降钙素原在临床感染中的应用

1、. 降钙素原在临床感染中的应用降钙素原在临床感染中的应用 重庆医科大学附属第一医院检验科重庆医科大学附属第一医院检验科 徐华建徐华建 2011-7-5 .主要内容主要内容 临床细菌感染/脓毒血症的挑战 脓毒血症的定义及临床诊断 血培养现状 降钙素原在临床感染中的应用.ACUTE ORGAN DYSFUNCTION(Severe Sepsis)DEATHSEPSIS感染感染全身炎症全身炎症反应综合征反应综合征脓毒血症脓毒血症严重脓毒血症严重脓毒血症.脓毒血症的流行病学脓毒血症的流行病学美国一年美国一年 751,000 人次人次 致死率致死率 28.6% Crit致死率致死率 20%50% Ros

2、ens Emergency Medicine, 7th ed美国第十大死因美国第十大死因 National Center for Health Statistics, 2004.老年人因脓毒血症住院比例逐年争加老年人因脓毒血症住院比例逐年争加 Crit Care Med 2001; 29:1303. . 临床指征临床指征: : 不特异不特异 SIRSSIRS标准：发热、标准：发热、WBCWBC计数、心跳过速、呼吸频率等计数、心跳过速、呼吸频率等 微生物学微生物学: : 血培养血培养 检测阳性率不高，检测阳性率不高， 微生物培养时间长等微生物培养时间长等培培 养养 鉴定及药敏鉴定及药敏 报报 告

3、告 微生物感染诊断流程微生物感染诊断流程.如何克服这些困难如何克服这些困难? ?3/4/20227临床医生仔细观察病情，提高临床诊临床医生仔细观察病情，提高临床诊 断的断的准确性准确性血培养的三级报告制度血培养的三级报告制度 脓毒症的脓毒症的血清学诊断血清学诊断.报告时间较长报告时间较长 (48 (48 72 h) 72 h)当前遇到的临床灵敏度较低当前遇到的临床灵敏度较低 * *国内大多数医院阳性检出率国内大多数医院阳性检出率15% 15% * *台湾地区采取双套瓶策略，阳性检出率台湾地区采取双套瓶策略，阳性检出率20%-35%20%-35% 抽血时间点、部位、血量、瓶数等抽血时间点、部位、

4、血量、瓶数等 抽血是否规范抽血是否规范 感染部位是否容易导致血培养阳性感染部位是否容易导致血培养阳性 血培养污染血培养污染.血培养检测败血症血培养检测败血症 阳性百分率阳性百分率(%)：败血症败血症 15 - 2015 - 20严重败血症严重败血症25 - 3525 - 35败血症休克败血症休克50 50 70 709国内统计国内统计17家医院家医院1次血培养阳性率次血培养阳性率10.8%，18家医院家医院2次以上血培养阳性率次以上血培养阳性率14.8% .改善血培养报告质量，改善血培养报告质量，关键在实验室关键在实验室提高血培养阳性率，提高血培养阳性率，关键在临床；关键在临床；. 血培养阳性

5、率与体温变化的相关性不大血培养阳性率与体温变化的相关性不大 最重要的是临床须遵从最重要的是临床须遵从“用药前用药前” 采血采血！ 在使用抗生素之前采血，阳性率是用药后在使用抗生素之前采血，阳性率是用药后 采血的倍！采血的倍！.正视厌氧瓶的功能！正视厌氧瓶的功能！u增加采血量u增加兼性厌氧菌的分离机会u增加厌氧菌的分离机会.中国三甲医院中国三甲医院（23002300张床位）：张床位）：20092009年年35363536（血培养）（血培养）/22009 /22009 （痰培养）（痰培养）（16%16%）美国格蕾笛纪念医院美国格蕾笛纪念医院（700700张床位）：张床位）：20082008年年41

6、54641546（血培养）（血培养）/3434/3434（痰培养）（痰培养）（1212倍）倍）.WBC 白细胞计数白细胞计数Endotoxin 内毒素内毒素IL-6 白介素白介素-6IL-10 白介素白介素-10TNF 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子Procalcitonin 降钙素原降钙素原CRP C反应蛋白反应蛋白Protein CHMG-1sTREM-1.培培 养养 鉴定及药敏鉴定及药敏 报报 告告 高特异性生物标记物对脓高特异性生物标记物对脓毒症的快速诊断毒症的快速诊断降钙素原降钙素原.四、四、降钙素原在临床感染中的应用降钙素原在临床感染中的应用 降钙素原的生物学特性 细菌感染/脓毒症的鉴别

7、诊断 脓毒症严重程度判断及预后评估 协助管理使用抗生素.血清降钙素血清降钙素(CT)(CT)的前的前肽物质肽物质分子量：分子量：14.5 kDa14.5 kDa由由116116个氨基酸组成的个氨基酸组成的糖蛋白质糖蛋白质无激素活性无激素活性1111号染色体上号染色体上的单拷贝基因的单拷贝基因转录转录甲状腺滤泡细胞甲状腺滤泡细胞降钙素原前体降钙素原前体内源多肽酶内源多肽酶降钙素原降钙素原 PCT分解分解细胞内特殊蛋白酶细胞内特殊蛋白酶降钙素降钙素.PCTMller B. et al., JCEM 2001CT 降钙素降钙素正常情况下正常情况下脓毒血症及脓毒血症及 促炎症细胞因子促炎症细胞因子.R

8、einhart K, et al. Crit Care Clin 2006;22;503-519快速、高特异性的增长快速、高特异性的增长 在脓毒症情况下，在脓毒症情况下，3-6小时小时即可检测到其水平的增长即可检测到其水平的增长快速衰减快速衰减 半衰期约半衰期约20-24 小时小时 ，可以，可以快速反映治疗效果快速反映治疗效果.PCTIL-6CRPMller et al., CCM 2000lactatesMuller et al.,Circulation 2004.Dat a 1NonbacteremiaBacteremia02 55 07 51 0 01 2 5Data 1Nonbacte

9、remiaBacteremia01000020000300004000050000Dat a 1NonbacteremiaBacteremia05101520253035vMean area AUC in previous studies of 0.78 (95% CI 073083)PCT比比CRP、WBC体现出更体现出更好的诊断准确性好的诊断准确性.Gendrel et al - Clinical Infectious Diseases - 1997PCT levels 30PCT30或或4040，或者更高，临床在经验性，或者更高，临床在经验性选用抗生素时应偏重考虑阴性菌感染。选用抗生素时

10、应偏重考虑阴性菌感染。 .菌血症菌血症念珠菌血症念珠菌血症 单单一次单单一次PCTPCT检测不容易鉴别细菌感染与真菌感染检测不容易鉴别细菌感染与真菌感染 连续监测连续监测PCTPCT浓度变化，更容易看出真菌感染时的变化规律浓度变化，更容易看出真菌感染时的变化规律.Martini A,etc. 2010 Jun;60(6):425-30. Epub 2010 Mar 10 .PCTPCT的的ROCROC曲线面积（）显著大于曲线面积（）显著大于CRPCRP（）（）PCTPCT临界值临界值2ng/ml2ng/ml区别念珠菌性脓区别念珠菌性脓毒症和菌血症的毒症和菌血症的敏感性敏感性92%92%，特异，

11、特异性性93%93%CRPCRP最佳临界值为最佳临界值为100mg/L,100mg/L,敏感性敏感性82%82%，特异性，特异性53%53%结合结合PCTPCT和和CRPCRP在诊断念珠菌性脓在诊断念珠菌性脓毒症时并没有增加敏感性和特异毒症时并没有增加敏感性和特异性性诊断念珠菌时诊断念珠菌时PCTPCT和和CRPCRP反映反映 敏感性和特异性的敏感性和特异性的ROCROC曲线曲线.病因病因降钙素原临界点降钙素原临界点 (ng/mL)(ng/mL)评论评论参考文献参考文献侵袭性侵袭性真菌感染真菌感染 0.5 0.5 后期后期增加，在第增加，在第1-31-3天天, , 敏感性敏感性仅为仅为 53%

12、, 53%, 高峰高峰期敏感性期敏感性90%, 90%, 念珠菌念珠菌血症血症较不显著较不显著; ;曲霉菌曲霉菌的峰值延的峰值延后后Supp Care Can. 2005;13(5):343-6军团军团菌菌0.5 ( 0.5 ( 平均平均 13.5)13.5) 敏感性敏感性86.7% 86.7% Clin Microbiol Infect. 2009肺结核肺结核2 (2 (平均平均 4.16)4.16)敏感性敏感性30% 30% 特特异性异性82%, 82%, 建议建议在在HIVHIV患者中使用患者中使用Int J Tuberc Lung Dis.2006 支原支原体体0.5 (0.5 (平均

13、平均 0.2-0.2-0.96 )0.96 )敏感性敏感性20%, 20%, 反应严重反应严重程度程度韓晓华中国当代儿科杂志 2007.Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.F.M. Brunkhorst, 16th Critical Care Symposium Istanbul, 28th Aptil 20072008, PCT2008, PCT的临床效用也被写进的临床效用也被写进瑞典关于脓毒血症的瑞典关于脓毒血症的 诊断指南诊断指南Surviv

14、ing SepsisCampaign guideline Update 2008:PCT .often useful“Reimbursements in several marketsCrit Care Med. 2008 Jan;36(1):296-327 德国关于脓毒血症的诊断指南德国关于脓毒血症的诊断指南(2007(2007更新更新) ).PCTPCT血中浓度与病程发展呈正相关血中浓度与病程发展呈正相关对于感染程度及器官机能障碍的严重性进行准确的判断对于感染程度及器官机能障碍的严重性进行准确的判断.(n=109)F. Stber, University Bonn, Lecture at

15、ISICEM, Brussels 2001随着患者对抗生素治疗随着患者对抗生素治疗的响应，引起了的响应，引起了PCTPCT血血中浓度水平的典型变化中浓度水平的典型变化过程过程.用于脓毒症中的用于脓毒症中的严重程度及严重程度及预后评估（预后评估（ICU)ICU)PCT 2 ng/ml 表明脓毒症或者非常有可能升级为败血性休克表明脓毒症或者非常有可能升级为败血性休克 PCT参考范围参考范围（ng/mL） 全身性细菌感染全身性细菌感染 升级到重度脓毒症升级到重度脓毒症和和/ /或败血性休克或败血性休克 临床评估临床评估 不可能不可能 低风险低风险 确定低确定低PCT值值6-24小时后小时后可能可能

16、较有可能较有可能 非常有可能非常有可能 中度风险中度风险 高风险高风险 非常高的风险非常高的风险 在在6-24小时后小时后监测监测PCT，然，然后是每日监测后是每日监测在在6-24小时后小时后监测监测PCT，然，然后是每日监后是每日监测测每日监测每日监测PCT.下呼吸道感染、门急诊、普通病下呼吸道感染、门急诊、普通病房中房中PCT的使用的使用PCT参考范围参考范围（ng/mL） 细菌病因学细菌病因学的解释的解释 抗生素治疗的抗生素治疗的推荐意见推荐意见 临床评估临床评估 非常不可能非常不可能 强烈反对强烈反对 6-24小时后监控小时后监控PCT 不可能不可能 反对反对 6-24小时后监控小时后

17、监控PCT可能可能 推荐推荐考虑考虑PCT过过程程 非常有可能非常有可能 强烈推荐强烈推荐考虑考虑PCT过程过程 .腹膜炎患者，差的预后效果腹膜炎患者，差的预后效果持续升高的持续升高的PCT水平，提示比较差的预后水平，提示比较差的预后（程度加重，死亡）（程度加重，死亡）. 严重外伤导致脓毒血症患者，生存者严重外伤导致脓毒血症患者，生存者PCTPCT呈快速下降趋势，预示着成功的治疗效果呈快速下降趋势，预示着成功的治疗效果（感染控制、存活）（感染控制、存活） Published online DOI:10.1016/S0140-6736(09)61879-1背景：背景：在重症监护室（在重症监护室（

18、ICU）治疗中缩短抗生素疗程可能会造成具有多）治疗中缩短抗生素疗程可能会造成具有多重抗药性细菌的出现。重抗药性细菌的出现。我们旨在建立一个有效的基于生物标记物降钙素我们旨在建立一个有效的基于生物标记物降钙素的运算法则以降低抗生素用量。的运算法则以降低抗生素用量。.Lancet 2004; 363, 600-607 研究背景研究背景：在西方国家，下呼吸道感染在西方国家，下呼吸道感染(LRTI)(LRTI)是应用抗生素最常见的指征是应用抗生素最常见的指征目前临床症状、体征以及常用的实验室检查，均无法分辨目前临床症状、体征以及常用的实验室检查，均无法分辨LRTILRTI的病原的病原体体( (细菌细菌

19、? ?病毒病毒?) ?) ，因此约，因此约75%75%的患者接受抗生素的治疗，尽管有时候是的患者接受抗生素的治疗，尽管有时候是病毒感染病毒感染针对细菌感染，针对细菌感染，PCTPCT是一个敏感性较高的生物学指标，它在一定程是一个敏感性较高的生物学指标，它在一定程度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用.对于临床评价认为对于临床评价认为需要抗生素治疗但其需要抗生素治疗但其PCT值较低值较低（）的患者，（）的患者，建议不应使用建议不应使用抗生素抗生素对于有对于有极低极低PCT值值（）的患者，应（）的患者，应强烈强烈禁止抗生素治疗禁止抗生素治疗6-24 小時後

20、控制小時後控制PCT水準水準可以考慮抗生素可以考慮抗生素:-呼吸道或血液迴圈不穩定-威脅生命的共存慢性病-需要轉入ICU-PCT 3, COPD GOLD 標準第四級以上-PCT IV 或者 CURB 2, COPD 和 GOLD III-局部感染 (膿腫， 積膿)-宿主防禦免疫不全 (例如：使用非皮質激素類免疫抑制劑)-伴隨感染，需要使用抗生素。考慮考慮PCT過程過程如果已經使用了抗生素如果已經使用了抗生素:-在第3, 5, 7天的時候重新測量PCT值；-使用上述相同的界點值停止抗生素；-如果一開始PCT水準10 g/l，那麼當PCT峰值下降80-90% 後停止抗生素；-如果PCT持續較高水

21、準，考慮治療失敗（例如抗性菌株，積膿症，ARDS）-門診病人：根據上次PCT結果決定抗生素使用的時間 -0.25-0.5 g/l: 3 天 -0.5 - 1.0 g/l:5 天 -1.0 g/l:7 天.Christ-Crain M et al, Lancet 04.Christ-Crain et al., Lancet 2004Cut-off PCT value = 0.1 ng/mL标准组标准组PCT指导组指导组 Good clinical outcome 好的临床效果好的临床效果 97% 97%ATB prescribed 抗生素用量抗生素用量 83% 44%Duration of AT

22、B treatment (d) 抗生素治疗天数抗生素治疗天数 12.8 ATB cost per patients (US$) 抗生素成本抗生素成本 .非特异性非特异性PCTPCT诱因诱因- -可能的假阳性结果包括可能的假阳性结果包括: : 手术创伤手术创伤、多处创伤：在手术后的前两天、多处创伤：在手术后的前两天 出生出生4848小时小时以內的新生儿以內的新生儿 免疫刺激药物免疫刺激药物 (OKT3,TNFa,IL-2.)(OKT3,TNFa,IL-2.) 严重烧伤严重烧伤 血液透析血液透析 中暑中暑PCTPCT检测的局限性检测的局限性.受以下因素受以下因素影响影响 * * 甲状腺甲状腺功能功能 是功能性是功能性甲状腺甲