晚期乳腺癌一线治疗策略优化和探讨

1、复发转移性乳腺癌一线治疗策略优化和探讨目录目录晚期乳腺癌很难治愈，延长生存是主要治疗目标晚期乳腺癌很难治愈，延长生存是主要治疗目标u4%-6%4%-6%的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌1u接受辅助治疗的早期患者中30%-40%30%-40%会发展为晚期乳腺癌2根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会复发1u晚期乳腺癌自诊断起的中位生存期中位生存期2-32-3年年，只有约5-10%的患者可生存超过5年21. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30.2. Huober J and Thurlimann B. Bre

2、ast Care 2009; 4:367-372.晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 缓解患者症状缓解患者症状 提高生活质量提高生活质量 延长患者生存期延长患者生存期晚期乳腺癌的晚期乳腺癌的治疗目的治疗目的2WHO：慢性病的后果：慢性病的后果1对患者的生活质量有严重的不利影响造成过早死亡对家庭、社区和整个社会产生巨大的负面、并且被低估的经济影响晚期乳腺癌晚期乳腺癌ER和和/或或PR 阳性阳性ER和或和或PR阴性阴性HER2阳性阳性化疗化疗+靶向治疗靶向治疗HER2 阴性阴性化疗（化疗（+靶向？）靶向？）疾病发展缓慢

3、、疾病发展缓慢、无内脏转移或无内脏转移或无症状的内脏无症状的内脏转移转移伴有症状的内伴有症状的内脏转移脏转移对内分泌治疗对内分泌治疗无效无效内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗1. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75.2. NCCN乳腺癌指南.Ver 3 2013. 疾病进展或内分泌失败后疾病进展或内分泌失败后化疗是晚期乳腺癌一线治疗的主要手段化疗是晚期乳腺癌一线治疗的主要手段化疗化疗晚期乳腺癌晚期乳腺癌患者患者上世纪治疗药物的发展上世纪治疗药物的发展10% 14-22% 29-44%70-90年代年代复发转移性乳腺癌复发转移性乳腺癌5年年OS逐渐提高逐渐提高随着治疗水平的进步晚期乳腺

4、癌的生存率已经获得提高Sharon H, et al. Cancer 2004; 100: 4452.研究数据来源于美国排名第一的癌症专科医院德州大学美国排名第一的癌症专科医院德州大学M.D.安德森肿瘤中心安德森肿瘤中心研究目的是探讨1974-2000年女性复发转移性乳腺癌的生存率是否提高，n=834晚期乳腺癌晚期乳腺癌一线化疗方案需关注的因素一线化疗方案需关注的因素蒽环类药物的蒽环类药物的累积累积剂量剂量心脏损害状况心脏损害状况紫杉类药物的使用状况紫杉类药物的使用状况长期毒副反应长期毒副反应疗效如何疗效如何患者依从性患者依从性长期使用长期使用长期毒副反应长期毒副反应2002-2009年年蒽环

5、类在蒽环类在晚期乳腺癌晚期乳腺癌一线选择中明显下降，从一线选择中明显下降，从41到到21；紫杉类保持在；紫杉类保持在50%新型化疗药物中，卡培他滨新型化疗药物中，卡培他滨在在晚期乳腺癌晚期乳腺癌中中一线一线治疗比例明显提高治疗比例明显提高，从从3到到20 长春瑞滨比例下降，从长春瑞滨比例下降，从 15%到到10%；吉西他滨一直保持在吉西他滨一直保持在 2.5%的低水平的低水平S. Verma, et al. ESMO 2010 Abst 282. Annals of Oncology 2010; 21 (Suppl 8): viii98.60%50%40%30%20%10%0%90%80%70

6、%60%50%40%30%20%10%0%MATQ4-Q2MATQ4-Q3MATQ4-Q4MATQ4-Q5MATQ4-Q6MATQ4-Q7MATQ4-Q8MATQ4-Q9MATQ4-Q2MATQ4-Q3MATQ4-Q4MATQ4-Q5MATQ4-Q6MATQ4-Q7MATQ4-Q8MATQ4-Q95EU（西班牙，意大利，德国，英国，法国）蒽环类紫杉类蒽环类紫杉类卡培他滨5EU（西班牙，意大利，德国，英国，法国）蒽环紫杉类在（新）辅助治疗中广泛应用蒽环紫杉类在（新）辅助治疗中广泛应用使使希罗达希罗达在在晚期乳腺癌一线晚期乳腺癌一线治疗中比例治疗中比例大幅大幅提高提高心脏毒性是蒽环类药物的心脏毒性

7、是蒽环类药物的最主最主要副作用要副作用蒽环类药物导致的心脏毒性往蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈往呈进展性与不可逆性进展性与不可逆性第第1次使用次使用蒽环类药物就可能蒽环类药物就可能对心脏造成损伤对心脏造成损伤蒽环类心脏毒性是其应用受限的主要原因蒽环类心脏毒性是其应用受限的主要原因1. 第三届NCCN亚洲学术会议乳腺癌专题访问. 肿瘤时讯 2010; 7(7): 4. 2. 临床肿瘤学杂志 2013; 18(10): 925-934.业内专家对蒽业内专家对蒽环类药物心脏环类药物心脏毒性的担忧毒性的担忧2013年开始，年开始，NCCN指南指南不再推荐蒽环类不再推荐蒽环类+紫杉类联合方案用于晚期乳腺

8、癌紫杉类联合方案用于晚期乳腺癌晚期乳腺癌化疗方案推荐：晚期乳腺癌化疗方案推荐：XTXT方案（方案（ Docetaxel/ capecitabin)Docetaxel/ capecitabin)仍是指南推荐优选方案仍是指南推荐优选方案NCCN乳腺癌指南.Ver1 2012 & Ver 3 2013 & Ver 1 2014. XT方案方案XT方案方案蒽环类联合紫杉类较联合其他药物无显著优势蒽环类联合紫杉类较联合其他药物无显著优势一项多中心，随机对照期研究晚期乳腺癌一线化疗n=705EP组(n=353)表柔比星75mg/m2紫杉醇200mg/m2q3wEC组(n=352)表柔比星7

9、5mg/m2环磷酰胺600mg/m2q3w治疗直至出现中-重度心脏毒性主要终点：PFS次要终点：OS，ORR，毒性Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.随随机机 注：可以纳入既往蒽环治疗史患者，但累积剂量限制在多柔比星300mg/m2或表柔比星 400mg/m2 EP组组 vs. EC组：组：PFS及及OS无显著差异无显著差异Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.比例时间（月）HR=1.0795% CI, 0.92 to 1.24p=0.41mPFS(月)1年PFSEP716%E

10、C7.120%比例时间（月）HR=1.0295% CI，0.87 to 1.19P=0.8mOS(月)2年OSEP1326%EC1427%该研究对同类研究进行了荟萃分析该研究对同类研究进行了荟萃分析蒽环蒽环+紫杉方案未显示出生存优势紫杉方案未显示出生存优势Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.OSPFS蒽环蒽环+紫杉方案显著增加紫杉方案显著增加3/4级不良事件发生率级不良事件发生率Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.p=0.02p=0.09p=0.60p=0.02p=0.000

11、6p0.00013/4级不良事件发生率（%）蒽环蒽环+紫杉方案在晚期乳腺癌的思考紫杉方案在晚期乳腺癌的思考u蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问题，在晚期乳腺癌中的越来越少u蒽环+紫杉方案在同类研究中未显示生存优势，同时显著增加3/4级不良事件发生率u2013年NCCN指南已经明确提出，不在推荐蒽环+紫杉传统方案。20102010年：希腊肿瘤研究组年：希腊肿瘤研究组20132013年：德国妇科肿瘤学会年：德国妇科肿瘤学会2项紫杉类一线联合卡培他滨项紫杉类一线联合卡培他滨对比紫杉类联合蒽环类的研究对比紫杉类联合蒽环类的研究AC: AC: 环磷酰胺环磷酰胺, , 表阿霉素表阿霉素 晚期

12、乳腺癌一线化疗晚期乳腺癌一线化疗多西他赛联合卡培他滨多西他赛联合卡培他滨vs. 联合表柔比星联合表柔比星希腊希腊肿瘤研究组肿瘤研究组（Hellenic Oncology Research Group）XT vs. ET（n=272），），前瞻性，多中心，随机对照期临床研究1XT（卡培他滨卡培他滨+多西他赛）n=136X 950mg/m2 bid, d114, q3wT 75mg/m2, d1, q3wET（表柔比星+多西他赛）n=136E 75 mg/m2, d1, q3wT 75mg/m2, d1,q3w未进展或无严重毒性患者治疗6周期，缓解患者可继续治疗主要终点：TTP；次要终点：OS，R

13、R，反应时间，安全性D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.患者基线基本特征70%左右患者有蒽环类治疗史XT vs. ET: TTP及及OS均无显著差异均无显著差异1008060402001008060402000102030405060708001020304050607080D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.p=0.735ET（n=136）XT（n=136）p=0.744ET（n=136）XT（n=136）生存概率（%）生存概率（%）ET10.6

14、XT11TTP（月）OS（月）ET37.6XT35.7XT方案血液学不良事件发生率更低方案血液学不良事件发生率更低不良事件发生率（%）血小板减少发热性中性粒细胞减少中性粒细胞减少贫血*统计的为3-4级不良事件，其余为2-3级p=0.001D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.p=0.069p=0.409p=0.176不良事件发生率（%）指甲改变手足综合征超敏反应乏力神经毒性黏膜炎腹泻恶心/呕吐*p=0.024NSNSNSNSNSNSNSXT方案心脏不良事件发生率更低方案心脏不良事件发生率更低XTETp值心脏不良事件发生率未

15、报道9%未报道处理毒性反应住院率5%13%0.021D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.晚期乳腺癌一线化疗晚期乳腺癌一线化疗紫杉醇联合卡培他滨紫杉醇联合卡培他滨 vs. 联合表柔比星联合表柔比星XP vs. EP（n=340），），前瞻性，多中心，随机对照期临床研究 2XP（卡培他滨卡培他滨+紫杉醇）n=170X 1000mg/m2 bid, d114, q3wP 175mg/m2, d1, q3wEP（表柔比星+紫杉醇）n=170E 60 mg/m2, d1, q3wP 175mg/m2, d1,q3w治疗6周期主要终

16、点：PFS；次要终点：OS，缓解率，安全性，生活质量Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.德国妇科肿瘤学会乳腺癌研究组（德国妇科肿瘤学会乳腺癌研究组（ AGO Breast Cancer Study Group ）患者基线基本特征20%左右患者有蒽环类治疗史XP vs. EP: PFS及及OS无显著差异无显著差异1008060402001008060402000612182430364248Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.XP（n=168）E

17、P（n=165）生存概率（%）生存概率（%）9.210.4PFS（月）OS（月）26.122XP vs. EPHR: 1.01295 %CI （0.7851.304）*0612182430364248XP（n=168）EP（n=165）XP vs. EPHR: 1.02795 % CI 0.7401.424*非劣效性上限：1.205XP方案血液学不良事件发生率更低方案血液学不良事件发生率更低1-4级不良事件发生率（%）p0.001p=0.011p=0.009p=0.014 Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.发热性中性

18、粒细胞减少淋巴细胞减少血小板减少贫血白细胞减少中性粒细胞减少1-4级不良事件发生率（%）p0.001p0.001p0.001p=0.011NSNSXP方案未报道发生心脏不良事件方案未报道发生心脏不良事件XPEPp值因心脏不良事件终止治疗未报道2例未报道 Lck H, et al. 2006 ASCO Annual Meeting, Journal of Clinical Oncology 2006; 24(18S): 517. 紫杉类紫杉类+卡培他滨较其他卡培他滨较其他紫杉类为基础方案紫杉类为基础方案ORR更高更高紫杉醇 + 吉西他滨多西他赛+ 吉西他滨单药多西他赛多西他赛卡培他滨卡培他滨 单

19、药紫杉醇ORR(%)紫杉醇+卡培他滨卡培他滨 1. Jones SE, et al. J Clin Oncol 2005;23:554251; 2. Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 3. OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:28122823; 4. Dorte L, et al. J Clin Oncol 2011; 29: 4748-4754.5. Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787. 6.

20、D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.7. A. D. Seidman , et al. Annals of Oncology 2011: 22: 10941101. 卡培他滨卡培他滨+紫杉类方案的思考紫杉类方案的思考在晚期乳腺癌一线化疗中，紫杉类在晚期乳腺癌一线化疗中，紫杉类+卡培他滨卡培他滨u疗效确切（PFS和OS与蒽环+紫杉方案相当）u较其他紫杉类为基础方案ORR更高u血液学不良事件发生率更低，心脏不良事件更少1. D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4

21、854.2. Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.卡培他滨卡培他滨+紫杉联合方案可作为晚期乳腺癌一线化疗的紫杉联合方案可作为晚期乳腺癌一线化疗的优选方案优选方案Marwan Ghosn, et al. Anticancer Res, 2006; 26: 2451-2456. 晚期乳腺癌一线治疗晚期乳腺癌一线治疗XN方案临床获益率达方案临床获益率达90%XN卡培他滨 825mg/m2 bid d114, q21d, po长春瑞滨 25mg/m2 d1, 8, q21d, iv期临床期临床晚期乳腺癌患者一线治疗，n=30有

22、效患者至少治疗8周期或至疾病进展或毒性不耐受主要终点：ORR次要终点：OS，PFS，安全性发生率(%)中位时间（月）CR：完全缓解 PR：部分缓解 SD：疾病稳定 临床获益： CR+PR+SD6 月卡培他滨卡培他滨+长春瑞滨方案的思考长春瑞滨方案的思考晚期乳腺癌一线化疗中，卡培他滨晚期乳腺癌一线化疗中，卡培他滨+长春瑞滨方案：长春瑞滨方案：u 疗效确切，临床获益率高达90%，u 安全性好卡培他滨卡培他滨+长春瑞滨方案可作为紫杉治疗史晚期一线化长春瑞滨方案可作为紫杉治疗史晚期一线化疗的优选方案疗的优选方案小结小结1：晚期乳腺癌一线优选化疗方案：晚期乳腺癌一线优选化疗方案u蒽环类由于在早期乳腺癌中

23、的广泛使用及其心脏毒性问题，在晚期乳腺癌蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问题，在晚期乳腺癌中的越来越少中的越来越少u蒽环蒽环+紫杉联合方案在同类研究中未显示生存优势，同时显著增加紫杉联合方案在同类研究中未显示生存优势，同时显著增加3/4级级不良事件发生率，不良事件发生率，2013年年NCCN指南已经不再推荐蒽环指南已经不再推荐蒽环+紫杉联合方案紫杉联合方案u卡培他滨卡培他滨+紫杉联合方案可作为晚期乳腺癌一线化疗的优选方案紫杉联合方案可作为晚期乳腺癌一线化疗的优选方案u卡培他滨卡培他滨+长春瑞滨方案可作为紫杉治疗史晚期一线化疗的优选方案长春瑞滨方案可作为紫杉治疗史晚期一线化疗的优选

24、方案单克隆抗体的诞生宣告单克隆抗体的诞生宣告乳腺癌治疗跨入靶向治疗时代乳腺癌治疗跨入靶向治疗时代靶向治疗靶向治疗化疗化疗1998年年美国批准曲妥珠单抗用于HER2阳性转移性乳腺癌治疗标志着乳腺癌标志着乳腺癌靶向治疗时代的开始靶向治疗时代的开始曲妥珠单抗中国上市2000年年曲妥珠单抗欧洲上市2002年年帕妥珠单抗美国上市2012年年T-DM1美国上市2013年年拉帕替尼中国上市帕妥珠单抗欧洲上市拉帕替尼美国上市2007年年贝伐单抗乳腺癌适应症美国获批2008年年十九世纪十九世纪50-90年代年代化疗药物发展化疗药物发展抗抗HER2治疗治疗HER2是乳腺癌靶向治疗的重要靶点l25一一30乳腺癌患者

25、HER2基因过度表达1lHER2受体属于人类表皮生长因子受体家族，是一个跨膜受体酪氨酸激酶，可激活胞内信号通路的下游分子，参与肿瘤发生、肿瘤细胞增殖和抗凋亡1.Wong NS, et,al. Lancet.2009,;374(9701): 1567.2.Moasser MM. Oncogene.2007;26(46): 6577-6592.1 = 基因拷贝数基因拷贝数-2 = mRNA转录转录-3 = 细胞表面受体蛋白表达细胞表面受体蛋白表达- 4 = 细胞外受体功能域释放细胞外受体功能域释放 HER2基因过度表达基因过度表达1234HER2阳性晚期乳腺癌阳性晚期乳腺癌紫杉类紫杉类+曲妥珠单抗

26、抗曲妥珠单抗抗HER2治疗显著延长治疗显著延长TTPH0648g1Slamon 2001紫杉醇紫杉醇曲妥珠单抗曲妥珠单抗M770012Marty 2005多西他赛多西他赛 曲妥珠单抗曲妥珠单抗能否进一步改善能否进一步改善?Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792.Michel Marty, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.H0648g1Slamon 2001紫杉醇紫杉醇曲妥珠单抗曲妥珠单抗M770012Marty 2005多西他赛多西他赛 曲妥珠单抗曲妥珠单抗TTP(月)7.44.611.76.1CHA

27、T研究探讨研究探讨HT方案加用卡培他滨方案加用卡培他滨一线治疗一线治疗HER-2阳性晚期乳腺癌疗效安全性阳性晚期乳腺癌疗效安全性国际多中心、开放、随机对国际多中心、开放、随机对照照期临床研究期临床研究随机随机曲妥珠单抗曲妥珠单抗+多西他赛多西他赛+卡培他滨（卡培他滨（HTX，n=112）H： 首剂8mg/kg，随后6mg/kg， q3wT：75mg/m2 d1或d2，iv ，q3wX：950mg/m2 d1-14，bid po， q3wHER2阳性阳性晚期乳腺癌晚期乳腺癌一线治疗一线治疗n=222治疗至疾病进展或毒性不耐受曲妥珠单抗曲妥珠单抗+多西他赛（多西他赛（HT，n=110）H： 首剂8

28、mg/kg，随后6mg/kg， q3wT：100mg/m2 d1或d2，iv ， q3w主要终点：ORR次要终点：PFS、TTP、OS、安全性Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. HTX vs. HT PFS及及TTP获益获益显著显著Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. HTX方案（曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨） vs. HT方案（曲妥珠单抗+多西他赛）PFS：17.9个月个月 vs. 12.8个月（个月（p=0.0449）；TTP：18.6个月个月 vs. 13.6个月个

29、月(p=0.0328)PFSTTP评估概率评估概率时间（月）时间（月）HTX组与组与HT组相比显示出改善组相比显示出改善OS趋势趋势截止研究分析，两组OS均未达到，仍有61.3%患者存活，随访2年数据表明HTX组生存概率高于HT组，显示出改善OS的趋势。Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. HTX vs. HT ORR相似相似但但CR更高，且较少患者出现疾病进展更高，且较少患者出现疾病进展Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. CR：完全缓解 PR：部分缓解 SD：疾病稳定 P

30、D：疾病进展 ORR： CR+PR P=0.717HER-2阳性晚期乳腺癌阳性晚期乳腺癌一线治疗一线治疗HTX方案在疗效更佳的基础上安全性良好方案在疗效更佳的基础上安全性良好HTX组与HT组相比，血液学不良事件发生率未见增加Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. HTX vs. HT：心脏安全性相似，没有患者因心脏不良事件死亡心脏安全性相似，没有患者因心脏不良事件死亡Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. CHAT研究小结研究小结HTX方案较HT方案显著改善患者PFS及TTP，O

31、S有改善趋势；HTX方案安全性良好，血液学不良事件发生率低于HT方案，且未增加心脏不良事件发生率。HTX方案一线方案方案一线方案ORR较高较高曲妥珠单抗+卡培他滨曲妥珠单抗+长春瑞滨曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂曲妥珠单抗+紫杉醇曲妥珠单抗+多西他赛曲妥珠单抗曲妥珠单抗+多西他赛多西他赛+卡培他滨卡培他滨客观缓解率（%）Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792. Michel M, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 4265-4274. Nicholas R, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2786

32、-2792. PAPALDO P, et al. Ann Oncol, 2006, 17(4): 630-636. SCHALLER G, et al. J Clin Oncol,2007, 25(22): 3246-3250. Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983 HER2阳性阳性晚期乳腺癌晚期乳腺癌一线治疗一线治疗vs. 紫杉醇单药17%vs. 多西他赛单药34%vs. 长春瑞滨单药27.3%vs. HT 72.7%数项大型靶向治疗研究数项大型靶向治疗研究均选择卡培他滨作为基础化疗方案均选择卡培他滨作为基础化疗方案研究N研究对象研究

33、方案主要终点CEREBEL计划650HER2（+）晚期乳腺癌治疗线数不限LX vs. HX首次复发为脑转移的发生率EMILIA991HER2（+）晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗后进展T-DM1 vs. LXPFS (独立评审)、OS、安全性GBG-26156HER2（+）晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗后进展HX vs. XTTPEGF100151324HER2（+）晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗后进展LX vs. XTTPL：拉帕替尼；H：曲妥珠单抗；X：卡培他滨HTX显著延缓患者疾病进展显著延缓患者疾病进展H0648g1Slamon 2001紫杉醇紫杉醇曲妥珠单抗曲妥珠单抗M770012Marty 2005多

34、西他赛多西他赛 曲妥珠单抗曲妥珠单抗CHAT研究研究HTX方案方案明显改善明显改善TTPSlamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792.Michel Marty, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983TTP(月)7.44.611.76.118.613.6VEGF抑制剂抑制剂HER2阴性患者的靶向治疗阴性患者的靶向治疗: 目前尚无标准治疗目前尚无标准治疗 VEGF抑制剂贝伐单抗尚在不断探索中抑制剂贝伐单抗尚在不断探索中u

35、血管生成血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要过程u VEGF为肿瘤血管生成的关键调控者为肿瘤血管生成的关键调控者1,2，是唯一的表达于整个肿瘤生命周期整个肿瘤生命周期的血管生成因子3,4u 贝伐单抗直接抑制贝伐单抗直接抑制VEGF可阻断血管生成级联反应可阻断血管生成级联反应1-4u 贝伐单抗2008年被FDA批准用于批准用于HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗阴性晚期乳腺癌一线治疗血管生成血管生成血管生成主要通过VEGF和VEGFR-2的相互作用介导血管生成血管生成贝伐单抗可在胞外抑制VEGF，因此抑制血管生成而不干扰VEGF通路以外的靶点贝伐单抗贝伐单抗1. Ferrara N. Endocr Re

36、v 2004;25:581611. 2. Hicklin DJ, Ellis LM. J Clin Oncol 2005;23:10111027.3. Folkman J. In: DeVita VT, Hellman SMD, Rosenberg SA, editors. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. p. 28652882.4. Relf M, LeJeune S, Scott PA, et al. Can

37、cer Res 1997;57:963969.三项关键研究的荟萃分析：贝伐单抗三项关键研究的荟萃分析：贝伐单抗一线治疗一线治疗HER2阴性晚期乳腺癌可改善阴性晚期乳腺癌可改善PFS一项荟萃分析，对3项（E2100、AVADO和RIBBON-1）贝伐单抗一线治疗HER2阴性早期乳腺癌的关键性随机对照期临床研究进行荟萃分析（Meta Analysis） 加用贝伐单抗PFS获益显著，但未转化成OS获益E2100AVADO7.5mg/kg总计总计AVADO15mg/kgRIBBON-1(希罗达希罗达）RIBBON-1(紫杉紫杉/蒽蒽环）环）研究研究患者数患者数死亡人数死亡人数患者数患者数OSPFSRo

38、ssari JR, et al. J Oncol 2012; 2012 :417673.汇集分析结果与荟萃分析相同汇集分析结果与荟萃分析相同一项研究对这3项贝伐单抗一线治疗HER2阴性晚期乳腺癌患者的随机对照期临床研究（E2100、AVADO和RIBBON-1）的数据进行汇集分析（Pooled Analysis），共纳入2447例患者，其中1439例接受了贝伐单抗治疗，对照组1008例未接受贝伐单抗治疗，汇集分析结果证实贝伐单抗治疗显著改善PFS，OS无显著获益。生存概率生存概率对照组（n=1008）贝伐单抗组（n=1439）（月）（月）HR：0.64 (95% CI 0.570.71)HR：

39、0.98 (95% CI 0.871.09）对照组（n=1008）贝伐单抗组（n=1439）mPFS6.7m9.2mmOS26.4m26.7mMiles DW, et al. Ann Oncol. 2013; 24(11): 2773-2780.卡培他滨是贝伐单抗卡培他滨是贝伐单抗关键性研究关键性研究RIBBON1选择的基础化疗方案选择的基础化疗方案N治疗方案组1组2组3E2100(2007)722Bev（10mg/kg）+PP-AVADO(2008)736Bev（7.5mg/kg）+TBev（15mg/kg）+TPla+TRIBBON-1(2009)1237Bev（15mg/kg）+化疗（化

40、疗（卡培他滨卡培他滨、紫杉紫杉/蒽环）蒽环）Pla+化疗（化疗（卡培他滨卡培他滨、紫杉紫杉/蒽环）蒽环）-Bev：贝伐单抗；P：紫杉醇；T：多西他赛；Pla：安慰剂HER2阴性乳腺癌：有待进一步探讨阴性乳腺癌：有待进一步探讨 HER2阴性乳腺癌的靶向治疗目前尚无标准治疗方案 贝伐单抗一线治疗HER2阴性晚期乳腺癌可改善PFS，但尚未转化为OS，仍需进一步探索。 卡培他滨是贝伐单抗关键性研究RIBBON1选择的基础化疗方案卡培他滨为基础的化疗方案卡培他滨为基础的化疗方案已成为越来越多靶向治疗研究的选择已成为越来越多靶向治疗研究的选择 作者方案患者数ORR（%） mTTP（月）mOS（月）Mill

41、er et al.X2309.14.1714.5X/Bev23219.84.8615.1Geyer et al.X161144.4NRX/拉帕替尼163228.4NRWardley et al.HT1107313.838.7HTX1127118.240.5Schaller et al.HX2352NR20.7Yamamoto et al.HX27415.216.1Xu et al.HX4363NRNRChew et al.X/伊马替尼1921NRNRLybaert et al.HTX25100NRNRMiller et al.X/Bev10334NRNRPerez et al.XT/Bev45

42、538.4NR新辅助H Wildiers et al.TX5379NRNRHTX5088NRNRStefan Glck et al.（XeNA）HT6779-HTX2390-小结小结2：卡培他滨是靶向治疗优选的基础化疗药物：卡培他滨是靶向治疗优选的基础化疗药物u HER2阳性晚期乳腺癌：HTX方案疗效优于HT方案多项HER2靶向药物研究选择X作为基础化疗药物u HER2阴性晚期乳腺癌：贝伐单抗关键性研究RIBBON1选择卡培他滨作为基础化疗药物X-based化疗仍为HER2阴性乳腺癌主要治疗方式，是否需要联合贝伐单抗有待进一步研究u 越来越多的靶向治疗研究选择了以卡培他滨为基础的化疗方案靶向治

43、疗时代靶向治疗时代化疗药物的发展并未停下脚步化疗药物的发展并未停下脚步靶向治疗靶向治疗化疗化疗1998年年艾日布林艾日布林美国上市2010年年艾日布林艾日布林新加坡，欧州，日本上市首次获首次获NCCN指南推荐指南推荐2011年年靶向治疗时靶向治疗时代的开始代的开始2013年年艾日布林艾日布林中国发临床批件新型化疗药艾日布林新型化疗药艾日布林是否能证实优于经典药物？是否能证实优于经典药物？艾日布林艾日布林卡培他滨卡培他滨？III期研究对比了艾日布林与卡培他滨在期研究对比了艾日布林与卡培他滨在蒽环紫杉治疗史晚期乳腺癌中的疗效蒽环紫杉治疗史晚期乳腺癌中的疗效入组标准入组标准 (n = 1,102)局

44、部进展期或转移性乳腺癌 既往化疗3次(进展期治疗2线) 既往（新）辅助化疗或进展期化疗中蒽环紫杉类治疗史 研究主要终点研究主要终点: 总生存期总生存期(OS) 及无进展生存期(PFS) 研究次要终点研究次要终点: 生活质量生活质量,，总缓解率(ORR)， 缓解持续时间，1,2,3年生存率，肿瘤相关症状评估，安全性参数，不同人群对比（仅艾日布林组） 研究分层因素：地理位置，HER2状态艾日布林 (n = 554) 1.4 mg/m2 for 2-5 min (IV)*d1&8, q21d卡培他滨卡培他滨 (n = 548)1,250 mg/m2 BID (口服)d1-14, q21d*

45、相当于1.23 mg/m2 艾日布林RKaufman PA, et al. Proc SABCS 2012; Abstract S6-6.OS及及PFS均无显著差异（均无显著差异（ITT）中位PFS（月）艾日布林（艾日布林（n=554）4.1卡培他滨（卡培他滨（n=548）4.2HR：1.07995%CI：0.932-1.250p=0.305生存概率时间（月）OSOSPFSPFSHR：0.87995%CI：0.770-1.003p=0.056生存概率时间（月）中位OS（月）艾日布林（艾日布林（n=554）15.9卡培他滨（卡培他滨（n=548）14.5血液学不良事件（安全集）：卡培他滨血液学毒

46、性更低血液学不良事件（安全集）：卡培他滨血液学毒性更低全级别（%）3级（%）4级（%）全级别（%）3级（%）4级（%）中性粒细胞减少中性粒细胞减少5425211641白细胞减少白细胞减少311321021贫血贫血19201811血小板减少血小板减少510611发热性发热性中性粒细胞减少中性粒细胞减少221111艾日布林（n=544）卡培他滨（n=546）小结小结3：艾日布林未能证实：艾日布林未能证实OS或或PFS优于卡培他滨优于卡培他滨 研究未能证实艾日布林的研究未能证实艾日布林的OS或或PFS显著优于卡培他滨显著优于卡培他滨 艾日布林血液学不良事件远高于希罗达艾日布林血液学不良事件远高于希罗

47、达希罗达仍然是晚期乳腺癌化疗的经典药物！希罗达仍然是晚期乳腺癌化疗的经典药物！除了药物的开发除了药物的开发学者们对晚期乳腺癌治疗模式也进行了探索学者们对晚期乳腺癌治疗模式也进行了探索靶向治疗靶向治疗化疗化疗2006年年2008年年2012年年慢性病维持治疗全程管理2008年：晚期乳腺癌年：晚期乳腺癌“维持维持化疗化疗”理念正式提出理念正式提出标准标准初始初始化疗（化疗（6-8疗程疗程，一般指一线化疗，一般指一线化疗）未未进展（进展（CR、PR、SD）患者患者继续继续化疗，从化疗，从而延长而延长TTP达到缓解症状、提高生活质量、延长生存时间的目的达到缓解症状、提高生活质量、延长生存时间的目的Sn

48、chez-Muoz, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2008; 8(12): 1907-1912.中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75.诊断CRPRSD维持化疗维持化疗延缓进展延缓进展标准初始化疗(一线）2-3线化疗PD患者PD注：一线化疗进展后改用其它药物治疗，不叫维持化疗，而叫二线化疗2011年晚期乳腺癌化疗基本原则指出年晚期乳腺癌化疗基本原则指出晚期乳腺癌可进行单药维持化疗晚期乳腺癌可进行单药维持化疗“联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者，可以可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间。”中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 疗效确切疗效确切 安全性良好安全性良好 使用便利使用便利维持化疗单药选择原则维持化疗单药选择原则缓解患者症状提高生活质量延长患者生存期晚期乳腺癌的治疗目的晚期乳腺癌的治疗目的晚期乳腺癌的全程管理：一线联合晚期乳腺癌的全程管理：一线联合+维持单药维持单药 WHO：癌症属于慢性病：癌症属于慢性病2 SABCS会议明确指出：会议明确指出：晚期晚期乳腺癌应作为慢性病管理乳腺癌应作为慢性病管理3 全程管理理念下的晚期乳腺癌一线全程管理理念下的晚期乳腺癌一线