方剂药效物质系统与单味药成分之间的非线性关系

1、方剂药效物质系统与单味药成分之间的非线性关系    国家中医药管理局国家科技攻关计划课题·思路与方法·方剂药效物质系统与单味药成分之间的非线性关系韩旭华牛欣杨学智北京中医药大学基础医学院，北京关键词：方剂；药效；非线性关系；单味药；成分非线性科学强调系统组成部分之间的相互作用和相互关系具有非加和性、非均衡性和非分离性等特征，揭示了世界的本质特征1。方剂作为由中药遵循配伍规律组成的、具有一定结构和综合调节作用的整体2,是一个充满非线性关系的复杂系统。组成方剂的单味中药（以下简称单味药）本身不仅具有性味、归经、升降沉浮等复杂的药性特征，而

2、且常常包含几十种甚至上百种复杂的化学成分。当中药配伍成方剂进入人体发挥作用时，药物之间、方剂与人体之间的非线性相互作用提高了方剂药效物质系统的复杂程度，也决定了方剂的药效物质决不是单味药成分的简单加和。本文探讨了单味药成分之间的非线性相互作用，以及这种作用导致的方剂药效物质系统的变化和方剂功效的改变，强调方剂药效物质与单味药成分之间的非线性关系决定了方剂药效物质系统的整体统一性及其功效的特异性。方剂药效物质系统组成的多样性、差异性方剂药效物质系统是指由引起方剂特定功效的有效物质所构成的系统，是方剂发挥治疗作用的物质基础。由于方剂功效是对方剂药效物质系统与机体相互作用的概括与总结，所以方剂中主要

3、的药效物质与单味药化学成分有很大差异，不仅包括某些单味药原有的化学成分，而且亦包括方剂在加工如煎煮、炮制过程中以及在人体内环境条件中形成的原来不具有的新物质，如在胃肠道及组织器官内的代谢产物等。有些中药在方剂中发挥作用的成分是其原形成分，如当归龙荟丸治疗慢性粒细胞白血病的主要有效成分是青黛中的靛玉红3;口服参附汤后，其中的乌头类生物碱以原形形式被吸收4。方剂加工过程中，由于其环境条件如温度、酸碱度等的变化以及中药成分间的相互作用，可能产生配位化合物、分子络合物、化学动力学产物等，其理化性质和作用均发生改变5。方剂进入人体后，既可能在胃肠道发生变化，亦可能在进入血液系统和各组织器官后发生代谢反应

4、，结果被人体吸收而发挥作用的是代谢产物，而不是中药原形成分，如参附汤中人参皂苷在肠内代谢后以代谢产物Compound K形式吸收4。单味药成分与方剂药效物质之间的非线性关系方剂的药效物质系统是一个非常复杂的系统系统内部药物之间相互作用关系的非线性、多样性及隐蔽性是其复杂性的主要根源，而其中动态的非线性作用是方剂系统内部演化的基础和根本机制使方剂这一系统演化出多种方向、多种选择。单味药之间的非线性作用不仅导致方剂药效物质发生变化，而且引起方剂功效的改变。·单味药成分之间动态的非线性相互作用组成方剂的每个单味药成分之间以及多个单味药的共存成分之间发生了复杂的物理变化和化学变化。物理变化主

5、要指由于单味药成分之间的相互作用而影响成分的物理性质，如增加溶解度导致含量增加，降低溶解度导致沉淀产生6,出现吸附作用引起颜色改变等；或者影响分子的极性、磁性或分子结构，甚至诱导成分之间发生化学反应7。化学变化则主要指单味药成分之间发生中和、取代、水解、聚合、缩合、氧化、还原、变性等化学反应导致成分数量或种类的变化，如大黄附子汤中附子的乌头碱与大黄的鞣酸合成了鞣酸乌头碱8。·单味药成分之间非线性作用导致方剂药效物质系统的变化系统中各组成因素之间并不是独立的，而是存在非线性的相互作用，这种作用导致·289·2006年第21卷第5期中华中医药杂志（原中国医药学报）的结

6、果是：一方面，由于各因素彼此影响，既有量变又有质变，使得整体不等于部分之和；另一方面，系统对初始条件有敏感依赖性，一个因素的微小变化可以起到因果触发器的作用，对其它因素有着不成比例的、甚至巨大的影响，导致系统整体的变化。方剂中单味药之间的非线性作用对相互配伍的中药成分产生了质和量的双重影响；初始条件的改变使方剂内部出现了变化，系统自组织的结果是形成了不同于单味药的新的药效物质系统。各成分之间保持适宜的浓度范围和比例发挥作用，从而产生了特定的治疗作用。方剂中单味药成分之间产生的复杂的物理、化学反应是方剂药效物质的量或质发生变化的主要原因。量的改变既包括含量的增高与降低，也包含成分之间比例的变化，

7、如麻黄汤中甘草酸、四君子汤中总黄酮的含量分别高于其在单味药中的含量9-10;质的变化包括新成分的产生或原有成分的消失11,如生脉散中出现了具有抗氧化、抗心肌缺血作用的新成分5-羟甲基-2-糠醛（5-HMF）5,是该方抗心肌缺血作用的物质基础之一。方剂中也可能出现成分的质和量同时变化，使含量与种类均与单味药不同。如柴胡与赤芍配伍时，六个化学成分的含量改变，并有一个新峰产生12;补肾方主要化学成分不同于单味药成分，而且成分间比例的变化较大13。·单味药成分之间非线性作用导致方剂作用效果的改变方剂是运用中药治病的进一步发展与提高，是中药应用的高级形式，方剂的疗效往往明显优于单味药14,即“

8、药有个性之专长，方有合群之妙用”。但是由于中药成分间相互关系复杂，成分与功效间的关系也是非线性的，方剂的功效决不是其组成药味作用的简单相加，而是方中药效物质作用的综合效果。方剂整体具有它的组成药物不具有的特性，“方之既成，能使药各全其性，亦能使药各失其性，操纵之法，有大权焉，此方之妙也”15,不仅确为经验之谈，而且是有其科学内涵的。由于组成药味成分之间的非线性相互作用导致方剂药效物质系统发生了较大改变，根据物质决定功能的规律，不难理解方剂出现了不同于单味药功用的复杂功效。药效物质种类含量和组成比例的变化，既可能改变功效，又可能影响毒副作用。使用方剂的目的是提高疗效，减弱或消除毒副作用，更好地发

9、挥整合调节作用。方剂中的成分相互促进、拮抗和影响，使方剂作用发生下述改变：一是增强功效。单味药之间通过改变溶出率、进行水解转化或形成新的复合物等提高治疗效果。如生脉散中化学成分的变化有利于其抗心肌缺血作用5。二是降低功效。如甘草酸与小檗碱产生难溶性沉淀物，导致黄连抑菌作用降低或消失。三是产生新的功效。单用干姜无强心、升压作用，单用甘草无强心效应，两药与附子配伍组成四逆汤后强心升压作用显著，并能减慢窦性心律，避免单用附子产生的异位心律失常。    单味药成分之间的非线性作用既可能消除或减弱某些药物的毒副作用，也有可能产生毒副作用。人参四逆汤中甘草和干姜可促进附子中毒性双酯型生物碱的水解，甘草酸能控制三种双酯型生物碱的水解产物16;乌头与全瓜蒌、浙贝母、白蔹、白及配伍时，次乌头碱的含量明显升高17。方药之间非线性关系对方剂药效物质基础研究的启示方剂药效物质的研究是方剂研究的核心和基础。单味药成分与方剂药效物质之间的非线性关系不仅从一个角度证明了方剂药效物质的整体统一性和内