化学药品种基本情况

1、目录第1章 品种基本情况21)药品简介22)证明性文件：63)立题目的与依据：74)最新参考文献：85)包装、标签设计样稿：9第2章 学主要研究结果及评价11头孢拉定流动注射一化学发光分析法的研究。11第3章 毒理主要研究结果及评价19前言19药效学试验及文献资料19药物的安全性运用20对药理毒理研究的综合分析和评价20血尿21过敏性休克21流感综合征21药理毒理补充情况22第4章 临床试验主要结果及评价23国内外相关的临床研究资料及综述。23临床研究报告24第5章 综合分析及评价25第1章 品种基本情况1) 药品简介通用名：注射用头孢拉定 英文名：CEFRADINE FOR INJECTIO

2、N拼音名：ZHUSHEYONG TOUBAO LADING药品类别：头孢菌素及碳青霉烯类。  结构式性状：本品为头孢拉定加适量助溶剂制成的无菌粉末，呈白色或类白色。贮藏：密闭，在凉暗处保存。主要成分：通用名：头孢拉定化学名：(6R，7R)-7(R)-2-氨基-2-(1，4-环己烯基)乙酰氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4、2、0辛-2-烯-2-羧酸拼音名：TOUBAO LADING英文名：CEPHRADINE APPROX. 90% (HPLC)CAS No.：38821-53-3分子式：C16H19N3O4S分子量：349.40规格：(1)0.5g(2)1

3、.0g药理毒理：本品为第一代头孢菌素，对不产青霉素酶和产青霉素酶金葡菌，凝固酶阴性葡萄球菌，A组溶血性链球菌，肺炎链球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。厌氧革兰阳性菌对本品多敏感，脆弱拟杆菌对本品呈现耐药。耐甲氧西林葡萄球菌属、肠球菌属对本品耐药。本品对革兰阳性菌与革兰阴性菌的作用与头孢氨苄相似。本品对淋球菌有一定作用，对产酶淋球菌也具活性；对流感嗜血杆菌的活性较差。药代动力学：静脉滴注本品0.5g后5分钟后血药浓度为46mg/L，肌内注射0.5g后平均6mg/L的血药峰浓度(Cmax)于给药后12小时到达。肌内注射吸收较口服为差，但血药浓度维持较久。血消除半衰期(t1/

4、2)为0.81小时。本品在组织体液中分布良好。肝组织中的浓度与血清浓度相等。在心肌、子宫、肺、前列腺和骨组织中皆可获有效浓度。脑脊液中药物浓度仅为同期血药浓度的8%12%。本品可透过血胎盘屏障进入胎儿血循环，少量经乳汁排出。血清蛋白结合率为6%10%。静脉给药后6小时尿中累积排出量为给药量的90%以上；肌内注射后6小时尿中累积排出给药量的66%。尿中浓度甚高，多可超过1000mg/L。少量本品可自胆汁排泄，后者的浓度可为血清浓度的4倍。本品在体内很少代谢，能为血液透析和腹膜透析清除。丙磺舒可减少本品经肾排泄。适应症：适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿

5、生殖道感染及皮肤软组织感染等。用法用量：静脉滴注、静脉注射或肌内注射，成人，一次0.51.0g，每6小时1次，一日最高剂量为8g。儿童(1周岁以上)按体重一次12.525mg/kg，每6小时1次。肌酐清除率大于20ml/min、520ml/min或小于5ml/min 时，剂量宜调整为每6小时0.5g、0.25g和每12小时0.25g。配制肌内注射用药时，将2ml注射用水加入0.5g装瓶内，须作深部肌内注射。配制静脉注射液时，将至少10ml注射用水或5%葡萄糖注射液分别注入0.5g装瓶内。于5分钟内注射完毕。配制静脉滴注液时，将适宜的稀释液10ml分别注入0.5g 装瓶内，然后再以氯化钠注射液或

6、5%葡萄糖液作进一步稀释。不良反应：本品不良反应较轻，发生率也较低，约6%。恶心、呕吐、腹泻、上腹部不适等胃肠道反应较为常见。药疹发生率约 1%3%，伪膜性肠炎、嗜酸粒细胞增多、直接Coombs试验阳性反应、周围血象白细胞及中性粒细胞减少等见于个别患者。少数患者可出现暂时性血尿素氮升高，血清氨基转移酶、血清碱性磷酸酶一过性升高。本品肌内注射疼痛明显，静脉注射后有发生静脉炎的报道。禁忌及注意事项：对头孢菌素过敏者及有青霉素过敏性休克或即刻反应史者禁用本品。1在应用本品前须详细询问患者对头孢菌素类、青霉素类及其他药物过敏史，有青霉素类药物过敏性休克史者不可应用本品，其他患者应用本品时必须注意头孢菌

7、素类与青霉素类存在交叉过敏反应的机会约有5%7%，需在严密观察下慎用。一旦发生过敏反应，立即停用药物。  如发生过敏性休克，须立即就地抢救，包括保持气道通畅、吸氧和肾上腺素、糖皮质激素的应用等措施。2本品主要经肾排出，肾功能减退者须减少剂量或延长给药间期。3应用本品的患者以硫酸铜法测定尿糖时可出现假阳性反应。用药：孕妇及哺乳期妇女用药：因本品可透过血胎盘屏障进入胎儿血循环，孕妇用药需有确切适应症。本品亦少量可进入乳汁，虽至今尚无哺乳期妇女应用头孢菌素类发生问题的报告，但应用时仍须权衡利弊。药物相互作用：1本品与氨基糖苷类抗生素可相互灭活，当前述药物同时给予时，应在不同部位给

8、药，两类药物不能混入同一容器内。2本品不能与其他抗生素相混给药。3呋塞米、依他尼酸、布美他尼等强利尿药、卡氮芥，链佐星等抗肿瘤药以及糖肽类和氨基糖苷类抗生素等与本品合用有增加肾毒性的可能。4丙磺舒可延迟本品肾排泄。5本品中含有碳酸钠，因此与含钙溶液如复方氯化钠注射液有配伍禁忌。2) 证明性文件：（1）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、药品生产许可证及变更记录页、药品生产质量管理规范认证证书复印件，申请生产时应当提供样品制备车间的药品生产质量管理规范认证证书复印件；（2）申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；（3）完成临床试验后

9、申报生产时应当提供药物临床试验批件复印件及临床试验用药的质量标准；（4）申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等的复印件;（5）直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料和容器注册证或者进口包装材料和容器注册证复印件。3) 立题目的与依据：头孢拉定( Cefradine) 是唯一可口服和注射的头孢菌素9头孢拉定与L-精氨酸混合的无菌制剂为头孢拉定A9较头孢拉定更稳定 刺激性更小G 头孢拉定的抗菌作用 药物动力学及药理作用与头孢氨苄基本相同9但对B 内酰胺

10、敏更稳定 毒性低 药理作用大G 应用相同剂量后9血浓度较高9蛋白结合率6%9游离血浓度高G 能广泛分布至各组织9不良反应少9对肾毒性低G 头孢拉定在治疗和预防多种感染疾病中有较高的疗效G本品为第一代头孢菌素，对不产青霉素酶和产青霉素酶 金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A组溶血性链球菌、肺炎链 球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗 菌作用。厌氧革兰阳性菌对本品多敏感，脆弱拟杆菌对本品 呈现耐药。耐甲氧西林葡萄球菌属、肠球菌属对本品耐药。 本品对革兰阳性菌与革兰阴性菌的作用与头孢氨苄相似。本 品对淋球菌有一定作用，对产酶淋球菌也具活性；对流感嗜 血杆菌的活性较差。 1945 年9Brot

11、in 在意大利撒丁岛污水中分离到一株霉菌Cephalosporin aeremoni-um9从培养液中得到多种抗菌物质9可抑制葡萄球菌 伤寒杆菌等G它们的特点为: ( 1) 化学结构与青霉素相似9均为B内酰胺类; ( 2) 对青霉素酶稳定; ( 3) 对酸较稳定; ( 4)过敏反应少; ( 5) 作用机理同青霉素9抑制细菌细胞壁合成; ( 6) 抗菌谱更广G由于上述特点9经过几十年的努力相继出现了数十种半合成头孢菌素衍生物供医院临床使用9但头孢拉定至今仍是供口服及注射的头孢菌素9并有下面的优点:D使用方便; 药物动力学性能良好;对B 内酰胺酶高度稳定; 对肝肾等毒性低; 刺激性小; 不易引起二

12、重感染。4) 最新参考文献：1. 陈富超.方宝霞.李开俊.朱军.冯满.CHEN Fu-chao.FANG Bao-xia.LI Kai-jun.ZHU Jun.FENG Man 注射用炎琥宁与注射用头孢拉定的配伍稳定性考察期刊论文-中国药房2012,19(11)2，李会芳.王唤雨.马腾.张志峰.阎琦.LI Hui-fang.WANG Huan-yu.MA Teng.ZHANG Zhi-feng.YAN Qi 头孢拉定的合成研究期刊论文-河北化工2012,32(1)2. 杨继章.杨树民.刘瑞琴.柳俊颖.YANG Jizhang.Yang Shumin.LIU Ruiqin.Liu Junying

13、 注射用加替沙星与注射用头孢拉定的配伍稳定性考察期刊论文-中国药房2012,16(13)5) 包装、标签设计样稿：注射用头孢拉定的包装标签主要有：【批准文号】国药准字H33020528【中文名称】注射用头孢拉定【产品英文名称】Cephradine for Injettion【生产企业】浙江海正药业股份有限公司【功效主治】详见药品简介【化学成分】本品主要成分为头孢拉定【禁忌症】对头孢菌素过敏者及有青霉素过敏性休克或即刻反应史者禁用本品【产品规格】1.0g【用法用量】详见药品简介【贮藏方法】密闭，在凉暗处保存。【注意事项】详见药品简介第2章 学主要研究结果及评价头孢拉定流动注射一化学发光分析法的研

14、究。头孢拉定(Cefradine，CEP)是第一代头孢菌素类广谱抗生素，具有杀菌力强，选择性高和无毒副作用等特点，广泛应用于临床治疗，对耐药性金黄色葡萄球菌和克雷伯肺炎杆菌有较强的杀菌作用临床主要用于泌尿道、呼吸道、皮肤和软组织等部位敏感菌感染等，但对革兰氏阴性杆菌作用不如第二、第三代头孢菌素目前文献报道头孢拉定的测定方法有：高效液相色谱13，分光光度法35，荧光法【n8，滴定法嘲，电化学法m，化学发光法叭“33其中高效液相色谱法所需设备较昂贵，而光度法则灵敏度不够，在已报道的化学发光法中1引，此类药物需先在强酸介质或强碱介质中水浴加热后检测，实验步骤繁琐本研究发现，在室温条件下，碱性介质中，

15、H。o：氧化鲁米诺，产生化学发光，头孢拉定对该发光有显著增强作用，据此建立了测定头孢拉定化学发光的新方法该法用于头孢拉定胶囊中头孢拉定含量的测定，方法简单、快捷、灵敏度高、线性范围宽1 实验部分1I仪器与试剂IFFM-E型流动注射化学发光分析仪(西安瑞迈分析仪器有限公司)l IFFS-A型多功能化学发光检测器(西安瑞迈分析仪器有限公司)；pHS-3C酸度计(上海理达仪器厂)；AJY一6000一U型高端超纯水系统(重庆颐洋企业发展有限公司)鲁米诺储备液(10×10toolL)：称取0177 2 g鲁米诺(苏州工业园区亚科化学试剂有限公司)，用010 molL NaOH溶液溶解并定容于1

16、00 mL棕色容量瓶中，摇匀，放置一周后使用头孢拉定储备液(10×10gL)：称取头孢拉定(对照品，中国药品生物制品检定所)定容于棕色容量瓶中，保存于冰箱中(4)H202溶液(50×10molL)：按照GBT66842002标定30H：02溶液(广东汕头市西陇化工厂)，稀释到50×lOmolL，现配现用所用试剂均为分析纯，水为超纯水12实验方法实验流路如图l所示，样品溶液通过管道a作为载流，鲁米诺与HzOz溶液分别经b和C管道混合后经六通阀V注入载流，混合进入流通池F，发光信号由光电倍增管PMT检测以样品、水各为载流时所测得的化学发光强度之差(AIc。=I样品-I

17、,)进行定量2 结果与讨论21流路的选择考察了鲁米诺、H。02和样品的不同混合方式发现如果以鲁米诺溶液作为载流，将样品与HzO。溶液的混合溶液注入载流时，其基线不稳定，重现性差I若以H。02作为载流，将样品与鲁米诺的混合溶液注入载流时，基线稳定，但信号值低I若以样品作为载流，将鲁米诺与Hz 02的混合溶液注入载流时，基线稳定，信号值明显高，重现性好，如图2所示故本实验采用以样品作为载流22 NaOH浓度的影响在碱性介质中鲁米诺能产生稳定的还原性物质本实验考察了浓度范围在0010"-10 molL的氢氧化钠对化学发光强度的影响，当浓度为010 too|L时，发光值的信噪比最大，且发光信

18、号稳定，如图3所示，故本实验选择浓度为010 molL氢氧化钠溶液作为反应介质23鲁米诺浓度的影响鲁米诺是化学发光试剂，其浓度是测定头孢拉定的重要因素本实验考察了浓度范围在50×10叫50×10-3 molL内鲁米诺溶液对化学发光强度的影响结果表明，当鲁米诺溶液浓度为50×10molL 霄；。时信噪比最大，因此本实验选择浓度为50×10叫molL的鲁米诺溶液24 H：02浓度的影响Hz 02是反应中的氧化剂，氧化鲁米诺使之产生化学发光考察了浓度范围在1OX IO一·050 16000molL Hz 02溶液对化学发光强度的影响实验结12 000

19、果表明，当H202浓度为50×10-3 molL时，化学发光强度最大，信噪比值最大，如图4所示，故本才8 000实验选择5·0X 10叫molL浓度的Hz 02溶液·25干扰实验实验结果表明对1.0x10-7g/L的头孢拉定溶液对相对误差为+-5%时10倍Fe3+、Cu2+、Mg2+、Ca2+，500倍K+、Na+、NH4+、cl-、No3-，20倍淀粉、精糊、乳酸、乙醇均不干扰测定。26标准曲线、检出限和精密度在选定的最佳条件下，绘制头孢拉定的标准曲线结果表明Ja与头孢拉定的质量浓度在10×10-810×10-6 gL范围内呈线性关系，其回归

20、方程AIcL=355 33+95 883 P(P为头孢拉定的质量浓度gL，携=1l，R=0998 8)对10×10_8 gL的头孢拉定连续平行测定11次，其相对标准偏差(RSD)为19根据IUPAC建议，计算方法的检出限为61×10-11 gL27样品分析取市售头孢拉定胶囊(夏门天舜制药有限公司，批号：H35020704，规格：025 g粒)12粒，将其研细，准确称量后，求得每粒平均质量准确称取相当一粒质量的样品，溶解并过滤，定容于250 mL容量瓶吸取适量该溶液按图1所示流路进行样品分析，并做回收实验，3 结论本研究基于在碱性介质中头孢拉定对鲁米诺一H。Q体系的化学发光有

21、显著的增强作用，建立了测定头孢拉定的流动注射化学发光新分析法在优化的实验条件下，其线性范围为I0×10-810×10-6 gL，检出限为6iXloql gL该方法用于头孢拉定实际样品的测定，测定的相当标示量在9881044之间，加标回收率在9881032之间，结果满意第3章 毒理主要研究结果及评价前言药物活性成分：头孢菌素，结构类型：(6R，7R)-7(R)-2-氨基-2-(1，4-环己烯基)乙酰氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4、2、0辛-2-烯-2-羧酸药物临床拟用适应症：适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖

22、道感染及皮肤软组织感染等。有效性和安全性：过敏性、溶血性、局部刺激性、过敏性休克、血尿、流感综合症。剂型：注射剂规格：(1)0.5g(2)1.0g药效学试验及文献资料目的探寻注射用头孢拉定引发血尿不良反应的原因。方法依据中国药典12005版中相关规定对4批国产注射用头孢拉定的澄清度和不溶性微粒指标进行了检测，并模拟临床用药特点考察了样品中不溶性微粒的指标。通过建立动物血尿模型，考察了药物剂量和不溶性微粒与血尿的关联性及其原因，并进行了病理学的研究和确证。结果所检测样品质量均符合中国药典2005版的相关规定，但不同样品中不溶性微粒指标差异较大，且临床使用中多种因素影响药液中不溶性微粒的数目。动物

23、实验结果表明，药液中不溶性微粒是导致血尿不良反应产生的主要原因之一；病理研究结果表明，大剂量药物和较多不溶性微粒会对肾脏产生强的化学毒性和物理损伤。结论药物剂量过大是导致血尿产生的主要原因，不溶性微粒是导致血尿发生的不可忽视的重要因素。药物的安全性运用据研究可知头孢眭啉用药颇度较低，与MSSA耐药率无相关性但是近几年MSSA对头孢唑啉耐药翠已经达到35“±，因此根据我国卫生部颁布的临床抗菌药钫合理使用指导原则)盈38号文，对于Mss感染，岳孢唑林作为一线验性用应谨填使用必要时根据药最选择使用。该药物为时间依赖型抗菌药物应多次给药，可保证头孢唑林在24 h内体内的血药浓度高于MIC维持

24、时间在40一60。这样不仅有效而且可以避免产生耐药。头孢拉定、总的一代头孢菌素与上述这些药物的耐药可能存在同源性，另外，头孢拉定和总的一代头孢菌素都是B内酰胺类抗菌药物，属于时间依赖型抗菌药物，每日多次给药即可增加用药频度，使24 h内体内的血药浓度大于MIC的维持时间在40一60，从而起到有效的杀菌作用。但是头孢拉定、总的一代头孢菌索的用药频度增加亦会增加米诺环索的耐药率。因此在临床上应该掌握适应证，合理使用这类抗菌药物。对药理毒理研究的综合分析和评价过敏性、溶血性、局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料头抱拉定的临床副作用头抱拉定(ce Ph rad ine )

25、抗菌谱广, 疗效较满意。但在临床中的不良反应报道日渐增多, 现综述如下。血尿文献川报道1 例患儿, 因发热3 天而就诊。诊断“化脓性扁桃体炎” , 给予头抱拉定0 . 5 9 静脉注射。2 小时后发现肉眼血尿,尿常规: 红细胞(洲) , 蛋(+ +) , 停用头抱拉定, 给予青霉素注射液及输液。第2 天复查尿常规正常。另2j 报道1 例患者, 因上呼吸道感染给予头抱拉定 加入生理盐水10 ml 中静脉注。患者在静滴过程中出现腹部阵发性疼痛, 继而有强烈尿意, 红色尿液。检查: 尿蛋白(+ + ) , 红细胞(洲) , 肾功能正常。对症治疗, 观察2 4时后血尿消失。过敏性休克文献图报道1 例女

26、性患者, 因恶心, 呕吐, 上腹部隐痛, 扁桃体疼痛伴发热入院。诊断为急性胃炎伴上呼吸道感染。给予静脉滴注头抱拉定、维生素B 6 等药物治疗。输液数滴后患者即出现头晕、眼花、胸闷、四肢发麻面色苍白等症状诊断: 过敏性休克。停用头抱拉定, 对症治疗, 休克症状逐渐缓解。流感综合征文献川报道1 例女性患者, 因发热、咳嗽、咯痰6 天, 拍胸片显示右肺炎, 在静脉滴注青霉素治疗无效的情况下, 给予静脉滴注头袍拉定4g , 每日两次, 用药3 天后体温逐渐降至正常。继续用药至第6 天, 病人静滴头抱拉定突然出现战、高热, 体温39 ,全身酸痛, 恶心, 呕吐, 流鼻涕, 面部潮红, 立即停药, 症治疗

27、, 20分钟后体温降至正常。次日再次静滴头抱拉定, 上述症状再现, 故考为头抱拉定所致流感综合征。另一例男性患者, 因发热、咳嗽、胸痛而入院。临床诊断左下肺细菌性肺炎, 给予静滴头抱拉定6g/ d头孢拉定为第一代头孢菌素，适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染以及皮肤软组织感染等眼员演。它对不产青霉素酶和产青霉素酶金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、粤组溶血性链球菌、肺炎链球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具有良好抗菌作用。上述资料分析了我市近几年来头孢拉定不良反应的临床资料，以加强对头孢拉定的用药监护，保证临床用药安全、有效。药理毒理

28、补充情况本品为第一代头孢菌素，对不产青霉素酶和产青霉素酶金葡菌，凝固霉阴性葡萄球菌。A组溶血性链球菌，肺炎链球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。厌氧革兰阳性菌对本品多敏感，脆弱拟杆菌对本品呈现耐药。耐甲氧西林葡萄球菌属，肠球菌属对本品耐药。本品对革兰阳性菌与革兰阴性菌的作用与头孢氨苄相似。本品对淋球菌有一定作用，对产酶淋球菌也具活性，对流感嗜血杆菌的活性较差。 注：药理毒理资料21项中因为带*19：按要求指见说明之第19条即“局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目21，必要时应当进行局部吸收试验。”第4章 临床试验主要结果及评价注:临床研究资料项目

29、25因为需要按照附件“五、临床研究要求”中第4条执行。第4条“对于注册分类6中的口服固体制剂，可仅进行生物等效性试验，注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。”因此，我们做的是注射用头孢拉定，所以不需要再进行临床研究。国内外相关的临床研究资料及综述。在对临床用药过程的分析发现，配置注射用头孢拉定溶解时，通常采用注射器吸取少量氯化钠注射液至药瓶中，手摇使药物溶解。然而在实验室对不同注射用粉针剂的不溶性微粒指标进行检验时，通常采用振荡器对检品进行溶解测定。实验对2种溶解药物的方式中不溶性微粒的差异进行深入研究，方法如下。取各厂家注射用头孢拉定供试品l瓶

30、，分别使用模拟临床手摇方式和实验室仪器振荡方式用氯化钠注射液溶解，混匀后静置30秒脱气配制成浓度为5mgmL的溶液,依法测定。另取2个供试品,同法测d ,分2 次静滴,用药至第8 天,病人出现寒战、高热, 体温钓 ,面色苍白,球结合膜充血,皮肤癌痒,全身关节酸痛伴恶心及呕吐。停药, 对症治疗1 小时后体温正常, 上述症状逐渐消失。临床研究报告随着广谱抗生素的广泛使用,经过余年的努力,相继出现了数十种半合成头抱菌素衍生物供临床使用,但是头抱拉定至今仍为唯一可供口服及注射的头抱菌素,并持有下面的优点使用方便药物动力学性能良好对日内酞胺酶高度稳定对肝肾等毒性低刺激性小不易引起二重感染。头抱拉定又称头抱环乙烯、头抱号、头抱雷定、先锋号。临床使用的制剂为胶囊剂每粒,片剂每片混悬剂,必注射用粉针剂每瓶,及静脉滴注剂每含或。注射用粉针剂及滴注剂中分别加人无水碳酸钠、巧、或。每克头抱拉定中含纳量为。值一在时,头抱拉定水溶液放置仍很稳定。头抱拉定与一精氨酸混合的无菌制剂称为头抱拉定。抗菌作用：头抱拉定与头