C肾小球病新概念及专家共识上海

1、C肾小球病新概念及专家共肾小球病新概念及专家共识上海识上海历史分类历史分类I I 型型MPGNMPGNII II 型型MPGN MPGN ，或致，或致密物沉积病（密物沉积病（DDDDDD）IIIIII型型 MPGNMPGN光镜改变光镜改变系膜增殖伴插系膜增殖伴插入及入及GBMGBM双轨双轨征（征（MPGNMPGN样改样改变）变）各类肾小球组各类肾小球组织学改变伴或织学改变伴或不伴不伴MPGNMPGN样改样改变变MPGNMPGN样改变，样改变，通常伴膜性特通常伴膜性特征征电镜改变电镜改变系膜及内皮下沉积系膜及内皮下沉积系膜及膜内高系膜及膜内高电子致密物沉电子致密物沉积积系膜、内皮下、上系膜、内皮

2、下、上皮下和皮下和/ /或膜内沉积或膜内沉积免疫荧光免疫荧光C3C3及及IgGIgG和和/ /或或IgMIgM，C1qC1q仅有仅有C3C3仅有仅有C3C3仅有仅有C3C3C3C3及及IgGIgG和和/ /或或IgMIgM，C1qC1q现代分类现代分类I I 型型MPGNMPGNC3 C3 肾病肾病I III II型型MPGNMPGNC3GNC3GNDDDDDDC3GNC3GND DAgati VD, et al. KI. 2012; 81Agati VD, et al. KI. 2012; 81：434434内容概要内容概要专家共识会议背景及概况专家共识会议背景及概况C3C3肾小球肾病新概念

3、肾小球肾病新概念C3C3肾小球肾病补体的检测肾小球肾病补体的检测C3C3肾小球肾病的治疗肾小球肾病的治疗大型临床回顾性分析大型临床回顾性分析小结小结专家共识会议专家共识会议20122012年年8 8月，第一届月，第一届C3C3肾小球肾病专家共识会肾小球肾病专家共识会在英国剑桥召开在英国剑桥召开Matthew PickeringMatthew Pickering和和Terry CookTerry Cook担任召集人担任召集人来自英国、美国、法国、西班牙、塞浦路斯等来自英国、美国、法国、西班牙、塞浦路斯等国家的国家的2626位专家参会讨论位专家参会讨论与会者专业领域包括肾脏病理、肾脏病临床、与会者

4、专业领域包括肾脏病理、肾脏病临床、补体生物学、补体治疗学等补体生物学、补体治疗学等会议目的会议目的通过讨论，在以下方面达成共识通过讨论，在以下方面达成共识肾小球肾病的概念肾小球肾病的概念肾小球肾病的补体检测肾小球肾病的补体检测肾小球肾病的补体抑制治疗肾小球肾病的补体抑制治疗肾小球肾病的国际登记肾小球肾病的国际登记提出提出C3C3肾小球肾病新概念的背景肾小球肾病新概念的背景C3C3沉积病在肾脏病理表现多种多样，具有异质性，沉积病在肾脏病理表现多种多样，具有异质性，目前基于形态学的病理描述不能满足诊断的需要目前基于形态学的病理描述不能满足诊断的需要如：膜增生性肾小球肾炎如：膜增生性肾小球肾炎III

5、I型伴型伴C3C3沉积沉积随着对补体介导的肾脏损伤的进一步认识，通过随着对补体介导的肾脏损伤的进一步认识，通过特异性补体检查鉴别病因成为可能特异性补体检查鉴别病因成为可能一些补体抑制剂获批进入临床，需要将治疗上可一些补体抑制剂获批进入临床，需要将治疗上可能受益的病人群细分出来能受益的病人群细分出来内容概要内容概要专家共识会议背景及概况专家共识会议背景及概况C3C3肾小球肾病新概念肾小球肾病新概念C3C3肾小球肾病补体的检测肾小球肾病补体的检测C3C3肾小球肾病的治疗肾小球肾病的治疗大型临床回顾性分析大型临床回顾性分析小结小结C3C3肾小球肾病新概念肾小球肾病新概念免疫荧光染色补体免疫荧光染色补

6、体C3C3沉积，不伴或伴少量免疫球沉积，不伴或伴少量免疫球蛋白沉积蛋白沉积包括致密物沉积病（包括致密物沉积病（DDDDDD）和）和C3C3肾小球肾炎（肾小球肾炎（C3GNC3GN）光镜下可表现为：系膜增殖、膜增殖、毛细血管光镜下可表现为：系膜增殖、膜增殖、毛细血管内增生、新月体，少数可在光镜下表现正常内增生、新月体，少数可在光镜下表现正常免疫荧光表现免疫荧光表现免疫荧光表现免疫荧光表现研究显示：仅研究显示：仅41%DDD41%DDD只有补体只有补体C3C3沉积，不伴免疫复合沉积，不伴免疫复合物沉积，物沉积，59%59%可伴可伴IgMIgM沉积（最高沉积（最高1+1+）；）；80%80%以上以上

7、C3C3免疫免疫荧光在荧光在2+2+以上以上有研究显示有研究显示C3GNC3GN可有可有IgGIgG沉积（沉积（3/83/8）a.C3GN C3ca.C3GN C3c沉积沉积b.C3GN IgGb.C3GN IgG沉积沉积电镜表现电镜表现强嗜锇性高电子致密物基强嗜锇性高电子致密物基底膜广泛沉积底膜广泛沉积强嗜锇性高电子致密物基强嗜锇性高电子致密物基底膜节段性沉积底膜节段性沉积电子致密物沉积，基底电子致密物沉积，基底膜增宽膜增宽上皮下驼峰样电子致密上皮下驼峰样电子致密物沉积物沉积专家共识：关于病理专家共识：关于病理C3C3肾小球肾病特指由于补体系统异常活化、沉积、降解所肾小球肾病特指由于补体系统

8、异常活化、沉积、降解所致的一类疾病，在电镜下表现为肾小球以致的一类疾病，在电镜下表现为肾小球以C3C3为主的补体沉为主的补体沉积伴电子致密物沉积积伴电子致密物沉积肾脏病理诊断肾脏病理诊断C3C3肾小球肾病需结合临床病史、光镜、免疫肾小球肾病需结合临床病史、光镜、免疫荧光及电镜荧光及电镜肾小球肾炎伴肾小球肾炎伴C3C3沉积：指沉积：指C3cC3c沉积为主，即沉积为主，即C3cC3c免疫荧光强免疫荧光强度较其他强度较其他强2 2级以上（强度包括级以上（强度包括- -，+-,1+-,1+，2+2+，3+3+）专家共识：关于病理专家共识：关于病理形态学描述形态学描述“肾小球肾炎伴肾小球肾炎伴C3C3沉

9、积沉积”可纳入多数可纳入多数C3C3肾小肾小球肾病，排除免疫复合物引起的肾病球肾病，排除免疫复合物引起的肾病需要指出的是，链球菌感染后急性肾小球肾炎可表现为需要指出的是，链球菌感染后急性肾小球肾炎可表现为C3C3沉积，可诊断为肾小球肾炎伴沉积，可诊断为肾小球肾炎伴C3C3沉积（感染相关）沉积（感染相关）肾小球基膜致密层强嗜锇性电子致密物沉积的肾小球基膜致密层强嗜锇性电子致密物沉积的C3C3肾小球肾小球肾病可诊断为致密物沉积病，否则诊断为肾病可诊断为致密物沉积病，否则诊断为C3C3肾小球肾炎。肾小球肾炎。即使光镜高度怀疑致密物沉积病，确诊仍需电镜即使光镜高度怀疑致密物沉积病，确诊仍需电镜内容概要

10、内容概要专家共识会议背景及概况专家共识会议背景及概况C3C3肾小球肾病新概念肾小球肾病新概念C3C3肾小球肾病补体的检测肾小球肾病补体的检测C3C3肾小球肾病的治疗肾小球肾病的治疗大型临床回顾性分析大型临床回顾性分析小结小结补体系统简介补体系统简介 补体系统在先天性免疫与获得性免疫中发挥着重要作用补体系统在先天性免疫与获得性免疫中发挥着重要作用 根据补体激活起始顺序，可分为根据补体激活起始顺序，可分为3 3条途径：经典途径、旁路条途径：经典途径、旁路途经及甘露聚糖结合凝集素活化途径途经及甘露聚糖结合凝集素活化途径 C3C3在上述在上述3 3条补体途径中起枢纽作用。条补体途径中起枢纽作用。3 3

11、条途径具有共同的条途径具有共同的末端通路，即膜攻击复合物（末端通路，即膜攻击复合物（C5b-9C5b-9） 补体旁路途径中关键的活化蛋白是补体旁路途径中关键的活化蛋白是C3C3和补体和补体B B因子。补体因子。补体H H因子因子(CFH)(CFH)、补体、补体I I因子因子(CFI)(CFI)和和CD46CD46是补体旁路途径中重要是补体旁路途径中重要的抑制蛋白的抑制蛋白 专家共识：补体相关检测专家共识：补体相关检测检测内容检测内容备注备注 血清血清C3C3、C4C4C3C3下降，下降，C4C4正常提示补体旁路途径激活正常提示补体旁路途径激活 C3 C3肾炎因子肾炎因子与与C3C3肾小球肾病相

12、关，发病机制未明肾小球肾病相关，发病机制未明 血清补体血清补体H H因子因子与与C3C3肾小球肾病相关，同时伴肾小球肾病相关，同时伴C3C3下降下降 血清异常蛋白检测血清异常蛋白检测与与C3C3肾小球肾病相关，排查异常蛋白是肾小球肾病相关，排查异常蛋白是否与补体异常激活相关否与补体异常激活相关 补体补体H H因子相关蛋白因子相关蛋白5 5（CFHR5CFHR5）基因突变）基因突变CFHR5CFHR5肾病是引起肾病是引起C3C3肾小球肾病的病因之肾小球肾病的病因之一一 推荐所有患者检测推荐所有患者检测 推荐根据患者具体情况选择检测推荐根据患者具体情况选择检测检测内容检测内容备注备注血清补体血清补

13、体B B因子因子与补体旁路途径激活相关与补体旁路途径激活相关血清血清C5C5在补体激活后的共同末端通路可能下降，在补体激活后的共同末端通路可能下降，提示可能对提示可能对C5C5抑制剂治疗有反应抑制剂治疗有反应C3C3活化产物：活化产物：C3dC3d、C3cC3c、C3adesArgC3adesArg C3C3活化产物作为标记物比活化产物作为标记物比C3C3更敏感更敏感C5C5活化产物：活化产物：C5adesArgC5adesArg、可溶性可溶性C5b-9C5b-9C5C5活化产物作为标记物比活化产物作为标记物比C5C5更敏感更敏感补体补体H H因子自身抗体因子自身抗体与与C3C3肾小球肾病相关

14、，发病机制未明；对肾小球肾病相关，发病机制未明；对C3C3下降、下降、C3C3肾炎因子阴性者更具意义肾炎因子阴性者更具意义补体补体B B因子自身抗体因子自身抗体与与C3C3肾小球肾病相关，发病机制未明肾小球肾病相关，发病机制未明补体调节基因突变（如补体调节基因突变（如CFHCFH、CFICFI、CD46CD46），活化蛋白基因（），活化蛋白基因（C3C3、CFBCFB）与与C3C3肾小球肾病相关，肾小球肾病相关，C3C3下降、下降、C3C3肾炎因肾炎因子阴性者筛查子阴性者筛查CFHCFH基因突变非常重要基因突变非常重要专家共识：补体相关检测专家共识：补体相关检测血清血清C3C3、C4C4、补体

15、、补体H H因子、因子、C3C3肾炎因子、异常蛋白检测具肾炎因子、异常蛋白检测具有明确诊断意义，故应检测有明确诊断意义，故应检测基于对基于对CFHR5CFHR5肾病肾病致病原因和临床特点的了解，建议检测致病原因和临床特点的了解，建议检测是否存在该基因突变是否存在该基因突变其他检测根据患者具体情况进行选择其他检测根据患者具体情况进行选择以上建议对于肾移植患者同样适用以上建议对于肾移植患者同样适用相关协会或协作网络组实验室可提供专业检测相关协会或协作网络组实验室可提供专业检测 专家共识：关于补体检测专家共识：关于补体检测内容概要内容概要专家共识会议背景及概况专家共识会议背景及概况C3C3肾小球肾病

16、新概念肾小球肾病新概念C3C3肾小球肾病补体的检测肾小球肾病补体的检测C3C3肾小球肾病的治疗肾小球肾病的治疗大型临床回顾性分析大型临床回顾性分析小结小结C3C3肾小球肾病治疗肾小球肾病治疗免疫抑制治疗免疫抑制治疗血浆置换血浆置换肾移植肾移植抗补体抗补体C5C5治疗：依库珠单抗治疗：依库珠单抗免疫抑制治疗免疫抑制治疗尽管尽管C3C3肾小球肾病新概念近年才形成，但可假设该病一肾小球肾病新概念近年才形成，但可假设该病一直客观存在直客观存在严格按新概念回顾既往资料具有一定难度：无统一标准，严格按新概念回顾既往资料具有一定难度：无统一标准，病理类型具有异质性；病例中常包含免疫复合物引起的病理类型具有异

17、质性；病例中常包含免疫复合物引起的肾病肾病20122012年前，以年前，以T T细胞和细胞和B B细胞为靶向的细胞免疫抑制治疗细胞为靶向的细胞免疫抑制治疗（如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗）伴或不伴（如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗）伴或不伴血浆治疗；近期，治疗方案包括抗补体血浆治疗；近期，治疗方案包括抗补体C5C5治疗治疗目前证据不支持免疫抑制治疗目前证据不支持免疫抑制治疗激素：一研究报道激素治疗致密物沉积病无效；另一研究激素：一研究报道激素治疗致密物沉积病无效；另一研究报道激素治疗致密物沉积病报道激素治疗致密物沉积病5 5年未达到临床缓解年未达到临床缓解吗替麦考酚酯和利妥昔单抗：有

18、研究报道不能改变吗替麦考酚酯和利妥昔单抗：有研究报道不能改变C3C3肾小肾小球肾病肾脏预后；对于能否降低球肾病肾脏预后；对于能否降低C3NeFC3NeF，研究结果不一，研究结果不一激素激素+ +吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯+ +利妥昔单抗：治疗反应不佳利妥昔单抗：治疗反应不佳KDIGOKDIGO指南建议：成人和儿童特发性膜增生性肾炎伴肾炎综指南建议：成人和儿童特发性膜增生性肾炎伴肾炎综合征和进行性肾功能下降初始治疗可口服环磷酰胺或吗替合征和进行性肾功能下降初始治疗可口服环磷酰胺或吗替麦考酚酯加小剂量激素，疗程麦考酚酯加小剂量激素，疗程6 6个月个月免疫抑制治疗免疫抑制治疗血浆置换血浆置换目前证据不

19、支持血浆置换，仅有个案报道目前证据不支持血浆置换，仅有个案报道有报道致密物沉积病、补体有报道致密物沉积病、补体H H因子遗传缺陷在免疫抑因子遗传缺陷在免疫抑制治疗的同时进行血浆置换治疗无明显获益制治疗的同时进行血浆置换治疗无明显获益有报道致密物沉积病经血浆置换后急性肾损伤得到有报道致密物沉积病经血浆置换后急性肾损伤得到恢复恢复有报道致密物沉积病经血浆置换后有报道致密物沉积病经血浆置换后C3NeFC3NeF得到清除，得到清除，但临床未能获得持续缓解但临床未能获得持续缓解肾移植肾移植小样本临床数据提示小样本临床数据提示C3C3肾小球肾病肾移肾小球肾病肾移植后复发风险高植后复发风险高1818例例DD

20、DDDD肾移植后肾移植后1111例复发（例复发（61%61%）1010例例C3C3肾小球肾炎肾小球肾炎6 6例复发（例复发（60%60%）1111例例DDD6DDD6例复发（例复发（54.5%54.5%）依库珠单抗，抗补体依库珠单抗，抗补体C5C5单克隆抗体，单克隆抗体，20082008年被美国年被美国FDAFDA及欧洲及欧洲ECMPECMP批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿( PNH ) ( PNH ) 的治疗，的治疗， 20112011年被批准用于治疗非典型年被批准用于治疗非典型溶血尿毒症综合征（溶血尿毒症综合征（aHUSaHUS）与补体与补体C5C5结合后可防止

21、结合后可防止C5C5转化酶将其裂解为转化酶将其裂解为C5aC5a及及C5bC5b，进而阻断补体终末产物的形成及细胞的溶解，进而阻断补体终末产物的形成及细胞的溶解个案报道和小样本临床试验结果有效个案报道和小样本临床试验结果有效依库珠单抗依库珠单抗eculizumabeculizumab依库珠单抗治疗依库珠单抗治疗C3C3肾小球肾病肾小球肾病近端补体近端补体末端补体末端补体1. Soliris (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012. 2. Rother RP et al. Nature B

22、iotech. 2007;25(11):1256-1264. 3. Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-1066. 4. Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4(3):359-395. 近端补体功能得到保留近端补体功能得到保留 弱的过敏毒素作用弱的过敏毒素作用 免疫复合物清除作用免疫复合物清除作用 微生物调理作用微生物调理作用 末端末端C5a和和 C5b-9活性被阻活性被阻 依库珠单抗和补体依库珠单抗和补体C5结合结合补体级联反应补体级联反应依库珠单抗治疗病例报道（依库珠单抗治疗病例

23、报道（1 1） Vivarelli M, e. N Engl J Med 2012; 366: 11631165.Vivarelli M, e. N Engl J Med 2012; 366: 11631165.依库珠单抗治疗病例报道（依库珠单抗治疗病例报道（2 2）2222岁女性，岁女性，DDDDDD和肾病综合症，和肾病综合症，5 5年激素治疗无效年激素治疗无效2 2个个DDDDDD高危高危CFHCFH等位基因，实验室检查：血浆中等位基因，实验室检查：血浆中C3C3低，低，C3C3肾炎因子阳性，可溶性肾炎因子阳性，可溶性C5b-9C5b-9水平升高，肾功能正常水平升高，肾功能正常使用利妥昔单

24、抗治疗，用药后使用利妥昔单抗治疗，用药后C3C3肾炎因子下降，但疾病肾炎因子下降，但疾病无缓解；用药无缓解；用药5 5个月后，肌酐上升，遂停药。个月后，肌酐上升，遂停药。使用依库珠单抗治疗使用依库珠单抗治疗4848周后，血清白蛋白恢复正常，肌周后，血清白蛋白恢复正常，肌酐下降。治疗后未复查肾活检酐下降。治疗后未复查肾活检Daina E,. N Engl J Med 2012; 366: 11611163.Daina E,. N Engl J Med 2012; 366: 11611163.Daina E,. N Engl J Med 2012; 366: 11611163.依库珠单抗治疗病例报

25、道（依库珠单抗治疗病例报道（3 3）2929岁患者，肾移植岁患者，肾移植4 4周后周后DDDDDD复发复发尽管使用了强的松、尽管使用了强的松、MMFMMF和和FK506FK506治疗，尿蛋白仍高达治疗，尿蛋白仍高达6 6克克/24h/24h。患者。患者C3C3水平低，水平低，C3C3肾炎因子阳性，无补体肾炎因子阳性，无补体基因突变基因突变使用利妥昔单抗及血浆置换治疗后使用利妥昔单抗及血浆置换治疗后C3C3肾炎因子恢复正肾炎因子恢复正常，但病情继续恶化。常，但病情继续恶化。在移植后在移植后1313周开始依库珠单抗治疗。肌酐从周开始依库珠单抗治疗。肌酐从4.93 4.93 mg/dl mg/dl

26、恢复到恢复到1.9 mg/dl 1.9 mg/dl McCaughan JA, Am J Transplant 2012; 12: 10461051.治疗方面需解决的问题治疗方面需解决的问题哪些患者需要积极治疗，哪些患者疾病呈良性过程？特定哪些患者需要积极治疗，哪些患者疾病呈良性过程？特定的临床类型或病理类型是否与治疗反应性相关？是否与长的临床类型或病理类型是否与治疗反应性相关？是否与长期预后相关？期预后相关？根据目前对疾病的认识，根据目前对疾病的认识，C3C3肾小球肾病是补体旁路途径异肾小球肾病是补体旁路途径异常相关的疾病，抗补体治疗是唯一有效的治疗方式吗？是常相关的疾病，抗补体治疗是唯一有

27、效的治疗方式吗？是否能治愈？否能治愈？一旦开始治疗，疗程多久？是否有一定稳定期免于用药？一旦开始治疗，疗程多久？是否有一定稳定期免于用药？未来的治疗药物：未来的治疗药物：C3C3转化酶抑制剂，转化酶抑制剂，C5C5或补体终末产物或补体终末产物（膜攻击复合物）抑制剂（膜攻击复合物）抑制剂专家共识：关于治疗和登记专家共识：关于治疗和登记共识专家组致力于建立和完善共识专家组致力于建立和完善C3C3肾小球肾病国际登记制度肾小球肾病国际登记制度利于进一步认识该病病理谱、进行严重程度评分，指导治利于进一步认识该病病理谱、进行严重程度评分，指导治疗和判断预后疗和判断预后利于将特异的病理参数与临床表现、实验室

28、检查、治疗反利于将特异的病理参数与临床表现、实验室检查、治疗反应进行结合，分析特异的病理改变与相应的治疗是否具有应进行结合，分析特异的病理改变与相应的治疗是否具有相关性相关性若血或肾组织中有若血或肾组织中有C5C5活化的证据，考虑给予抗活化的证据，考虑给予抗C5C5治疗治疗以以C3C3转化酶抑制剂为代表的新治疗将会是热点转化酶抑制剂为代表的新治疗将会是热点内容概要内容概要专家共识会议背景及概况专家共识会议背景及概况C3C3肾小球肾病新概念肾小球肾病新概念C3C3肾小球肾病补体的检测肾小球肾病补体的检测C3C3肾小球肾病的治疗肾小球肾病的治疗大型临床回顾性分析大型临床回顾性分析小结小结C3C3肾

29、小球肾病肾小球肾病: :临床病理特征和结果预测因子临床病理特征和结果预测因子回顾分析英国和爱尔兰回顾分析英国和爱尔兰19921992年年-2012-2012年年NHSNHS资料库资料库8080例符合例符合C3C3肾小球肾病诊断，其中肾小球肾病诊断，其中2121例致密物沉积病，例致密物沉积病，5959例例C3C3肾小球肾炎，占肾活检病例数肾小球肾炎，占肾活检病例数1.34%1.34%推算经肾穿刺证实推算经肾穿刺证实C3C3肾小球肾病人群发病率为肾小球肾病人群发病率为1/1001/100万人年万人年DDDDDD与与C3GNC3GN相比，患者更年轻化，相比，患者更年轻化，C3C3水平更低水平更低血尿、蛋白尿、血白蛋白、血肌酐、高血压、血尿、蛋白尿、血白蛋白、血肌酐、高血压、肝功能无统计学差异肝功能无统计学差异光光 镜镜DDDDDD患者易出现新月体患者易出现新月体C3G