血脂异常和动脉粥样硬化斑块

1、血脂异常和动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化动脉粥样硬化的的 血管血管 表现：表现：壁壁 腔腔 ( (斑块斑块) () (狭窄狭窄) )血脂异常和动脉粥样硬化斑块冠心病冠心病肾动脉狭窄肾动脉狭窄肾血管性高血压肾血管性高血压脑卒中脑卒中心衰心衰肾衰肾衰颈动脉颈动脉狭窄狭窄下肢动脉下肢动脉狭窄狭窄累及全身累及全身AS的的 临床临床 表现表现动脉动脉粥样硬化粥样硬化血脂异常和动脉粥样硬化斑块AS CVD: : 全球人类死亡的首要病因全球人类死亡的首要病因血脂异常和动脉粥样硬化斑块正常动脉壁的结构正常动脉壁的结构中型肌弹力动脉中型肌弹力动脉血管腔血管腔血管壁血管壁血脂异常和动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化：涉及

2、多因素多环节动脉粥样硬化：涉及多因素多环节血脂异常和动脉粥样硬化斑块 AS发生的本质：斑块形成发生的本质：斑块形成 AS发生的特点：机制复杂发生的特点：机制复杂动脉粥样硬化：动脉壁与血流相互作用动脉粥样硬化：动脉壁与血流相互作用血脂异常和动脉粥样硬化斑块1841年年 血栓形成学说血栓形成学说1856年年 炎症学说炎症学说1863年年 脂质浸润学说脂质浸润学说1973年年 氧化应激学说氧化应激学说1974年年 单克隆学说单克隆学说1975年年 同型半胱氨酸学说同型半胱氨酸学说1976年年 损伤反应学说损伤反应学说1986年年 剪切应力学说剪切应力学说2001年年 精氨酸学说精氨酸学说2004年年

3、 内皮祖母细胞学说内皮祖母细胞学说 Potential hypotheses动脉粥样硬化的机制动脉粥样硬化的机制? ? 历史回顾历史回顾血脂异常和动脉粥样硬化斑块炎症细胞浸润炎症细胞浸润: AS的始动应答的始动应答(Response)炎症是炎症是“双刃双刃”剑：适度则自愈，持续则进展剑：适度则自愈，持续则进展血脂异常和动脉粥样硬化斑块炎症炎症: : 不稳定粥样斑块的病理特征不稳定粥样斑块的病理特征血脂异常和动脉粥样硬化斑块炎症炎症: : 粥样斑块破裂的核心机制粥样斑块破裂的核心机制.Presence of Multiple Coronary PlaquesVascular Inflammati

4、onPersistent Hyper-reactive PlateletsClinicalSubclinicalAcute Plaque Rupture ACS (UA/NSTEMI/STEMI)Plaque inflammationACS candidates血脂异常和动脉粥样硬化斑块炎症炎症: 斑块进展和斑块进展和CVE的的“加速度加速度” Disease progressionAtherosclerotic events血脂异常和动脉粥样硬化斑块Atherosclerosis Is an Inflammatory DiseaseNew York Times21 January 2002R

5、oss R. Atherosclerosis: an Inflammatory Disease N Engl J Med, 1999;340: 115-126.炎症学说：炎症学说：AS病因学的深入和完善病因学的深入和完善Inflammation血脂异常和动脉粥样硬化斑块1841年年 血栓形成学说血栓形成学说1856年年 炎症学说炎症学说1863年年 脂质浸润学说脂质浸润学说1973年年 氧化应激学说氧化应激学说1974年年 单克隆学说单克隆学说1975年年 同型半胱氨酸学说同型半胱氨酸学说1976年年 损伤反应学说损伤反应学说1986年年 剪切应力学说剪切应力学说2001年年 精氨酸学说精氨酸

6、学说2004年年 内皮祖母细胞学说内皮祖母细胞学说 Potential hypotheses动脉粥样硬化的机制动脉粥样硬化的机制? ? 历史回顾历史回顾血脂异常和动脉粥样硬化斑块脂质浸润学说脂质浸润学说 Supposed in 1863 Proved In 1913 Dr. Anitschkow Pathologist Military Medical Academy Rabbit AS Model：purified cholesterol diet induced vascular lesions in rabbits closely resembling those of human at

7、herosclerosis血脂异常和动脉粥样硬化斑块脂蛋白颗粒沉积诱发脂蛋白颗粒沉积诱发AS瀑布反应瀑布反应血脂异常和动脉粥样硬化斑块AS始动因素：脂蛋白颗粒沉积于内皮始动因素：脂蛋白颗粒沉积于内皮u 哪一种脂蛋白颗粒？哪一种脂蛋白颗粒？u 脂蛋白颗粒的数量？脂蛋白颗粒的数量？u 暴露（作用）时间？暴露（作用）时间？ u 内皮屏障的完整性？内皮屏障的完整性？u 内皮下基质的特性？内皮下基质的特性？血脂异常和动脉粥样硬化斑块80-1000nm8-13nm20-25nm30-80nm脂蛋白颗粒脂蛋白颗粒-血脂的存在形式血脂的存在形式血脂异常和动脉粥样硬化斑块脂蛋白颗粒大小与内皮下沉积脂蛋白颗粒大小

8、与内皮下沉积血脂异常和动脉粥样硬化斑块脂蛋白颗粒大小（脂蛋白颗粒大小（类型类型）与内皮下沉积）与内皮下沉积血脂异常和动脉粥样硬化斑块脂蛋白以穿胞运输的形式进入内皮下脂蛋白以穿胞运输的形式进入内皮下血脂异常和动脉粥样硬化斑块脂蛋白颗粒多少（脂蛋白颗粒多少（浓度浓度）与穿胞运输）与穿胞运输血脂异常和动脉粥样硬化斑块无无AS人群：平均人群：平均LDL-C水平水平35-70mg/dl40-80mg/dL灵长类动物灵长类动物健康新生儿健康新生儿30-70mg/dL50-75mg/dL30mg/dL狩猎采集民狩猎采集民杂合子低杂合子低脂脂蛋白血症患者蛋白血症患者111mg/dL121mg/dL126mg/

9、dL133mg/dL130mg/dL美国成人平均美国成人平均LDL-CForrester JS. J Am Coll Cardiol 2010;56:6306.血脂异常和动脉粥样硬化斑块脂蛋白暴露时间与穿胞运输脂蛋白暴露时间与穿胞运输血脂异常和动脉粥样硬化斑块影响脂蛋白内皮下沉积的因素影响脂蛋白内皮下沉积的因素u 脂蛋白颗粒直径脂蛋白颗粒直径 75 nm LDL！（直径！（直径20-30nm）u 脂蛋白颗粒数量足够多脂蛋白颗粒数量足够多 LDL-C水平！水平！u 暴露或作用时间足够长暴露或作用时间足够长 年龄！年龄！ 应长期干预应长期干预u 内皮屏障的完整性受损内皮屏障的完整性受损 危险因素！

10、危险因素！u 内皮下基质的致炎特性内皮下基质的致炎特性 抗炎！抗炎！ 重要重要血脂异常和动脉粥样硬化斑块1841年年 血栓形成学说血栓形成学说1856年年 炎症学说炎症学说1863年年 脂质浸润学说脂质浸润学说1973年年 氧化应激学说氧化应激学说1974年年 单克隆学说单克隆学说1975年年 同型半胱氨酸学说同型半胱氨酸学说1976年年 损伤反应学说损伤反应学说1986年年 剪切应力学说剪切应力学说2001年年 精氨酸学说精氨酸学说2004年年 内皮祖母细胞学说内皮祖母细胞学说 Potential hypotheses动脉粥样硬化的机制动脉粥样硬化的机制? ? 历史回顾历史回顾血脂异常和动脉

11、粥样硬化斑块内容提纲内容提纲 血脂异常与动脉粥样硬化斑块血脂异常与动脉粥样硬化斑块 干预血脂对动脉粥样硬化斑块的影响干预血脂对动脉粥样硬化斑块的影响 干预血脂防治动脉粥样硬化的未来动向干预血脂防治动脉粥样硬化的未来动向血脂异常和动脉粥样硬化斑块GAIN研究：研究：LDL-C100mg/dL有效稳定冠脉斑块有效稳定冠脉斑块斑块高回声指数增加（斑块高回声指数增加（(%）阿托伐他汀组阿托伐他汀组常规治疗组常规治疗组0102030405042%10%n=46n=50Schartle M, et al. Circulation 2001, 104:387-392斑块内部高回声成分增加意味着斑块变稳定，减

12、少破裂危险斑块内部高回声成分增加意味着斑块变稳定，减少破裂危险随机对照多中心研究，入选随机对照多中心研究，入选131例例CHD患者，给予阿托伐他汀患者，给予阿托伐他汀10-80 mg/d（平（平均均32.5 mg/d）使）使LDL-C100mg/dL或常规治疗（除外阿托伐他汀的调脂治疗，或常规治疗（除外阿托伐他汀的调脂治疗，不设不设LDL-C达标值），随访达标值），随访1年。使用年。使用IVUS评估斑块进展和稳定性评估斑块进展和稳定性血脂异常和动脉粥样硬化斑块Underhill HR, et al. Am Heart J.2008;155:e1-e8.血脂异常和动脉粥样硬化斑块REVERSAL

13、研究：研究： LDL-C降幅降幅47.3%阻断斑块进展阻断斑块进展（IVUS，冠脉），冠脉）进展逆转2.7%-0.4%#Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀阿托伐他汀80mg普伐他汀普伐他汀40mgLDL-C降幅降幅26.7%，与基线相比显著进展与基线相比显著进展 LDL-C降幅降幅47.3%，与基线相比无变化与基线相比无变化 -0.4%血脂异常和动脉粥样硬化斑块ESTABLISH研究：研究：LDL-C降低降低41.7%有效逆转冠脉斑块有效逆转冠脉斑块P阿托伐他汀组阿托伐他汀组n=24与基线比显著逆转与基线比显著

14、逆转P常规治疗组常规治疗组n=24与基线比显著进展与基线比显著进展1050-5-10-15-20逆转逆转斑块体积变化百分比（斑块体积变化百分比（%）进展进展Okazaki S, et al. Circulation 2004, 110:1061-1068 入选入选48例例ACS-PCI术后患者，随机给予强化降脂（阿托伐他汀术后患者，随机给予强化降脂（阿托伐他汀20mg/d ）或）或常规治疗（饮食或常规治疗（饮食或/和胆固醇吸收抑制剂），用和胆固醇吸收抑制剂），用IVUS评估非评估非PCI节段的斑块体积。节段的斑块体积。 随访随访6个月：强化组个月：强化组LDL-C降低降低41.7%、斑块显著逆

15、转，、斑块显著逆转， 常规组常规组LDL-C升高升高 0.7%、斑块显著进展。、斑块显著进展。血脂异常和动脉粥样硬化斑块ASAP研究：研究：LDL-C降幅达降幅达51%可逆转颈动脉可逆转颈动脉IMTSmilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.0IMT的变化 (mm)阿托伐他汀80mg/d辛伐他汀40mg/dLDL-C降幅降幅51%、与基线相比显著与基线相比显著逆转逆转 LDL-C降幅降幅41%、与基线相比显著与基线相比显著进展进展 P=0.0005杂合子高胆固醇血症患者杂合子高胆固醇血症患者 n=325血脂异常和动脉粥样硬化斑块ARBITER研究研究：

16、LDL-C降幅降幅48.5%可逆转颈动脉可逆转颈动脉IMTTaylor AJ, et al. Circulation. 2002 Oct 15;106(16):2055-60 4250IMT的变化 (mm)阿托伐他汀80mg/d普伐他汀40mg/dLDL-C降幅降幅48.5%、有所逆转有所逆转 LDL-C降幅降幅27.2%、IMT无逆转无逆转高胆固醇血症患者高胆固醇血症患者两组相比，两组相比， 血脂异常和动脉粥样硬化斑块Lee CW,et al. Am J Cardiol. 2012 Jun 15;109(12):1700-4.血脂异常和动脉粥样硬化斑块自基线变化的百分比自基线变化的百分比 (

17、%)斑块体积斑块体积-5.1%*7.3%*0.8%#管腔体积管腔体积血管体积血管体积*P0.0001, #P-10-8-6-4-20246810Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.血脂异常和动脉粥样硬化斑块1 Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21):3372-7.3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. 4 Nissen SE,

18、et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 . ASTEROID和和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和和CAMELOT研究了非他汀类药物研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和和84%）*ASTEROID和和 REVERSAL中用中用PAV变化的均值表示。变化

19、的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和和CAMELOT研究用研究用PAV变化的均值变化的均值表示表示动脉粥样病变体积百分比动脉粥样病变体积百分比*的变化（）的变化（）病变进展病变进展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀A-Plus2安慰剂安慰剂ACTIVATE1安慰剂安慰剂CAMELOT4安慰剂安慰剂REVERSAL5普伐他汀普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀阿托伐他汀 平均平均LDL-C(mg/dL)病变消退病变消退50血脂异常和动脉粥样硬化斑块 Rosenson RS. Expert Opin Emerg

20、 Drugs. 2004;9:269279;CARE=胆固醇与复发事件研究；胆固醇与复发事件研究；HPS=心脏保护研究；心脏保护研究；LIPID=普伐他汀对缺血性疾病长期干预研究；普伐他汀对缺血性疾病长期干预研究；PROVE-IT=普伐他普伐他汀或阿托伐他汀的评估和感染治疗汀或阿托伐他汀的评估和感染治疗心肌梗死溶栓治疗；心肌梗死溶栓治疗；4S=北欧辛伐他汀生存研究北欧辛伐他汀生存研究血脂异常和动脉粥样硬化斑块一项纳入一项纳入26项他汀临床研究，包含超过项他汀临床研究，包含超过169,000名患者的荟萃分析显示名患者的荟萃分析显示8：N=155,613主要血管事件主要血管事件LDL-C进一步降低

21、进一步降低0.51 mmol/L主要血管事件主要血管事件P0.000122%16%P0.0001LDL-C每降低每降低1 mmol/L任意卒中任意卒中缺血性卒中缺血性卒中21%P0.000115%8. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet 2010; 376: 167081.血脂异常和动脉粥样硬化斑块内容提纲内容提纲 血脂异常与动脉粥样硬化斑块血脂异常与动脉粥样硬化斑块 干预血脂对动脉粥样硬化斑块的影响干预血脂对动脉粥样硬化斑块的影响 干预血脂防治动脉粥样硬化的未来动向干预血脂防治动脉粥样硬化的未来动向血脂异常和

22、动脉粥样硬化斑块降降LDL-C新进展：新进展：PCSK9抗体抗体 PCSK9 促进肝脏LDLR降解降解、调控LDLR水平 该调控机制高于细胞水平对胆固醇摄取的调控 PCSK9抗体抗体 减少肝脏LDLR降解、升高LDLR水平 增加LDL清除 降低LDL-C水平血脂异常和动脉粥样硬化斑块FH杂合子，已接受他汀或他汀杂合子，已接受他汀或他汀+依折麦布治疗，依折麦布治疗，REGN727 150 mg/4w、200 mg/4w、 300 mg/4w、 150 mg/2w 或安慰剂或安慰剂在他汀治疗的基础上，在他汀治疗的基础上，REGN727可进一步显著降低可进一步显著降低LDL-C达达67.9%安全性：

23、总体耐受良好安全性：总体耐受良好II期临床：期临床：PCSK9抗体抗体(REGN727/SAR236553)血脂异常和动脉粥样硬化斑块PCSK9抗体：下一个抗体：下一个“他汀他汀”？血脂异常和动脉粥样硬化斑块Grover SA, et al. Arch Intern Med. 2009;169(19):1775-1780.Grover SA, et al. Arch Intern Med. 2009;169(19):1775-1780.Briel M, et al. BMJ 2009;338:b92Briel M, et al. BMJ 2009;338:b92血脂异常和动脉粥样硬化斑块Eur

24、 Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818. LDL-C：治疗靶标：治疗靶标 TC：当不能检测：当不能检测LDL-C 时作为治疗靶标时作为治疗靶标 HDL-C：不作为靶标：不作为靶标血脂异常和动脉粥样硬化斑块改善改善HDL功能？功能？-Apo-AI类似肽类似肽静脉重组静脉重组apo-AI Milano（ETC-216） 123例已发生急性冠脉事件者，随机予ETC-216或安慰剂每周5次静脉注射6周，用血管内超声定量分析斑块，结果发现斑块体积减少4.2% 47例已发生急性冠脉事件患者，予ETC-216或安慰剂静脉注射，用血管内超声定量分析，结果发现内弹力板厚度减少4.6%静脉重建野生型静脉重建野生型HDL 20例因跛行行股动脉内膜剥脱术患者，予重建的野生型HDL静脉注射，结果显示血管细胞粘附分子-1表达减少、脂质含量减少 183例冠脉造影术患者，用血管内超声观察，结果显示斑块体积减小3.4%口服口服D4F： 动物实验显示该药物的疗效取决于动脉粥样硬化的时期，在斑块形成的早期给药似乎更好 临床试验与动物实验结果相似血脂异常和动脉粥样硬化斑块干预炎症干