阿司匹林用于缺血性卒中防范疗效与安全性格式

1、阿司匹林用于缺血性卒中防阿司匹林用于缺血性卒中防范疗效与安全性格式范疗效与安全性格式阿司匹林通过使阿司匹林通过使COX-1不可逆乙酰化进而抑制不可逆乙酰化进而抑制TXA2发挥抗血小板作用发挥抗血小板作用1.Wei C. Lau, et al. Pharmaceutical Research, Vol. 23, No. 12, December 2006阿司匹林抑制阿司匹林抑制TXA2激活血小板聚集的作用路激活血小板聚集的作用路径径1977年，AITIA研究首次证实阿司匹林可预防卒中复发1977年发表于美国年发表于美国Stroke的一项研究首次证明阿司匹林可以预防卒中复发的一项研究首次证明阿司匹

2、林可以预防卒中复发安慰剂组安慰剂组TIA比率远远比率远远高于阿司匹林组（高于阿司匹林组（20 vs 8）两组患者随机化后两组患者随机化后6 6个月的临床结果个月的临床结果1.Field WS, et al. Stroke, 1977; 8(3): 301-314此后，阿司匹林用于缺血性卒中预防的疗效被更多研究证实1.Ruth M, et al. Curr Neurol Neurosci Rep, 2013; 13: 327US 阿司匹林阿司匹林研究研究加拿大研究加拿大研究AICLA研究研究ESPS研究研究1977年年1987年年ATC研究研究WARCEF研究研究1997年年2012HAEST研

3、究研究WARSS研究研究ATC研究研究WASID研究研究2007年年SPAF研究研究UK TIA研究研究DutchTIA 研究研究ATC 研究研究ESPS2研究研究CAST研究研究IST研究研究SPIRIT研究研究荟萃分析显示：阿司匹林预防缺血事件疗效有限10项研究的荟萃分项研究的荟萃分析析 阿司匹林仅预防阿司匹林仅预防13%的血的血管事件，对缺血性脑血管管事件，对缺血性脑血管疾病仅有中等保护作用疾病仅有中等保护作用 需要使用更为有效的药物！需要使用更为有效的药物！1.Algra A, van Gijn J. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1996; 60: 19

4、7-199荟萃分析：增加阿司匹林剂量不能减少缺血事件发生率1.Algra A, van Gijn J. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1996; 60: 197-199ATC荟萃分析：增加阿司匹林剂量不能减少血管事件发生率1.Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ, 2002; 324(7329): 71-862002年抗栓试验协作组发年抗栓试验协作组发 表的一项荟萃分析，共纳入表的一项荟萃分析，共纳入287项随机临床研究。其中抗血小板治疗安慰剂对照研究共涉及项随机临床研究。其中抗血小板治疗安慰剂对照研究共涉及135

5、 000例患者，不同抗血小板方案对照研究共涉及例患者，不同抗血小板方案对照研究共涉及77 000例患者。例患者。低剂量阿司匹林已显著增加胃肠道出血风险，尤其是Hp感染患者1. Kawasaki K, et al. Dig Dis Sci.2014 Nov 1.2. A. LANAS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 779786.3.中国幽门螺杆菌科研协作组中国幽门螺杆菌科研协作组. 现代消化及介入诊疗现代消化及介入诊疗.2010;15（5）:265-10.大型Meta分析结果显示，阿司匹林显著增加任何大出血、胃肠道大出血和颅内大出血事件发生风险

6、1.McQuaid KR, Laine L. Am J Med, 2006; 119(8): 624-6382009年ATT Meta分析：阿司匹林显著增加颅外大出血的发生风险2009年ATT Meta分析，纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究。1.Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-18602009年ATT Meta分析：阿司匹林显著增加出血性卒中的发生风险2009年ATT Meta分析，纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究。1.Antithrombo

7、tic Trialists (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-1860学术界始终致力于寻找比阿司匹林疗效及安全性更优的药物1. Warden, B. A. et al. Nat. Rev. Neurol. 8, 223235 (2012).2. Biochemical Pharmacology, Vol. 59, pp. 347356, 2000. 不同于阿司匹林，氯吡格雷选择性抑制ADP与P2Y12受体结合，多途径抗血小板聚集氯吡格雷用于治疗缺血性卒中的证据不断增加1.Ruth M. , et al. Curr

8、 Neurol Neurosci Rep (2013) 13:327CAPRIE研究：氯吡格雷与阿司匹林的头对头对照研究- 目的目的: - 比较比较氯吡格雷氯吡格雷75 mg/d和活性对照和活性对照阿司匹林阿司匹林325 mg/d的有效性和安全性的有效性和安全性- 方法方法: - 双盲、随机、多中心、前瞻性研究双盲、随机、多中心、前瞻性研究(16个国家的个国家的384个中心个中心)- 人群人群: - 19 185位患者位患者 （已排除阿司匹林不耐受患者）（已排除阿司匹林不耐受患者）: 缺血性卒中缺血性卒中, 6个月个月 心肌梗死心肌梗死 (MI), 35 天天 外周动脉病外周动脉病随访随访1-

9、3 年年 (平均平均年年)- 主要复合终点主要复合终点: - 缺血性卒中、心梗和血管性死亡缺血性卒中、心梗和血管性死亡冠心病冠心病脑血管脑血管病病外周动脉外周动脉病病24.7%3.8%11.8%29.9%3.3%7.4%19.2%1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339CAPRIE研究：氯吡格雷较阿司匹林可显著降低包括卒中在内的缺血性终点事件发生风险8.7%1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339复合终点包括：缺血性卒中、心

10、肌梗死、血管性死亡复合终点包括：缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡阿司匹林阿司匹林n=9586氯吡格雷氯吡格雷n=9599RRR：8.7%，P=0.043前瞻性、随机、双盲研究，共纳入前瞻性、随机、双盲研究，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林或阿司匹林325mg/dCAPRIE研究：对合并糖尿病患者，氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血性终点事件发生风险1.Bhatt DL, et al. Am J Cardiol, 2002; 90(6): 625-6282.Hirsh J, et a

11、l. Arch Intern Med, 2004; 164(19): 2106-2110 P=0.042来自来自CAPRIE针对合并糖尿病患者的亚组研究，纳入针对合并糖尿病患者的亚组研究，纳入3,866例患者。例患者。*终点事件包括心梗、卒中、血管性死亡或因缺血终点事件包括心梗、卒中、血管性死亡或因缺血/出血再入院出血再入院CAPRIE研究：对伴缺血性卒中史患者，氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血性终点事件发生风险P来自来自CAPRIE针对既往有缺血性卒中史患者的的亚组研究，纳入针对既往有缺血性卒中史患者的的亚组研究，纳入4496例既往有缺血性卒中或心梗史的患者。患者平均随例既往有缺血性卒中或心梗

12、史的患者。患者平均随访年，其中访年，其中12.8%的患者坚持用药达的患者坚持用药达3年。年。终点事件包括心梗、卒中、血管性死亡终点事件包括心梗、卒中、血管性死亡1.Ringleb PA, et al. Stroke, 2004; 35(2): 528-532P2014最新研究：氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血性卒中复发风险1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672. 回顾性队列研究，纳入回顾性队列研究，纳入2003-2009年诊断为缺血性卒中的台湾患者年诊断为缺血性卒中的台湾患者1884例。所有患者均在卒中发生后接受至少例。所有患者均在卒中发生后接受至少30天

13、天的阿司匹林治疗，后改为氯吡格雷治疗或阿司匹林继续治疗。平均随访时间年。的阿司匹林治疗，后改为氯吡格雷治疗或阿司匹林继续治疗。平均随访时间年。2014最新研究：氯吡格雷降低复合终点事件的疗效更优主要终点事件：所有类型卒中（包括缺血性和出血性）、心梗1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672. ASOP研究：氯吡格雷显著增加缺血性卒中患者5年无复合血管事件生存率和5年总生存率1.Milionis HJ, et al. Arch Med Res, 2011; 42(6): 443-450复合心血管事件：卒中复发、心梗、不稳定心绞痛、冠脉血运重建、主动脉瘤破裂、外

14、周复合心血管事件：卒中复发、心梗、不稳定心绞痛、冠脉血运重建、主动脉瘤破裂、外周动脉粥样硬化血管病变、猝死动脉粥样硬化血管病变、猝死雅典雅典5年回顾性研究，纳入年回顾性研究，纳入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者，氯吡格雷组平例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者，氯吡格雷组平均剂量为均剂量为75mg/d，平均治疗随访，平均治疗随访39个月，阿司匹林组的平均剂量个月，阿司匹林组的平均剂量104mg/d，平均治疗随访，平均治疗随访41个月，最长达个月，最长达5年年氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板机制不同导致出血机制及风险不同阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷1.

15、 Jeffrey S , et al. MAm JCardiol 2013;112:737e7452.olecular mechanism of Clopidogrel and Aspirin therapy-induced bleeding episodesCAPRIE研究：氯吡格雷胃肠道出血风险显著低于阿司匹林1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339前瞻性、随机、双盲研究，共纳入前瞻性、随机、双盲研究，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉

16、病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林或阿司匹林325mg/d2014最新研究：氯吡格雷较阿司匹林显著降低颅内出血风险1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672. 荟萃分析显示，与双抗相比，阿司匹林颅内出血事件发生风险相当，而氯吡格雷可显著降低颅内出血事件发生风险1.Lee M, et al. Ann Intern Med.2013;159:463-470纳入纳入7项长期随访项长期随访1年以上的随机对照研究的荟萃分析，共涉及患者年以上的随机对照研究的荟萃分析，共涉及患者39574例患者例患者1.46（1.17-1.82）0.99（0.70-1.42）

17、颅内出血事件颅内出血事件RR（95%CI）双抗双抗 vs 阿司匹林阿司匹林双抗双抗 vs 氯吡格雷氯吡格雷单药组更优单药组更优双抗组更优双抗组更优双抗指阿司匹林联合氯吡格雷、双嘧达莫中的一种双抗指阿司匹林联合氯吡格雷、双嘧达莫中的一种CAPRIE研究：氯吡格雷因胃肠道不良反应导致的停药率低于阿司匹林P1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339因为出血风险与获益无法平衡，2014年FDA不支持阿司匹林用于卒中一级预防FDA回顾数据后，认为这些回顾数据后，认为这些证据不足证据不足以支持阿司匹林用于心脏病发作以支持阿

18、司匹林用于心脏病发作和卒中一级预防和卒中一级预防在一级预防获益不明确的情况下使用阿司匹林，可能造成相关的严重风险，在一级预防获益不明确的情况下使用阿司匹林，可能造成相关的严重风险，包括包括增加胃出血和脑出血增加胃出血和脑出血的风险的风险1.54(1.30-1.82)颅外大出血颅外大出血年事件率比（年事件率比（95%CI）阿司匹林阿司匹林 vs 对照组对照组阿司匹林更优阿司匹林更优安慰剂更优安慰剂更优2009年ATT荟萃分析，阿司匹林用于卒中一级预防，颅外大出血发生风险显著增加2009年ATT研究，纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究进行荟萃分析。1.Antithrombotic Tria

19、lists (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-18602012年Meta分析：阿司匹林用于卒中一级预防出血风险升高70%共纳入共纳入9项随机安慰剂对照，不少于项随机安慰剂对照，不少于1000例患者参与的阿司匹林一级预防研究，共涉及患者例患者参与的阿司匹林一级预防研究，共涉及患者102 621例，平均例，平均随访年随访年1.Seshasai SR, et al. Arch Intern Med, 2012; 172(3): 209-216与安慰剂相比，阿司匹林总出血风险升高了与安慰剂相比，阿司匹林总出血风险升高了2

20、014 JPPP研究：阿司匹林用于亚洲人群卒中一级预防出血风险显著增加85%JPPP研究纳入了日本研究纳入了日本14464例年龄在例年龄在60-85岁的参与者，来自岁的参与者，来自1007个初级保健诊所，因高血压、血脂异常或个初级保健诊所，因高血压、血脂异常或糖尿病就诊。随机接受非盲法的阿司匹林治疗组（糖尿病就诊。随机接受非盲法的阿司匹林治疗组（100mg/d）或非阿司匹林治疗组。）或非阿司匹林治疗组。 对于年龄对于年龄60岁，且存在动脉粥样硬化危险因素的日本患者，每日低剂量阿司匹林不显著降低心血管死亡、岁，且存在动脉粥样硬化危险因素的日本患者，每日低剂量阿司匹林不显著降低心血管死亡、非致死卒

21、中和非致死心梗组成的复合终点风险，但出血风险显著增加非致死卒中和非致死心梗组成的复合终点风险，但出血风险显著增加85%1.85(1.22-2.81)，P=0.004需要输血或住院治疗的严重颅外出血需要输血或住院治疗的严重颅外出血HR（95%CI）阿司匹林更优阿司匹林更优 安慰剂更优安慰剂更优JPPP研究结果提示，使用阿司匹林进行卒中一级预防需要考量出血风险JPPP研究结果与此前的一级预防研究（主要包括极低危者）结果在很大程度上是一致研究结果与此前的一级预防研究（主要包括极低危者）结果在很大程度上是一致的，除了相比西方人群，的，除了相比西方人群，亚洲人群使用阿司匹林的的颅内出血风险更高亚洲人群使

22、用阿司匹林的的颅内出血风险更高极低危险患者极低危险患者不应使用不应使用阿司匹林进行一级预防，甚至更低剂量也不应使用阿司匹林进行一级预防，甚至更低剂量也不应使用虽然某些风险水平患者在使用阿司匹林一级预防时获益可能超过风险，但虽然某些风险水平患者在使用阿司匹林一级预防时获益可能超过风险，但不能确定不能确定风险水平风险水平使用阿司匹林进行一级预防的时机，应个体化评估患者的获益和使用阿司匹林进行一级预防的时机，应个体化评估患者的获益和风险！风险！2014 AHA/ASA指南较2011版阿司匹林用于一级预防的推荐级别降低Goldstein LB, et al. Stroke, 2011; 42(2): 517-584; Meschia JF, et al. Stroke, 2014; 45(12): 3754-38322014AHA/ASA指南推荐指南推荐2011 12014 2使用阿司匹林预防心血管疾病（包括卒中，但不对其特异）是合理的，对于高风险的患者（10 年风险10%），其收益远超过治疗相关的风险；（IIa 类推荐；证据等级 A 级）10 年风险年风险 6-10%10 年风险年风险10%I 类推荐类推荐IIa 类推荐类推荐国内外权威指南高级别