β受体阻滞剂临床实际实际应用进展

1、受体阻滞剂临床实际实际应用进展受体阻滞剂：最多功能的心血受体阻滞剂：最多功能的心血管药物管药物 受体阻滞剂几近能提供各种目的的治疗受体阻滞剂几近能提供各种目的的治疗 适应症包括适应症包括 高血压高血压 心绞痛心绞痛 急性期心肌梗死急性期心肌梗死 心肌梗死后随访心肌梗死后随访 心律失常心律失常 特发性扩张型心肌病特发性扩张型心肌病最近临床应用最近临床应用-受体阻滞剂的重要变化受体阻滞剂的重要变化 观察到观察到-受体阻滞剂可能具有抗心律受体阻滞剂可能具有抗心律失常作用失常作用 小剂量的小剂量的-受体阻滞剂或可用于经选受体阻滞剂或可用于经选择的充血性心力衰竭患者，以抑消增择的充血性心力衰竭患者，以抑

2、消增强的肾上腺能刺激和强的肾上腺能刺激和受体下调受体下调受体阻滞剂：最多功能的心血管药受体阻滞剂：最多功能的心血管药物（续）物（续）比索洛尔比索洛尔最高的最高的1受体选择性受体选择性比索洛尔比索洛尔与非选择性与非选择性受体阻滞剂的比较受体阻滞剂的比较活性代谢活性代谢平衡清除平衡清除比索洛尔：在冠心病的一级和比索洛尔：在冠心病的一级和二级预防作用已得到充分证明二级预防作用已得到充分证明高血压的定义及分级（）高血压的定义及分级（）高血压的药物治疗高血压的药物治疗利尿剂利尿剂 受体阻滞剂（受体阻滞剂（1 1选择性选择性/ /非非1 1选择性；有选择性；有ISA/ISA/无无ISAISA；亲脂性；亲脂

3、性/ /亲水性）亲水性）钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIACEI）受体阻滞剂受体阻滞剂血管紧张素血管紧张素受体（受体（AA受体）拮抗剂受体）拮抗剂 UKPDS 受体阻滞剂与ACEI减少2型糖尿病发生大血管与微血管并发症的研究显示 这两种药物对这两种药物对2 2型糖尿病高血压患者降压结果类似型糖尿病高血压患者降压结果类似 这两种药物有效降低非致死和致死性糖尿病并发症、这两种药物有效降低非致死和致死性糖尿病并发症、糖尿病相关死亡、心衰和视网膜病变进展糖尿病相关死亡、心衰和视网膜病变进展 这两种药物在降低血压并减少这两种药物在降低血压并减少2 2型糖尿

4、病患者发生致命型糖尿病患者发生致命或非致命性大血管与微血管并发症的危险方面是同样或非致命性大血管与微血管并发症的危险方面是同样有效和安全的有效和安全的 BMJ 1998；317冠状动脉疾病冠状动脉疾病威胁人类生命的重要杀手威胁人类生命的重要杀手心脏保护药物应：心脏保护药物应： 减缓导致冠状动脉阻塞和随之性缺血性死亡减缓导致冠状动脉阻塞和随之性缺血性死亡和室性心律失常的过程。和室性心律失常的过程。 心绞痛和心绞痛和/ /或高血压等危险患者服用后，能降或高血压等危险患者服用后，能降低冠脉的事件的发生率和低冠脉的事件的发生率和/ /或严重程度。或严重程度。 在急性心肌梗死时具有即刻作用在急性心肌梗死

5、时具有即刻作用 改善心肌梗死后患者的预后改善心肌梗死后患者的预后 有助于防止再梗死和以后的并发症，特别是有助于防止再梗死和以后的并发症，特别是心力衰竭和猝死。心力衰竭和猝死。防治心肌缺血的基本原则防治心肌缺血的基本原则受体阻滞剂治疗心绞痛的合理性受体阻滞剂治疗心绞痛的合理性减慢心率，降低血压，减弱心肌收缩力减慢心率，降低血压，减弱心肌收缩力减少氧需，增加氧供减少氧需，增加氧供延长舒张期灌注，改善心肌血流量。延长舒张期灌注，改善心肌血流量。可与其它类型药物合用可与其它类型药物合用硝酸酯类硝酸酯类二氢吡啶类钙拮抗剂二氢吡啶类钙拮抗剂受体阻滞剂：受体阻滞剂：首选的治疗心绞痛药物首选的治疗心绞痛药物急

6、性心肌梗死早期静脉注射急性心肌梗死早期静脉注射受体阻滞剂的合理性受体阻滞剂的合理性对抗儿茶酚胺的致心律失常作用对抗儿茶酚胺的致心律失常作用通过减慢心率，降低血压和减弱收缩力通过减慢心率，降低血压和减弱收缩力等作用，降低心肌氧需，从而减轻缺血等作用，降低心肌氧需，从而减轻缺血性胸痛性胸痛可能限制心肌梗死的范围可能限制心肌梗死的范围有助于防止心脏破裂有助于防止心脏破裂可能降低血小板聚集和增加冠脉血流量可能降低血小板聚集和增加冠脉血流量挪威替莫洛尔（挪威替莫洛尔（Timolol）的研究）的研究受体阻滞剂对心肌梗死后心脏性猝死的影响受体阻滞剂对心肌梗死后心脏性猝死的影响0 05 51010151520

7、200 03 36 69 91212 1515 1818 2121 2424 2727 3030 3333 3636时间（月）时间（月）累积死亡率累积死亡率安慰剂安慰剂（95/939）替莫洛尔替莫洛尔（47/945）降低危险率降低危险率45%受体阻滞剂心脏病发作试验（受体阻滞剂心脏病发作试验（BHAT）普萘洛尔对急性心肌梗死患者死亡率的影响（普萘洛尔对急性心肌梗死患者死亡率的影响（25月）月）0 02 24 46 68 810101212总死亡率总死亡率冠脉死亡率冠脉死亡率心脏性猝死心脏性猝死死亡率（% ）死亡率（% ）安慰剂安慰剂（n =1921）（n =1921）普萘洛尔普萘洛尔（n =1

8、916）（n =1916）#*哥德堡美托洛尔试验哥德堡美托洛尔试验0 020204040606080801001001201203 312122424时间（月）时间（月）累积死亡率累积死亡率2年期间累积死亡率年期间累积死亡率安慰剂（安慰剂（n=697）美托洛尔（美托洛尔（n=698）3个月后二组患者均接受开放的美托洛尔治疗个月后二组患者均接受开放的美托洛尔治疗斯德哥尔摩美托洛尔试验斯德哥尔摩美托洛尔试验（1） 心肌梗死存活者中心脏性猝死的累积发生率心肌梗死存活者中心脏性猝死的累积发生率0 02 24 46 68 81010121214144 48 81212161620202424282832

9、323636时间（月）时间（月）累积死亡率累积死亡率安慰剂（安慰剂（21/147）美托洛尔（美托洛尔（9/154）降低危险率降低危险率57%AMI 48AMI 48小时内随机分组小时内随机分组斯德哥尔摩美托洛尔试验斯德哥尔摩美托洛尔试验（2） 3年随访中非致命性再梗死的累积发生率年随访中非致命性再梗死的累积发生率0 04 48 812121616202024246 612121818242430303636时间（月）时间（月）非致命性再梗死非致命性再梗死安慰剂安慰剂 21.1%（31/147）(P900 pg/mlPNE 600900 pg/mlPNE 600 pg/ml 神神 经经 激激 素

10、素 在在 心心 衰衰 进进 展展 中中 的的 作作 用用 Impaired myocardial function 影影 响响 心心 肌肌 功功 能能The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999CHF12%SD64%SD59%CHF26%SD33%No. of deathsn=103No. of deathsn=232No. of deathsn=27CHF56%Other24%Other15%Other11%1. Leads to vagal withdrawal (CNS)Reduces electrical stability of the hear

11、t2. Increased sympathetic drive (Heart)Heart rateContractilitySystolic blood pressureDevelopment of ischemiaand25%20%15%10%5%0%Percent mortality0612182430364248monthsplaceboSOLVD - Mortality due to Progressive HeartFailure or ArrhythmiasHeart FailureArrhythmiaserasesEmotional Stress and the Triggeri

12、ng of Sudden DeathThe Northridge Earthquake January 17. 1994, at 4.31 am3020100Relative Risk 5.2 (p0.001)Mean age of victims 68 years75% men25% womenNumber of Sudden DeathsJanuary 19941114172023Lace et al, NEJM 1996Effects of betablockers on autonomic nerve system inCongestive heart failureLipid sol

13、uble betablockerVagus nervesSympatheticnerves Heart rate reduction and electrical stabilityAutonomic dysfunction in congestive heart failureand effect of treatmentUntreatedLong-term betablockadeSympathetic toneVagal toneSympathetic toneVagal toneHemodynamic approachMetabolic approachShort-term impro

14、vement with inotropic drugsShort-term deterioration with betablockersLong-term improvement?Long-term improvementwith betablockersThe failing heart is energy starved!A combination of increased energyRequirement and reduced production100908070605040302010Survival (%)2423 21 19 15 14 13 11751112109876

15、65432112345yearsDigitalis and diuretics ONLYDigitalis, diuretics and a b-blockerSwedberg k et al Lancet 1979;1(1831):1374The First Heretical Use of Bata-blocking agents inHeart FailureSome hostile comments to ourFirst reports and oralPresentations: “This is a completely crazytreatment philosophy” “T

16、he swedish cardiologists applya pervese treatment in congestiveheart failure “This treatment many kill the patient- we have seen fatalities ourselt” “There is absolutely no rationalefor this treatmentlAlmost entirely focusing on inotropic agentslBeta-blockers were labeled as negative inotropic drugs

17、lDifficulty to differentiate between acute and chronic congestive heart failureAntiremodeling effects of metoprolol incongestive heart failure 1050-5-10-15-20-25-30 LVEDVILVESVIEjection fractionml/m2ml/m2unitsp=0.01p=0.001p=0.03MetoprololPlaceboAdapted from Groenning BA et al J Am Cell Cardiol 2000;

18、36:2072 ml/m2 or EF unitsInteractions between betablockers and promoters of congestive heart failure and arrhythmias in CHFSympathetic toneBetablockerEndothelia-1QT-dispersionRenninInsulin sensitivity?TNFa aInterleukin-6Oxydative stressApoptosis应用应用受体阻滞剂的研究（一）受体阻滞剂的研究（一） “M D CM D C” 19831983年始，首次随机

19、年始，首次随机安慰剂对照研究安慰剂对照研究 383383例，例，NYHA -NYHA -级级 DCM DCM 应用美他洛尔者需心脏移植的比率应用美他洛尔者需心脏移植的比率 及死亡率共降低及死亡率共降低34%34%P=0.0510.30.20.100 1 2 3yearsCumulative %PlaceboMetoprololMDC Study Death or heart transplantationAndersson B, et al. Submitted for publicationCIBIS ：设计：设计比索洛尔治疗心功能不全比索洛尔治疗心功能不全 随机试验研究随机试验研究The

20、Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study （CIBIS - ） CIBIS-Cardiac Insufficiency Bisoprolol StudyDouble-blind,placebo-controlled,randomised trial 2647 patients included (NYHA +) Bisoprolol administered on top of standard therapy (diuretic+ACE inhibitor)CIBIS II - Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study

21、Main inclusion criteria Ambulatory patients with stable CHF of all aetiologiesNYNA functional class III or IVStable on ACE inhibitor and diureticAged 18-80 years LVEF 35%CIBIS II - Cardiac Insufficiency Bisoprolol StudyObjectivesPrimary objective - All-cause mortalitySecondary objectives - Cardiovas

22、cular mortality - Hospital admissions - Cardiovascular mortality or cardiovascular hospital admissions - Permanent treatment withdrawal Placebo(n=1320)Blsoprolol(n=1327)Demographic Mean(range) ane(years)Sex(M/F)61(22-80) 80/20（%）61(26-80)81/19（%)NYHAclass1096(83%)224(17%)1106(83%)221(17%)Heart failu

23、reDocumented ischaemic heart654(50%)662(50%)DiseasePrimary dilated cardiomyopathy157(12%)160(12%)Others*509(40%)505(38%)Mean(SD) left-ventricular ejection fraction(%)27.65.527.5 6.0Baseline characteristics of patientsC o n c o m i t a n t medicationsPlacebo(n=1320)B l s o p r o l o l(n=1327)Diuretic

24、1310(99%)1305(98%)ACE inhibitor1274(96%)1273(96%)Dihydropytidine-type calcium antagonists23(2%)23(2%)Nitrates762(58%)773(58%)Digoxin670(51%)697(53%)Amiodarone206(16%)185(14%)Anticoagulants413(31%)399(30%)Antiplatelet agents558(42%)537(40%)Baseline characteristics of patients(cond.)*Coronary angiogra

25、phy unavailable or no history of myocardial infarction CIBIS-Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study Conclusions CIBIS successfully demonstrated that 1-selective bisoprolol-given in addition to standard therapy-reduces significantly all-causemortality and all-cause hospitalisation in CHF patients.Bis

26、oprolol is the first -blocker which has proven its efficacy in a single large-scale CHF study with all-cause mortality as primary objective.Bisoprolol was as well tolerated as placebo with a pemanent treatment withdrawal rate of 15%in both groups.CIBIS-Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study Conclusi

27、ons(cond.) Primary endpoint All-cause mortality Placebo: 228 (17%) Placebo(n=1320)Bisoprolol(n=1327)Hzazrd ratio（95%CI）pAll-cause hospital admission513(39%)440(33%)0.80(0.71-0.91)0.0006All cardiovascular deaths161 (12%)119(9%)0.71(0.56-0.90)0.0049Combined endpoint463 (35%)388(29%)0.79(0.69-0.90)0.00

28、04Permanenttreatment whitdrawals192 (15%)194(15%)1.00(0.82-1.22)0.98Secondary endpoints结果：结果： 比索洛尔使总死亡率下降比索洛尔使总死亡率下降32% 使猝死率降低使猝死率降低44% 使心衰患者的住院率下降使心衰患者的住院率下降32% 使心血管原因死亡率下降使心血管原因死亡率下降25%（%）20100总死亡率总死亡率猝死率猝死率心衰患者的住院率心衰患者的住院率心血管原因死亡率心血管原因死亡率17.3%11.8%6.3%3.6%11.9%12%9%17.6%安慰剂安慰剂比索洛尔比索洛尔CIBIS-IICIBI

29、S II - Total mortalitysurvivalBisoprololPlacebop=0.00011.00.80.600200400600800Time after inclusion (days)Lancet 1999Risk reduction = 34%应用应用受体阻滞剂的研究（二）受体阻滞剂的研究（二）“MERIT-HFMERIT-HF” 19971997年年2 2月月19981998年年1010月月 （原定（原定20002000年完成）年完成） 39913991例，例，NYHA -NYHA -级，平均级，平均LVEF28%LVEF28% 最佳抗心衰基础上，随机给予最佳抗心

30、衰基础上，随机给予 美他洛尔美他洛尔CR/XLCR/XL或安慰剂或安慰剂 结果：结果： 总死亡率下降总死亡率下降34%34%， 猝死发生率下降猝死发生率下降41%41% 心衰加重致死降低心衰加重致死降低49%49%The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999Months of follow-upPer cent03691215182120151050PlaceboMetoprolol CR/XLp = 0.0062 (adjusted)p = 0.00009 (nominal)Risk reduction = 34%All-cause mortality.

31、10090806070502402016128428PlaceboCarvedilolMonths% SurvivalNominal p35% risk reduction COPERNICUS受体阻滞剂治疗心力衰竭机制受体阻滞剂治疗心力衰竭机制 降低儿茶酚胺的毒性降低儿茶酚胺的毒性 降低心率，增加心内膜下的血流降低心率，增加心内膜下的血流 改善或逆转心肌冬眠改善或逆转心肌冬眠 提高心肌效率提高心肌效率 增加心室充盈，改善舒张功能增加心室充盈，改善舒张功能 可能上调心室可能上调心室1-1-受体受体受体阻滞剂治疗的益处受体阻滞剂治疗的益处 减小心脏容积减小心脏容积 SOLVDSOLVD：依那普利

32、使：依那普利使LVEDVLVEDV下降下降20ml20ml MDC MDC： 在应用在应用ACEIACEI的基础上，美他洛尔使的基础上，美他洛尔使LVEDVLVEDV 下降下降23ml23ml 降低猝死发生率降低猝死发生率 降低收缩末期心室壁的张力降低收缩末期心室壁的张力 降低无氧酵解产生的过多乳酸盐降低无氧酵解产生的过多乳酸盐 减少无症状性心肌缺血减少无症状性心肌缺血 预防下述诱因：心肌缺血、低血钾、致心律失常预防下述诱因：心肌缺血、低血钾、致心律失常 药物、交感神经反射增强和迷走神经反射减低药物、交感神经反射增强和迷走神经反射减低. .受体阻滞剂治疗心力衰竭用法受体阻滞剂治疗心力衰竭用法

33、在病人充分使用在病人充分使用ACEIACEI，利尿剂及，利尿剂及 洋地黄的基础上洋地黄的基础上 在基本控制了急性心衰的情况下在基本控制了急性心衰的情况下 从小剂量开始，缓慢加量从小剂量开始，缓慢加量 美托洛尔美托洛尔 5 - 6.25mg Bid 150 mg/5 - 6.25mg Bid 150 mg/每日每日 比索洛尔比索洛尔 1.25mg Qd 10 mg /1.25mg Qd 10 mg /每日每日 卡维地洛卡维地洛 3.125mg Bid 25 mg Bid3.125mg Bid 25 mg Bid 每每1-21-2周加量，周加量，4-84-8周后加至最大量周后加至最大量受体阻滞剂治

34、疗心力衰竭的原则受体阻滞剂治疗心力衰竭的原则 对减少猝死，应选用脂溶性对减少猝死，应选用脂溶性受体阻滞剂受体阻滞剂 可透过血脑屏障，影响脑内活动，减少室颤可透过血脑屏障，影响脑内活动，减少室颤的激发因子。的激发因子。 只要无明显的副作用，病人能够耐受，应该只要无明显的副作用，病人能够耐受，应该终生服药终生服药 靶剂量应为最大耐受量靶剂量应为最大耐受量: :一般活动心率一般活动心率 6060次次/ /分分 静息心率静息心率5050次次/ /分分，睡眠心率，睡眠心率4040次次/ /分分。如同时。如同时伴病窦综合征，安起搏器后再用伴病窦综合征，安起搏器后再用受体阻滞受体阻滞剂，起搏心率设在剂，起搏心率设在 5050次次/ /分分。 受体阻滞剂的剂量与其降低风险的程度相关受体阻滞剂的剂量与其降低风险的程度相关 受体阻滞剂治疗心衰注意事项受体阻滞剂治疗心衰注意事项 不要与