中医药调节肝纤维化相关因子的研究进展

1、中医药调节肝纤维化相关因子的研究进展         08-10-21 14:01:00     作者：伍竹君 王邦才    编辑：studa20【摘要】  肝纤维化发生、发展过程中和体内多种细胞因子合成与功能失调有关。肝星状细胞的激活、表型改变并分泌大量的细胞外基质是肝纤维化发生的中心环节。而细胞因子在肝星状细胞的活化、表型改变中扮演重要角色。目前中医药对肝纤维化相关因子的研究取得一定进展。 【关键词】  肝纤维化

2、；肝星状细胞；细胞因子；中医药；综述Abstract：Liver fibrosis in the development process is related to synthesis of a variety of cytokines and dysfunction in vivo.The activation of hepatic stellate cell phenotype change and secretion of extracellular matrix of liver fibrosis is the central link.And cytokines play an im

3、portant role in hepatic stellate cells activation and phenotype changes.Chinese medicine for liver fibrosisrelated factors research achieved definite progress.Key words：liver fibrosis；hepatic stellate cell；cytokines；Chinese medicine； review    肝纤维化（Hepatic fibrosis，HF）是指肝脏内细胞外基质的合成大于降

4、解，导致纤维结締组织异常过度沉积。HF是多种慢性肝病病情发展的共同病理基础，是发展至肝硬化的必经阶段。肝纤维化发生、发展过程中和体内多种细胞因子合成与功能失调有关。近年来,有些学者通过对HF发生机制的研究发现,肝星细胞（HSC）的激活、表型改变并分泌大量的细胞外基质是HF发生的中心环节1。而细胞因子在肝星状细胞的活化、表型改变并分泌大量的细胞外基质中扮演重要角色2。    各种细胞因子根据其细胞因子在肝纤维化过程中所起的作用,可大致分为两大类：促进因子和抑制因子。前者包括如转化生长因子（TGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、白介素1、6、13（IL1、6、13

5、）、瘦素（leptin）、结缔组织生长因子（CTGF）、血管紧张素（ANG）、基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）、肿瘤坏死因子（TNF）等；后者则主要为干扰素（IFN）家族,包括IFN和IFN以及白介素10（IL10）、肝细胞生长因子（HGF）、 基质金属蛋白酶家族（MMPS）等。近年来中医药在抗肝纤维化研究中取得了较大进展，对各种相关因子的作用也有较深入的阐述，现将研究现状，综述如下。1  对促进因子的作用1.1  结缔组织生长因子（CTGF） CTGF是一种新发现的细胞因子，在不同组织器官中，因其作用部位不同,表现出不同的生物学功能。在肝纤维化中CTGF是TG

6、F的下游效应递质,介导了TGF对间质细胞的作用，如促进其增殖及胶原合成3。中医药可通过降低CTGF达到治疗肝纤维化的作用。贺松其等4用免疫组化方法观察鳖甲煎丸对肝纤维化大鼠肝组织CTGF的表达，示其能有效治疗复合因素诱导的大鼠肝纤维化，其作用机理可能是通过抑制肝纤维化组织CTGF的表达，进而阻断TGF促胶原合成作用、抑制细胞外基质的合成，最终延缓肝纤维化的进程。1.2  瘦素（leptin） 瘦素是主要由白色脂肪组织产的由肥胖基因所编码的一种的分泌型蛋白质5，能促进HSC的增殖,抑制HSC的凋亡，介导肝星形细胞产生细胞外基质,导致肝纤维化的产生6。董培红等7用不同浓度的川芎

7、嗪培养大鼠的HSC细胞，用ELISA法检测其上清液瘦素型和胶原水平发现川芎嗪抑制HSC增殖，并抑制型胶原表达和瘦素的表达，提示川芎嗪也有可能通过减少HSC瘦素的表达使胶原合成减少，达到抗肝纤维化的作用。1.3  转化生长因子（TGF）  TGF是具有促进细胞生长和转化特性的一类物质，在其超家族中，TGF1在肝纤维化形成和发展中起着重要作用8。主要是活化肝星状细胞（HSC）：通过促进HSC细胞增殖、表型的转换、与功能的改变,生成与分泌大量ECM,并沉积于肝脏,促使肝纤维化的形成与发展，并可抑制肝细胞再生,诱导肝细胞凋亡。有学者研究显示中药冬虫夏草的提取物虫草多糖脂质体,鳖甲、

8、莪术等合剂抗纤软肝冲剂及中药复方护肝片既能分别下调TGF1的基因转录9和抑制TGF1蛋白的表达10，又能在其基因转录、蛋白表达双水平同时起作用11。1.4  血小板衍生的生长因子（PDGF）  PDGF主要由肝内枯否细胞和产生,也是一种重要的促分裂剂,能刺激多种与肝纤维化有关的细胞分裂和增殖,如经PDGF 作用的HSC细胞贮存的脂滴消失,转换为能产生ECM的肌成纤维细胞,合成大量ECM,活化的HSC分泌活性PDGF,又进一步刺激HSC,形成了PDGF自分泌循环以维持HSC于活化状态。另外还可诱导HSC合成IGF（胰岛素样生长因子）,TGF等细胞因子外,并通过增加IGF而刺激

9、HSC增殖的作用。近来研究用中药、中药复方、中药联合西药都有减少PDGF而减轻肝纤维化的作用。姚希贤等13用血清药理学的方法研究益肝康，发现其复方及拆方不仅有抑制PDGF基因和蛋白表达同时抑制其受体的基因和蛋白表达，且全方作用优于拆方。单用抗纤二号、吡喹酮对小鼠日本血吸虫病肝纤维化PDGF 表达的影响有限，但将此两种药物合用后PDGFBB下降显著，提示中西药合用有助于提高疗效14。1.5  肿瘤坏死因子（TNF） 通常认为TNF是介导肝损伤的主要和终末介质，且与其他细胞因子相互影响并形成调节网络，加强HSC的趋化性,促进HSC的增殖和转化，对肝纤维化的启动及调控起重要作用。

10、甘乐文等15发现：氧化苦参碱具有下调血清TNF水平的作用,且呈剂量依赖性，提示氧化苦参碱抑制胶原合成度和抗肝纤维化作用的机制可能与下调血清TNF水平有关。2  对抑制因子的作用2.1  干扰素（INF） 干扰素包括 INF和 IFN，是肝脏免疫反应的重要因子之一，在临床实践中已证实具有良好的抗肝纤维化作用。目前研究显示INF的作用较复杂，通过以下多种途径发挥抗肝纤维化作用：通过抑制HSC的活化和增殖,降低ECM的沉积；通过抑制肝内病毒复制及减轻炎症反应降低肝纤维化发生和进展；抑制肝脏胶原的合成及促进其降解；通过抑制胶原蛋白基因的表达及上调基质金属蛋白酶及其抑制剂的

11、活性等降低胶原的沉积；抑制TGF2B的表达；抗脂质过氧化作用。中医药在治疗肝纤维化过程中能增加INF的表达，因而推测其可能通过诱导内源性INF的产生来实现的。刘春宇16、韩晓静17分别用沙苑子黄酮、大黄蛰虫丸观察中药对四氯化碳（CCL4）诱导的大鼠肝纤维化的影响。用ELISA 法检测血清IFN、TGF1蛋白含量，发现其不仅有改善肝功能、减轻肝脏纤维化病理改变，而且有上调IFN、下调TGF1的作用，提示上调IFN的表达是其抗肝纤维化的可能机制之一。用黄芪治疗人肝纤维化后检测相关细胞因子，也验证了动物实验的结果，提示中药诱导内源性IFN产生在动物和人肝纤维化治疗中有良好的一致性 18。2.2  肝细胞生长因子（HGF）  肝细胞生长因子由非实质细胞如HSC、窦状内皮细胞产生的多效性的细胞因子,在刺激肝细胞增殖和抑制肝纤维化中起重要作用：HGF可以减少前胶原mRNA的表达水平、抑制TGF