导性 心肌细胞任何部位发生的兴奋都可传至相邻细胞，引起整块心肌的兴奋，这是心肌具有传导兴奋的功能，因心脏各部位的心肌结构不同，传导的速度有差异。3有效不应期 从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期（ERP），反映快钠通道恢复有效开放所需的最短时间，其时间长短与APD的长短变化相应，但程度可不同。ERP数值越大就意味着心肌不起反应的时间长，不易发生快速型心律失常。第

13、二节 心律失常发生的机制与抗心律失常药的作用一、心律失常发生的机制 心律失常的发生由冲动形成障碍及冲动传导障碍或二者兼有所引起。(一)冲动形成障碍 1自律性异常 2后除极和触发活动 （二）冲动传导障碍 1单纯性传导障碍 包括传导减慢、传导阻滞及单向传导阻滞。 2折返激动 是指冲动经传导通路折回原处而反复运行的现象（图17-3），正常时浦肯野纤维A与B两支同时向下传导冲动到心室肌，激发除极与收缩，而后冲动在心室肌内各自消失在对方的有效不应期内。如A支发生单向传导阻滞，冲动不能下传，只有B支向下传导，经心肌逆行至A支，如果此时B支ERP已过，则冲动再延着B支下传到心室肌，然后冲动继续沿上述通路运行

14、，形成折返激动。如单次折返在心电图上表现为早搏，连续发生者可引起阵发性室上性或室性心动过速；如多个微型折返同时发生，则可引起心房或心室扑动或颤动。二、抗心律失常药的基本作用（一）降低自律性 药物抑制快反应细胞4相Na+内流（如奎尼丁），抑制慢反应细胞4相Ca2+内流（如维拉帕米）能使4相自动除极的速率减慢，降低自律性。药物促进K+外流而增大MDP负值（如利多卡因），使其远离阈电位，也能降低自律性。（二）减少后除极和触发活动 通过促进或加速复极可减少EAD的发生。DAD所致的触发活动，与细胞内Ca2+过多和短暂Na+内流有关，因此钙拮抗药和钠通道阻滞药（利多卡因）对之有效。（三）改变膜反应性而改

15、变传导性，终止或取消折返激动 1通过抑制Na+内流，降低膜的反应性，减慢传导，使单向传导阻滞转为双向传导阻滞，取消折返冲动，如奎尼丁。 2通过促进K+外流，增强膜的反应性，加速传导，消除单向传导阻滞，终止折返冲动，如苯妥英钠。（四）延长ERP，消除和防止折返的发生 1延长APD、ERP，以延长ERP更显著，绝对延长ERP。如奎尼丁、胺碘酮。 2缩短APD、ERP，以缩短APD更为显著，为相对延长ERP。如利多卡因、苯妥英钠。 3促使相邻细胞不均一的ERP趋向均一，也有助于消除折返，复极不均也是诱发心律失常的因素。三、抗心律失常药分类 根据药物对心肌电生理的影响，将抗心律失常药分为四类：其中类又

16、分为A、B、C三个亚类： （一）类 钠通道阻滞药 1A类 适度阻滞钠通道，如奎尼丁、普鲁卡因等。 2B类 轻度阻滞钠通道，如利多卡因、苯妥英钠等。 3C类 重度阻滞钠通道，如普罗帕酮等。 （二）类 受体阻断药，如普萘洛尔、美托洛尔等。 （三）类 延长动作电位时程药，如胺碘酮、溴苄胺等。 （四）类 钙拮抗药，如维拉帕米、地尔硫卓等。第三节 常用的抗心律失常药一、类 钠通道阻滞药 （一）A类药物奎 尼 丁(quinidine) 从金鸡纳树皮中提取的生物碱，为奎宁的右旋体。 【药理作用】 奎尼丁与心肌细胞膜的钠通道结合，阻滞钠通道，适度抑制Na+内流，对K+的外流和Ca2+内流也有抑制作用。 1降低

17、自律性 抑制Na+内流，使4相舒张期自动除极化的速率减慢，斜率减小，使心房肌、心室肌和浦肯野纤维的自律性降低。其中对异位起搏点有强大的抑制作用，治疗量对正常窦房结的自律性影响较小。 2减慢传导 抑制0相Na+内流，使0相上升速率减慢（抑制膜反应性），振幅降低，使心房肌、心室肌和浦肯野纤维的传导减慢，可使病理状态下的单向传导阻滞变为双向阻滞，从而消除折返性心律失常。 3延长有效不应期 能减慢2相Ca2+内流和3相K+外流，使复极时间延长。对ERP延长更明显，从而有利于消除折返冲动引起的心律失常。 4其他 阻断M受体，有阿托品样抗胆碱作用；还可阻断受体使血管扩张，血压下降而反射性兴奋交感神经。上述

18、二种作用均可使窦性频率增加。 【临床用途】 适用于房颤、房扑；转复和预防室上性和室性心动过速；治疗频发性室上性和室性早搏，在电复律前后使用可提高电复律的成功率和安全性。 【不良反应】 1胃肠道反应 恶心、呕吐、腹泻 2心脏毒性 奎尼丁抑制心肌收缩力，阻断受体使血管扩张引起低血压。对原有窦房结功能低下或房室传导阻滞者，可出现心动过缓，甚至心跳停止。偶见奎尼丁晕厥或猝死。 3金鸡纳反应 即长期用药出现耳鸣、听力减退、头痛、视物模糊，严重者出现谵妄等症状。 【禁忌证】 严重心肌损害、心功能不全、重度房室传导阻滞、低血压、强心苷中毒及对奎尼丁过敏者禁用。普鲁卡因胺（procainamide）是普鲁卡因

19、的衍生物，属于广谱抗心律失常药。作用似奎尼丁，主要用于室性心律失常，如室性早搏、阵发性室性心动过速等。但对房颤和房扑疗效较差。常见厌食、恶心、呕吐等。静注可出现低血压。长期用药可发生红斑狼疮综合征，停药后可消失。房室传导阻滞者禁用，心衰、低血压、及肝功能不全者慎用。（二）B类药物利 多 卡 因（lidocaine）为局麻药，抗室性心律失常安全、速效。【体内过程】 首关消除明显，不宜口服。静脉注射后12min显效，作用仅维持20min左右，以静脉点滴维持疗效。主要在肝脏代谢，约有5%10%以原形经肾排出。【药理作用】 主要作用于希-普系统，对心房几乎无作用。1降低自律性 在极低浓度时能减慢浦肯野

20、纤维4相除极速率，使4相斜率降低，降低自律性, 并提高心室的致颤阈。2对传导的影响 治疗量对浦肯野纤维的传导无明显影响，但在心肌缺血时，抑制0相Na+内流，传导明显减慢，可使单向阻滞变成双向阻滞，消除折返。当细胞内低K+时，利多卡因则能促进3相K+的外流，静息膜电位加大，0相上升速率及幅度加大，传导加快，有利于消除单向传导阻滞，终止折返。3对有效不应期的影响 由于促进K+外流而加速复极，能缩短浦肯野纤维及心肌的APD和ERP，但缩短APD更为显著，相对延长ERP，有利于消除折返。【临床用途】 主要用于室性心律失常，室性早搏、阵发性室性心动过速、可作为首选药物。此外，对各种器质性心脏病引起的室性

21、心律失常及强心苷中毒和外科手术引起的室性心律失常均可应用。【不良反应】 可见嗜睡、头痛、视物模糊等症状，过量可引起窦性心动过缓、房室传导阻滞、血压下降、惊厥等。【禁忌证】 严重的室内和房室传导阻滞者禁用。苯 妥 英 钠（phenytoin sodium）是抗癫痫药，亦用于抗心律失常。作用似利多卡因，能与强心苷竞争Na+ -K+-ATP酶，为强心苷中毒所致的室性心律失常的首选药，由于加速传导，故对强心苷引起的伴有房室传导阻滞的室上性心动过速效果更佳。对心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常也有效。静注过快可引起心律失常, 如窦性心动过缓、窦性停搏、心室颤动以及低血压、呼吸抑制等。严

22、重心功能不全、心动过缓、贫血、白细胞减少症和孕妇禁用。美 西 律（mexiletine）作用似利多卡因，可口服，常用于维持利多卡因的疗效。可用于治疗室性早搏、室性心动过速、心室颤动及洋地黄中毒引起的心律失常等。口服有胃肠道反应，静脉注射时可出现低血压、心动过缓、传导阻滞等。重度心功能不全、心源性休克、缓慢型心律失常和室内传导阻滞者禁用。（三）C类药物普 罗 帕 酮（propafenone，心律平）【药理作用】 属于广谱抗心律失常药，能抑制0相和舒张期Na+的内流，有受体和钙通道的阻滞作用。1降低自律性 抑制Na+的内流，降低浦肯野纤维和心肌细胞的自律性。2明显减慢传导速度 可使心房、心室和浦肯

23、野纤维的传导速度明显减慢。3延长ERP和APD 但是减慢传导的程度强于延长ERP的程度，故易引起折返，导致心律失常。限用于危及生命的心律失常。4阻断受体，在治疗上发挥一定的效果。【临床用途】 适用于室性早搏、室上性及室性心性过速。【不良反应】 常见恶心、呕吐、味觉改变、头痛、眩晕等，一般不需停药。严重时可致心律失常、房室传导阻滞、心功能不全等。【禁忌证】 心源性休克、严重房室传导阻滞、窦房结功能低下者禁用。与其他抗心律失常药合用时不良反应可能会加重。二、类 受体阻断药 本类药物通过阻断受体对心脏发挥影响，高浓度有膜稳定作用。常用药物有普萘洛尔、美托洛尔等。普 萘 洛 尔能减慢4相自动除极化的速

24、率，使窦房结、心房、浦肯野纤维的自律性降低，此作用在运动及情绪激动时尤为明显；也能降低儿茶酚胺所致的DAD而防止触发活动，延长房室结ERP。 主要用于室上性心律失常，包括窦性心动过速、房颤、房扑及阵发性室上性心动过速，尤其是交感神经过度兴奋有关的各种心律失常，以及由运动和情绪激动、甲亢和嗜铬细胞瘤等所诱发的室性心律失常疗效较好。对急性心肌梗死患者，长期使用可减少心律失常的发生及再梗死率，从而降低死亡率。 可诱发窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、心力衰竭等不良反应。病态窦房结综合征、房室传导阻滞、支气管哮喘或慢性肺部疾患者禁用。美 托 洛 尔（metoprolol）作用似普萘洛尔但较弱。主要用

25、于儿茶酚胺诱发的室性、室上性心律失常效果较好。病态窦房结综合征、严重心动过缓、房室传导阻滞、心力衰竭、低血压及孕妇禁用。三、类 延长动作电位时程药 本类药物又称钾通道阻滞药，减少K+外流，明显延长APD和ERP，延长心肌的复极过程。胺 碘 酮(amiodarone，乙胺碘呋酮)【体内过程】 口服吸收慢而不全，生物利用度约40%左右，个体差异很大，需连续用药1周才出现作用，有效血药浓度为0.5 2mg/L。母药及代谢产物的脂溶性均很高，在组织内蓄积可达数月之久。全部消除需4个月。停药后作用可持续1个月左右。【药理作用】 阻滞心肌细胞膜钾通道，抑制心肌复极过程。也能阻滞钠、钙通道，非竞争地阻断、受

26、体及阻断T3、T4与其受体的结合，发挥抗心律失常作用。1降低自律性和减慢传导 能降低窦房结和浦肯野纤维的自律性，减慢房室结及浦肯野纤维的传导速度，与其阻滞钠、钾通道及拮抗受体有关。2延长ERP 长期口服能明显延长心房和浦肯野纤维的APD及ERP，与阻滞钾通道有关。3其他 扩张冠状动脉，改善心肌供血；扩张外周血管，减轻心脏负荷，降低心肌的耗氧量和保护缺血心肌等作用。【临床用途】 用于各种室上性及室性心律失常，能使阵发性房扑、房颤及室上性心动过速转复为窦性心律。对室性心律失常，如早搏、室性心动过速疗效可达80%左右。对预激综合征合并房颤或室性心动过速者其疗效可达90%以上。【不良反应】 常见窦性心

27、动过缓、房室传导阻滞、Q-T间期延长等；长期服用可出现恶心、呕吐、便秘、肝功能异常、眼角膜微粒沉着，一般不影响视力，停药后可自行恢复。最为严重但罕见的是肺间质纤维化改变，长期用药者定期胸部X片检查, 一旦发现立即停药，并用肾上腺皮质激素治疗。由于本品含高浓度的碘，长期用药者要监测血清T3、T4水平。【禁忌证】 心动过缓、房室传导阻滞、Q-T间期延长综合征、甲状腺功能障碍和碘过敏者禁用。四、类 钙拮抗药本类药物通过阻滞钙通道，抑制依赖Ca2+的慢反应细胞的电生理活动，发挥抗心律失常作用。常用药物有维拉帕米、地尔硫卓等。维 拉 帕 米(verapamil，异搏定)【体内过程】 口服吸收迅速, 首关消除明显，故生物利用度仅为10%35%，口服后0.51h起效，作用维持6h左右。静脉注射量仅为口服量的1/10，注射后立即起效，维持20min左右。大部分在肝脏代谢，75%由肾脏排出。【药理作用】 阻滞心肌细胞膜钙通道，使钙内流受阻，抑制慢反应细胞窦房结和房室结的功