第十一章 疾病产生的分子基础_图文

1、1第十一章 疾病产生的分子基础2l人类疾病包括各种遗传病及复杂疾病如白血病、人类疾病包括各种遗传病及复杂疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心脑血恶性肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心脑血管、高血压等发生和发展都涉及到有关蛋白质管、高血压等发生和发展都涉及到有关蛋白质及其复合物的结构、功能和相互作用异常。及其复合物的结构、功能和相互作用异常。l疾病本质是蛋白质功能紊乱，是各种原因引起疾病本质是蛋白质功能紊乱，是各种原因引起蛋白质质和量的改变。蛋白质质和量的改变。3l基因结构的改变；基因结构的改变；l细胞调节因素或其它因素使基因表达细胞调节因素或其它因素使基因表达发生改变；发生改变；l

2、外源致病基因（如病原微生物）；外源致病基因（如病原微生物）；l蛋白质翻译后加工及降解发生变化。蛋白质翻译后加工及降解发生变化。疾病产生的分子机制疾病产生的分子机制4第一部分第一部分 基因结构改变与疾病基因结构改变与疾病 一、基因突变一、基因突变 二、基因突变的遗传学效应二、基因突变的遗传学效应 三、结构基因变异导致的疾病三、结构基因变异导致的疾病 四、调控序列变异导致基因表达水平变化四、调控序列变异导致基因表达水平变化5基因突变（基因突变（gene mutation） 体内外各种因素作用导致基因体内外各种因素作用导致基因DNA序列在碱基组成和排列顺序上序列在碱基组成和排列顺序上发生变化，即发生

3、变化，即DNA一级结构的改变。一级结构的改变。6自发性自发性复制错误复制错误碱基脱落或部分脱落碱基脱落或部分脱落活性氧族活性氧族物理因素物理因素紫外线紫外线电离辐射电离辐射化学因素化学因素烷化剂烷化剂碱基类似物碱基类似物修饰剂修饰剂DNADNA损伤突变的原因损伤突变的原因病原生物基因的整合病原生物基因的整合7一、基因突变的类型1.点突变点突变是单个碱基的替换是单个碱基的替换2.缺失缺失是一个或多个核苷酸的丢失是一个或多个核苷酸的丢失3.插入插入是一个或多个核苷酸的增加是一个或多个核苷酸的增加4.倒位倒位是一段核苷酸序列染色体位置的改变是一段核苷酸序列染色体位置的改变5.基因突变还分为基因突变还

4、分为配子突变配子突变与与体细胞突变体细胞突变6.动态突变动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而指串联重复拷贝数随世代的传递而改变改变8基因突变的类型基因突变的类型l点突变点突变: :单个核苷酸位点的改变单个核苷酸位点的改变l 表现为基因一级结构的某个位点上一表现为基因一级结构的某个位点上一种碱基被另一种碱基所取代。种碱基被另一种碱基所取代。 转换（转换（transition） 颠换（颠换（transversion）9基因突变的类型基因突变的类型 插入插入(insertion)：一或多个核苷酸的异常一或多个核苷酸的异常 增加，即在基因增加，即在基因DNA一级结构某位点上，一级结构某位点上， 一个

5、核苷酸或一段核苷酸序列增加造成一个核苷酸或一段核苷酸序列增加造成 的基因结构改变。的基因结构改变。 缺失缺失(deletion): 插入突变的相对情形插入突变的相对情形10基因突变的类型基因突变的类型l倒位（重排）：倒位（重排）：l 反置倒位反置倒位为染色体内部一段为染色体内部一段DNA序列的方向倒转。序列的方向倒转。l 迁移倒位迁移倒位为一段为一段DNA序列在染色序列在染色体内部位置的迁移体内部位置的迁移11配子突变：配子突变： 发生在生殖细胞中、可遗传给子一代发生在生殖细胞中、可遗传给子一代的基因突变。的基因突变。体细胞突变：体细胞突变： 发生在个体发育期间特定组织细胞中、发生在个体发育期

6、间特定组织细胞中、通常不会传递给子代的突变。通常不会传递给子代的突变。 基因突变的类型基因突变的类型12动态突变动态突变(dynamic mutation)： 串联重复串联重复拷贝数随世代传递而改变的拷贝数随世代传递而改变的情况；是迄今只见于人类的一种非常普遍情况；是迄今只见于人类的一种非常普遍的基因突变现象。的基因突变现象。 基因突变的类型基因突变的类型13强直性肌营养不良强直性肌营养不良 3 非翻译区非翻译区CTG拷贝拷贝 数过度增加数过度增加Huntington舞蹈病舞蹈病 编码区编码区CAG拷贝数过拷贝数过 度增加度增加Friedreich共济失调症共济失调症 内含子中内含子中CAA拷

7、贝数过拷贝数过 度增加度增加CGG拷贝数过度增加拷贝数过度增加脆性脆性X综合症综合症14脆性X综合征 “CGG”重复发生在重复发生在FMR1（脆性（脆性X智力低下基智力低下基因因1）的）的5非翻译区，拷贝数不稳定。非翻译区，拷贝数不稳定。 850拷贝拷贝 (正常人正常人) 52200拷贝拷贝 (携带者携带者) 2001000拷贝拷贝 (患者患者)15（一）遗传密码突变（一）遗传密码突变二、基因突变的遗传学效应二、基因突变的遗传学效应1. 错义突变错义突变 (missense mutation)2. 无义突变无义突变 (nonsense mutation)3. 同义突变同义突变 (consens

8、e mutation)4. 移码突变移码突变 (frame-shift mutation)161. 错义突变（错义突变（missense mutation）：突变后）：突变后mRNA中相应密码子发生改变，编码另一种中相应密码子发生改变，编码另一种氨基酸，即导致蛋白肽链的氨基酸序列变化。氨基酸，即导致蛋白肽链的氨基酸序列变化。 有些错义突变不影响蛋白质生物活性，有些错义突变不影响蛋白质生物活性，未表现明显的表型效应，也称未表现明显的表型效应，也称中性突变中性突变（neutral mutation）。）。172. 2. 无义突变无义突变 (nonsense mutation)(nonsense m

9、utation)：突：突变使得决定某一氨基酸的密码子变成变使得决定某一氨基酸的密码子变成终终止密码子止密码子，导致肽链翻译提前终止，导致肽链翻译提前终止l UUA( (亮氨酸亮氨酸) ) UAAl UAC( (酪氨酸酪氨酸) ) UAGUAG、UGA、UAA终止密码子终止密码子183. 同义突变同义突变(synonymous mutation)：密码：密码子发生改变子发生改变, 但所编码氨基酸种类未变。但所编码氨基酸种类未变。即突变导致同义密码子之间的互换即突变导致同义密码子之间的互换例如：例如：CUU CUC CUG 亮氨酸亮氨酸194. 移码突变移码突变(frame-shift mutat

10、ion)l 指指DNA链上插入或丢失单个、数个碱链上插入或丢失单个、数个碱基甚至基甚至DNA序列片段，导致突变位点后密序列片段，导致突变位点后密码子阅读框移位，所编码的多肽链氨基酸码子阅读框移位，所编码的多肽链氨基酸序列发生改变。序列发生改变。20情形情形1：3个碱基或其整数倍变化个碱基或其整数倍变化5-CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT-3 Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser5- ACT CCT GAG GAG AAG TCT-35- ACT CCT GAG GAG AAG TCT-3 Thr Pro Glu Glu Lys Ser215-CT ACT

11、 CCT GAG GAG AAG TCT-35-CTA CTC CTG AGG AGA AGT CT-3 Leu Leu Leu Arg Arg Ser 5-CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT-3 Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser情形情形2：非：非3整数倍个碱基变化整数倍个碱基变化22情形情形3：插入或缺失碱基导致无义突变：插入或缺失碱基导致无义突变5-TG ACT CCT GAG GAG AAG TCT-3 5-CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT-3 Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser23（二）基因突变影响（二

12、）基因突变影响 hnRNA (heterogenous nucleic RNA) 剪接剪接 突变位于突变位于 hnRNA 上特定的剪接供、受上特定的剪接供、受体位点处，导致产生新的剪接位点或使原正体位点处，导致产生新的剪接位点或使原正常位点消失；常位点消失；hnRNA 剪接发生错误，以异剪接发生错误，以异常常mRNA为模板翻译将得到错误的蛋白产物。为模板翻译将得到错误的蛋白产物。24真核基因内含子剪切的识别信号真核基因内含子剪切的识别信号 由内含子由内含子5端端“GT”和和3端端“AG”及内及内含子和外显子内其它调控元件共同决定。含子和外显子内其它调控元件共同决定。EXON1INTRON1EX

13、ON2EXON1EXON2EXON1EXON2GT.AG是是否否Splicing ?剪接的剪接的“GT-AG”GT-AG”法则法则25囊性纤维化囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)26 CF为美国白人最常见的常染色体为美国白人最常见的常染色体显性遗传病；白人婴儿发病率为显性遗传病；白人婴儿发病率为1/3,300，黑人为黑人为1/15,300，亚洲人中非常罕见。，亚洲人中非常罕见。囊性纤维化囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)27 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（CFTR） 基因突变是重要的致病分子机制：缺陷基因突变是重要的致病分子机制：缺

14、陷型蛋白使型蛋白使Cl-和和Na+跨膜转运障碍，黏液在跨膜转运障碍，黏液在呼吸道黏膜内淤滞并形成囊性增生，造成呼呼吸道黏膜内淤滞并形成囊性增生，造成呼吸道堵塞；常因反复感染导致患者呼吸衰竭吸道堵塞；常因反复感染导致患者呼吸衰竭而死亡。而死亡。28CFTR proteinMSD1MSD2Pre-mRNAATGTGACOOHNH2Plasmatic membraneNormal splicingAberrant splicingmRNACFTRExonsCFTR exon9 aberrant splicing29三、结构基因变异导致的疾病 结构基因变异导致蛋白质的一级结构结构基因变异导致蛋白质的一

15、级结构改变，进而改变蛋白质的理化性质。改变，进而改变蛋白质的理化性质。301. 血红蛋白病血红蛋白病 (hemoglobinopathy) （一）蛋白质结构变化引起的疾病（一）蛋白质结构变化引起的疾病 由血红蛋白（由血红蛋白（Hb）遗传缺陷引起的疾病。遗传缺陷引起的疾病。l异常血红蛋白病：珠异常血红蛋白病：珠蛋白肽链结构异常；蛋白肽链结构异常；l地中海贫血：珠蛋白地中海贫血：珠蛋白肽链合成障碍。肽链合成障碍。31例：镰刀形红细胞贫血症例：镰刀形红细胞贫血症322. 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 一种常染色体显性遗传病，特征为一种常染色体显性遗传病，特征为低密度低密度脂蛋白（脂蛋白（LD

16、L）-胆固醇水平明显升高，可出胆固醇水平明显升高，可出现黄色瘤和动脉硬化症。现黄色瘤和动脉硬化症。 病因：肝细胞表面特异性的病因：肝细胞表面特异性的LDL-受体数受体数目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-胆胆固醇的清除能力下降，进而引起血循环中固醇的清除能力下降，进而引起血循环中LDL-胆固醇水平升高。胆固醇水平升高。33l LDL: low density lipoprotein l 低密度脂蛋白低密度脂蛋白l 1）载脂蛋白）载脂蛋白(Apoliporotein, Apo)l Apo E, Apo B100l 2）胆固醇或胆固醇酯）胆固醇或胆固醇酯341.

17、配体结合配体结合 结构域结构域2.EGF前体前体 结构域结构域3.含糖基含糖基 结构域结构域4.跨膜结构域跨膜结构域5.胞液结构域胞液结构域LDL 受体受体ABNH2 Cys1 2 3 4 5 6 7CCOOHlLDL受体基因突变（编码区）受体基因突变（编码区）35（二二）蛋白质合成量变化引起的疾病）蛋白质合成量变化引起的疾病36 人珠蛋白基因的表达在时空上受人珠蛋白基因的表达在时空上受到遗传因素精确调控到遗传因素精确调控, 表现为以下特点：表现为以下特点：l 组织特异性组织特异性l 发育阶段特异性发育阶段特异性l 协同性协同性37-地贫的基因缺失类型地贫的基因缺失类型38-地贫：地贫： 珠蛋

18、白基因突变抑制蛋白合成所致珠蛋白基因突变抑制蛋白合成所致l 17位赖氨酸密码子位赖氨酸密码子AAG (Lys) TAG（无义突（无义突 变），引起变），引起0 地贫；地贫；l 编码区内插入或缺失编码区内插入或缺失1、2、或个核苷酸的移码、或个核苷酸的移码 突变，并致无义突变、造成蛋白肽链合成提前终突变，并致无义突变、造成蛋白肽链合成提前终 止，止， 引起引起0地贫。地贫。39四、调控序列变异导致基因表达水平变化四、调控序列变异导致基因表达水平变化 顺式作用元件突变导致顺式作用元件突变导致珠蛋白基因转录水平降低及珠蛋白基因转录水平降低及蛋白合成减少，引起蛋白合成减少，引起+-地贫。地贫。如如TA

19、TA box内内-32(CA)、-30(TC)、-29(AG)、-28(AG)及及CAAT box内内-101、-92、-88、-87、-86等位点突变等位点突变CAATTATACAP PolyA 尾尾1 30 31 104 105 14653 IVS IVSIS40启动子和外显子启动子和外显子1 1之间之间l 10kb10kb的缺失的缺失l 6kb6kb的缺失的缺失 均导致均导致LDLLDL受体基因的表达能力完全丧失。受体基因的表达能力完全丧失。除编码区外，除编码区外，LDL受体启动子突变如：受体启动子突变如：高胆固醇血症高胆固醇血症41 一些内含子的变异也会影响蛋白质的一些内含子的变异也会

20、影响蛋白质的合成，使相应蛋白含量减少或缺失。合成，使相应蛋白含量减少或缺失。 Apo B100基因内含子第一个碱基发生基因内含子第一个碱基发生GT突变、影响突变、影响ApoB100 mRNA 的剪切。的剪切。42真核生物基因表达的调控真核生物基因表达的调控v 基因组基因组v 转录转录v 转录后转录后v 翻译翻译v 翻译后翻译后甲基化与去甲基化甲基化与去甲基化反式作用因子的激活与否反式作用因子的激活与否蛋白质的加工运输蛋白质的加工运输蛋白质的降解蛋白质的降解基因突基因突变变或或环环境因素境因素导导致致靶靶基因表基因表达异达异常常43 此外，人体各细胞间通过激素、神经递此外，人体各细胞间通过激素、

21、神经递质、旁分泌信号等保持相互间的联系，调节质、旁分泌信号等保持相互间的联系，调节彼此的代谢；基因表达也受到细胞内外信号彼此的代谢；基因表达也受到细胞内外信号的调控。的调控。44第二部分 其它因素导致基因表达异常nAFP表达异常与肝癌表达异常与肝癌nECM表达异常与矽肺表达异常与矽肺n糖尿病并发心肌病的产生糖尿病并发心肌病的产生nhCG的异常甲基化与乳腺癌的异常甲基化与乳腺癌n酪氨酸酶翻译后异常与酪氨酸酶翻译后异常与白化病白化病45AFPAFP表达异常与肝癌表达异常与肝癌甲胎蛋白（甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP） AFP在胚胎期表达，保护胎儿免受在胚胎期表达，保护胎儿免受

22、母体免疫攻击，其基因上的顺式作用元母体免疫攻击，其基因上的顺式作用元件可被癌基因产物结合而激活转录。件可被癌基因产物结合而激活转录。46AFP 接受异常细胞增殖信号成为肝癌发生的接受异常细胞增殖信号成为肝癌发生的重要因素重要因素l胚胎发育过程中胚胎发育过程中, AFP增强子激活，而沉寂子处于增强子激活，而沉寂子处于抑制状态抑制状态l胎儿出生后胎儿出生后, AFP沉寂子处于活化状态，阻碍增强沉寂子处于活化状态，阻碍增强子效应子效应l异常细胞增殖信号作用异常细胞增殖信号作用, c-myc、c-fos、c-jun等癌等癌 基因表达异常增加，表达产物与基因表达异常增加，表达产物与 AFP基因顺式作用基

23、因顺式作用元件结合，激活元件结合，激活AFP基因表达。基因表达。47肝细胞癌变、癌基因表达肝细胞癌变、癌基因表达AFP表达异常表达异常抑制淋巴细胞等表面抑制淋巴细胞等表面TNF及其受体表达及其受体表达肝癌细胞逃避机体免疫监视而大量增生肝癌细胞逃避机体免疫监视而大量增生48ECM（extracellular matrix）细胞外基质蛋白细胞外基质蛋白ECM表达异常与矽（尘）肺表达异常与矽（尘）肺49粉尘刺激粉尘刺激 肺支气管上皮、肺泡巨噬细胞活肺支气管上皮、肺泡巨噬细胞活化化 分泌分泌TGF-1 刺激成纤维细胞刺激成纤维细胞 促细促细胞分裂和胞分裂和ECM蛋白基因表达蛋白基因表达 ECM 增加增

24、加 ECM在肺组织中的病理性累积，最终形成在肺组织中的病理性累积，最终形成矽矽肺肺 长期吸入大量含游离长期吸入大量含游离SiO2粉尘引起粉尘引起以肺纤维化为主要病变的疾病以肺纤维化为主要病变的疾病50l持续高血糖为细胞内异常信号持续高血糖为细胞内异常信号 高血糖高血糖 DAG(diacyl glycerol) 糖尿病并发心肌病的发生糖尿病并发心肌病的发生PKC(protein kinase C)激活激活 ACE(angiotensin converting enzyme)活化活化 Ang(angiotensin type ) 心肌重塑、心肌肥大心肌重塑、心肌肥大51 hCG甲基化异常与乳腺癌甲

25、基化异常与乳腺癌lhCG（human chorionic gonadotrophin）:l 人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素l在胚胎滋养层细胞表达，维持妊娠，促进在胚胎滋养层细胞表达，维持妊娠，促进胎儿发育分化胎儿发育分化l在一些肿瘤组织中发生低甲基化在一些肿瘤组织中发生低甲基化- -异位表达异位表达52 DNA甲基化甲基化l在在DNA甲基转移酶（甲基转移酶（DNA methyltransferases, DNMTs）作用下使）作用下使CpG岛中的岛中的C转变为转变为5-甲基甲基胞嘧啶胞嘧啶lCpG岛：通常位于转录起始位点上游岛：通常位于转录起始位点上游100-1000 bp左右，富含左右

26、，富含CpG 序列序列53甲基化程度越高，基因表达活性甲基化程度越高，基因表达活性越低越低DNA甲基化三种常见模式甲基化三种常见模式持续的低甲基化状态，如管家基因；持续的低甲基化状态，如管家基因；去甲基化状态，如发育阶段中的一些基因；去甲基化状态，如发育阶段中的一些基因；高度甲基化状态，如女性的一条失活高度甲基化状态，如女性的一条失活X X染色体染色体54lDNA甲基化异常甲基化异常 非滋养层中癌变细胞非滋养层中癌变细胞hCG 5 转录起始转录起始区区低甲基化低甲基化hCG与受体结合与受体结合激活激活cAMP(cyclic adenosine monophosphate)信信号转导途径号转导途

27、径 多多种生长因子、细胞因子产种生长因子、细胞因子产生生恶性肿瘤发生恶性肿瘤发生55 白化病白化病 Albinism 翻译后加工运输障碍与疾病翻译后加工运输障碍与疾病56酪氨酸酶与泛发性白化病酪氨酸酶与泛发性白化病l 酪氨酸酶催化结构域点突变可以使酪氨酸酶酪氨酸酶催化结构域点突变可以使酪氨酸酶 活性降低甚至消失活性降低甚至消失, ,黑色素合成减少或不能合成黑色素合成减少或不能合成, ,导致导致型泛发性白化病型泛发性白化病; ;l 酪氨酸酶催化结构域以外的点突变导致色素酪氨酸酶催化结构域以外的点突变导致色素缺失缺失, ,蛋白质不能正确折叠，不能从内质网输出蛋白质不能正确折叠，不能从内质网输出而滞留而滞留, ,无法完成其成熟及运输过程。无法完成其成熟及运输过程。57蛋白转运异常蛋白转运异常酪氨酸酶酪氨酸酶P蛋白蛋白高尔基体高尔基体 黑色素体黑色素体P蛋白基因突变蛋白基因突变黑色素合成障碍黑色素合成障碍引起引起型泛发性型泛发性白化病白化病内质网内质网酪氨酸酶催化结酪氨酸酶催化结构域外突变也引构域外突变也引发发型泛发性白型泛发性白化病化病58蛋白质降解途径蛋白质降解途径 l 溶酶