肿瘤个体化治疗分子检测临床意义

1、关于肿瘤个体化治疗分子检测临床意义第一页，共36页幻灯片非小细胞肺癌个体化治疗分子检测chapter1 1第二页，共36页幻灯片主要内容EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义血液EGFR检测意义一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 第三页，共36页幻灯片NSCLC从组织学到分子学分型的变革治疗前多基因检测是大势所趋 Zheng D, Wang R,et al, Oncotarget. 2016 May 21第四页，共36页幻灯片5EGFRmutationALKfusionROS1fusionEGFR-TKIsCrizotinib中国NSCLC目前主要检测靶点易瑞沙（吉非替尼）特罗

2、凯（厄洛替尼）凯美纳（埃克替尼）Gilotrif（阿法替尼）泰瑞沙（奥希替尼）克唑替尼第五页，共36页幻灯片Lindeman et al. J Mol Diagn. 2013以EGFR为靶标的TKIs疗效显著优于化疗。EGFR-TKIs疗效的临床研究第六页，共36页幻灯片7四大临床研究：晚期ALK阳性患者2年生存率可达55%有效性有效性参数参数PROFILE PROFILE 10011001(N=149)(N=149)PROFILE PROFILE 10051005(N=261)(N=261)PROFILE PROFILE 10071007(N=350)(N=350)PROFILE PROFI

3、LE 1014(N=343)1014(N=343)ORR (%)ORR (%)60.8%60.8%59.8%59.8%65.0%65.0%74%74%中位中位PFSPFS( (月月) )10.910.9晚期晚期ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC使用克使用克唑替尼唑替尼晚期晚期ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC未使用未使用克唑替尼克唑替尼AT Shaw, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 100412第七页，共36页幻灯片Alice T. Shaw et al. N Engl J Med. 2014PROFILE 1001

4、-ROS1阳性I期扩大队列临床研究结果ROS1阳性患者从克唑替尼临床研究中获益主要终点第八页，共36页幻灯片9多靶标同步联合检测的必要性p 病人有获得多个靶向药物治疗的潜在机会p 医生需要为患者快速制定精准治疗方案p 晚期肿瘤患者可供检测组织标本常常有限第九页，共36页幻灯片EGFRALKROS1检测的重要性已形成共识1. Reck M, et al. Ann Oncol. 20142.Lindeman Ni, et al. J Mol Diagn. 20133.NCCN Guidelines,NSCLC,Version 4. 20174.中国晚期原发性肺癌诊治专家共识. 2016第十页，共3

5、6页幻灯片主要内容EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义血液EGFR检测意义血液检测背景血液检测临床研究回顾血液检测临床应用依据三 . 一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 第十一页，共36页幻灯片12组织靶基因检测是目前的金标准但亦存局限 15%临床样本无法取得！第十二页，共36页幻灯片2015十大突破技术：液体活检入选肿瘤细胞在凋亡、坏死、外泌过程中，会释放肿瘤DNA至血液中，成为血液用于肿瘤个体化诊断的理论基础。液体活检技术被列为肿瘤治疗领域下一个十年趋势之一。ASCO年度报告：年度报告： 2015临床肿瘤学进展临床肿瘤学进展血浆cfDNA包含了完整的23对染色体的信息Tr

6、anslational Oncology. 2013Nature Volume. 2013第十三页，共36页幻灯片EGFR血液检测可普及每一位患者作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药实现实时动态监测，提高全程管理水平指导用药实时监测循环而匀质的cfDNA标本，在一定程度克服异质性匀质标本第十四页，共36页幻灯片主要内容EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义血液EGFR检测意义血液检测背景血液检测临床研究回顾血液检测临床应用依据三 . 一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 第十五页，共36页幻灯片EGFR M-cfDNA与肿瘤组织EGFR突变的比较-IFUM

7、研究研究p Sensitivity: 65.7%(69/105)p Specificity :99.8%(546/547)ORR (%)2 0 1 4 . 9 . 3 0 ： 基 于A Z I F U M研 究 中A R M S 法检 测 的 数 据 ，E U E M A批 准 通 过 血 液c t D N A检 测E G F R突 变 指 导I r e s s a治 疗Douillard J et al. J Thorac Oncol. 2014第十六页，共36页幻灯片主要内容EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义血液EGFR检测意义血液检测背景血液检测临床研究回顾血液检测临床应用依据三

8、 . 一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 第十七页，共36页幻灯片非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识中华医学杂志中华医学杂志2015年95卷46期2015-12-08非小细胞肺癌患者EGFR基因突变检测流程图第十八页，共36页幻灯片血浆检测EGFR的注意事项p肺癌晚期IIIB期以上病人p全血量要足，至少10ml；p EDTA抗凝管，禁止使用肝素抗凝管p第一次离心力2000g, 是rcf，不是rpmp 第一次取血浆时，操作不应取到白细胞层p第二次取血浆时，操作不应取到底部残留物p核酸洗脱体积50L第十九页，共36页幻灯片主要内容EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义

9、血液EGFR检测意义一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 第二十页，共36页幻灯片一代EGFR TKI获得性耐药的分子机制EGFR-T790M突变旁路激活 表型转化旁路激活继发耐药机制目前认为主要分为3大类：1. Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.2. Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.T790M突变表型转化第二十一页，共36页幻灯片AURA3研究：T790M阳性患者

10、可从奥希替尼中显著获益随机分组后，分别接受奥希替尼（80mg/d）或含铂两药方案（铂类/培美曲塞）化疗。T.S.Mok, et al. NEJM.2016第二十二页，共36页幻灯片23EGFR TKI耐药后T790M检测已成共识经EGFR TKI治疗后病情进展 的患者，应进行T790M检测如果不可能进行组织活检，应 考虑血浆活检NCCN Guidelines, NSCLC, V2.2017第二十三页，共36页幻灯片小结 EGFRALKROS1三基因同步联合检测已成专家共识； 血液可作为不可获得组织时的补充；血液EGFR检测 已被专家认同； EGFR T790M突变是继发性耐药的主要原因； 一代

11、EGFR TKI耐药后T790M检测已成专家共识。第二十四页，共36页幻灯片结直肠癌个体化治疗分子检测chapter2 2第二十五页，共36页幻灯片结直肠癌-严重威胁人类健康的癌症之一GLOBOCAN官网HE J, et al.CA Cancer J Clin. 2016 Mar-Apr;66(2):115-32.26第二十六页，共36页幻灯片27结直肠癌主要治疗方式及5年生存率手术治疗化疗放疗靶向治疗分期分期比例5年生存率 (%)I23%93*IIa22%85*IIb72*IIIa29%6083*IIIb4264*IIIc2744*IV26%10%以手术治疗为主的综合治疗是目前比较有效的治疗

12、手段*SEER database OConnell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:14205 US National Cancer Database Greene F et al. Ann Surg 2002;236:41621 第二十七页，共36页幻灯片NCCNKRAS(Exon2-code12/13)放化疗+手术治疗KARS/NARS所有转移性CRC患者均需检测BRAF（突变使用抗EGFR靶药治疗不获益）MSI：年龄小于等于70岁，或大于70岁的结直肠癌但符合Bethesda 指引标准的患者MSI：个人结肠癌或者直肠癌史的所有患者；无分子标记物不断

13、涌现新的分子标记物NCCN结直肠癌指南Biomarker变迁BRAF突变预后更差MSI（MSI-H预后较好，使用5-FU不获益）MSI：所有50 岁（Lynch）II 期患者；RAS WT患者IV期确诊时检测BRAF转移性CRC患者同时检测RAS/BRAFMSI：所有II期患者/转移性CRC患者MLH1缺少患者其BRAF突变有助于排除Lynch综合征抗EGFR靶向治疗在一线治疗中的使用“仅限于原发瘤位于左侧结肠者28PD-1单抗推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末线治疗第二十八页，共36页幻灯片29结直肠癌的Biomarker第二十九页，共36页幻灯片CRYSTAL研究-结直

14、肠癌基于分子亚型靶向治疗的里程碑所有患者首个mCRC分子标记物KRAS (外显子 2) 野生型患者Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011201930RAS第三十页，共36页幻灯片CRYSTAL研究亚组数据再更新 -从KRAS扩展到RASVan Cutsem E, et al. J Clin Oncol 201531RASRAS全野生型RAS任意一种突变RAS全野生型mCRC患者是西妥昔单抗+化疗方案的最大获益人群第三十一页，共36页幻灯片存在V600E BRAF突变的患者的预后较差n engl j med 361;1 ju

15、ly 2, 2009BRAF野生BRAF突变BRAF野生BRAF突变32BRAF第三十二页，共36页幻灯片PIK3CA突变检测与AspirinPIK3CA 或是或是Aspirin药物疗效的分子靶标药物疗效的分子靶标33Liao X, et al. N Engl J Med. 2012 Oct 25;367(17):1596-606. PIK3CA第三十三页，共36页幻灯片MSI-H/dMMR mCRC患者可从免疫治疗中获益Good response of MSI-H patients to Keytruda (MSD)Le DT, et al.N Engl J Med. 2015 Jun 25

16、;372(26):2509-20 MSI/MMR第三十四页，共36页幻灯片指南意见NCCN2017所有所有转移性结直肠癌患者都应进行RAS（KRAS和和NRAS）及）及BRAF基因检测 。具有个人结直肠癌史的所有所有患者均需要进行MMR或或MSI检测，用于鉴定Lynch综合症。 ASCO2017应该对考虑行抗EGFR治疗的患者，进行结直肠癌组织的RAS突变检测。(KRAS 2/3/4外显子和NRAS外显子2/3/4)结直肠癌患者需进行肿瘤组织的BRAF V600突变检测，及MMR/MSI状态。ESMO2016在进行抗-EGFR治疗前必须进行RAS检测。(KRAS和NRAS外显子2的密码子12、13; 外显子3的密码子59、61; 外显子4的密码子117、146)肿瘤BRAF基因检测需与RAS检测同时进行，以评估预后。