肿瘤化疗肝损

1、关于肿瘤化疗肝损第一页，共31页幻灯片肿瘤化疗相关肝损伤肿瘤化疗相关肝损伤 通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性和过敏反应和过敏反应多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的肝功能异多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的肝功能异常常第二页，共31页幻灯片化疗药物相关性肝损伤化疗药物相关性肝损伤临床表现临床表现 一般表现为一般表现为血清转氨酶血清转氨酶和和胆红素胆红素的暂时升高的暂时升高重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸( (胆红素胆红素) )等表现，可有血清

2、直等表现，可有血清直接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死，肝纤维化或肝脂肪变性严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死，肝纤维化或肝脂肪变性VOD(肝静脉阻塞综合征肝静脉阻塞综合征) 化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍继之有血栓化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍继之有血栓形成和缺血并引起肝细胞坏死形成和缺血并引起肝细胞坏死高剂量化疗时可能出现此并发症高剂量化疗时可能出现此并发症典型的临床表现为肝酶和胆红素

3、的显著升高、腹水、伴有疼痛的肝肿大及肝性脑病典型的临床表现为肝酶和胆红素的显著升高、腹水、伴有疼痛的肝肿大及肝性脑病AASLD肝脏血管疾病诊疗指南肝脏血管疾病诊疗指南 病理表现为：终末肝静脉内膜下硬化，继发血栓形成，静脉周围及肝窦纤维化，病理表现为：终末肝静脉内膜下硬化，继发血栓形成，静脉周围及肝窦纤维化，同时可伴有小叶中央肝细胞坏死。同时可伴有小叶中央肝细胞坏死。 尽管预防性用药被广泛采用，但是至今尚无随机对照临床试验证明这些措施能够降低发生尽管预防性用药被广泛采用，但是至今尚无随机对照临床试验证明这些措施能够降低发生SOS的风险或改善其预后，因此目前无法给出明确推荐意见。的风险或改善其预后

4、，因此目前无法给出明确推荐意见。第三页，共31页幻灯片药物性肝损伤的病理药物性肝损伤的病理 肝细胞变性、坏死肝细胞变性、坏死 肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积 纤维化纤维化 肝血管病变肝血管病变第四页，共31页幻灯片化疗相关肝损伤的诊断化疗相关肝损伤的诊断 应用化疗药物后出现的肝损伤症状应用化疗药物后出现的肝损伤症状血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常且肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常且排除其他病因排除其他病因再次化疗时重复出现再次化疗时重复出现肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变肝活检有瘀胆

5、或肝细胞损害的病理改变需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相鉴需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相鉴别别第五页，共31页幻灯片常见不良反应事件评价标准 (CTCAE) 1 1级级:轻度;无症状或轻微;仅为临床或诊断所见;无需治疗。2 2级级:中度;需要较小、局部或非侵入性治疗;与年龄相当的工具性日常生活活动受限*。 3 3级级:严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命;导致住院或者延长住院时间;致残;个人日常生活活动受限*。4 4级级:危及生命;需要紧急治疗。 5 5级级:与 AE 相关的死亡。 第六页，共31页幻灯片化疗药肝脏毒性反应分级标准化疗药肝脏毒性反应分级

6、标准(CTCAE)第七页，共31页幻灯片第八页，共31页幻灯片医学检查不良事件不良事件1234胆红素N1.5N1.53.0N 3.010.0N 10.0NALT/AST N 3N35.0N 5.020.0N 20.0NGGTN2.5N2.55.0N 5.020.0N 20.0NAKPN2.5N2.55.0N 5.020.0N 20.0N N:正常值上限正常值上限1 1级级:轻度;无症状或轻微;仅为临床或诊断所见;无需治疗。2 2级级:中度;需要较小、局部或非侵入性治疗;与年龄相当的工具性日常生活活动受限*。 3 3级级:严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命;导致住院或者延长住院时间;致残

7、;个人日常生活活动受限*。4 4级级:危及生命;需要紧急治疗。 5 5级级:与 AE 相关的死亡。 第九页，共31页幻灯片紫杉醇紫杉醇肝功能受损患者发生毒性的危险性可能会升高，特别是发生肝功能受损患者发生毒性的危险性可能会升高，特别是发生III-IVIII-IV级骨髓抑制级骨髓抑制的危险的危险性。对性。对3 3小时输注和小时输注和2424小时输注，第一疗程推荐的剂量调整方法参见表小时输注，第一疗程推荐的剂量调整方法参见表1 1，在以后，在以后的疗程中是否要进一步减量，应根据个体的耐受性判断。要密切监测患者是的疗程中是否要进一步减量，应根据个体的耐受性判断。要密切监测患者是否发生了深度骨髓抑制。

8、否发生了深度骨髓抑制。第十页，共31页幻灯片不良反应不良反应常见常见 天冬氨酸转氨酶升高，血碱性磷酸酶升高，肝功能异常天冬氨酸转氨酶升高，血碱性磷酸酶升高，肝功能异常 不常见不常见 血胆红素升高血胆红素升高 不明不明 肝脏坏死肝脏坏死2，肝性脑病，肝性脑病2相互作用相互作用泰素与细胞色素泰素与细胞色素P450同功酶同功酶CYP2C8和和CYP3A4的已知底物、诱导剂（如，利福平、的已知底物、诱导剂（如，利福平、卡马西平、苯妥英、依法韦仑、奈韦拉平）或抑制剂（如，红霉素、氟西汀、吉非卡马西平、苯妥英、依法韦仑、奈韦拉平）或抑制剂（如，红霉素、氟西汀、吉非罗齐）合用时，紫杉醇的药代动力学也会发生改

9、变，应当慎重。罗齐）合用时，紫杉醇的药代动力学也会发生改变，应当慎重。当与其他经当与其他经P450P450酶系代谢的药物一起使用时，可发生转氨酶水平增加。包括酶系代谢的药物一起使用时，可发生转氨酶水平增加。包括CYP3A4CYP3A4的抑制剂和诱导剂。的抑制剂和诱导剂。第十一页，共31页幻灯片长春瑞滨长春瑞滨 肝功能不全时应减少用药剂量。肝功能不全时应减少用药剂量。主要在肝脏代谢和清除主要在肝脏代谢和清除长春新碱和长春瑞滨治疗后长春新碱和长春瑞滨治疗后, ,均有发现肝功能异常，且据报道接受长春均有发现肝功能异常，且据报道接受长春 新碱和放射治疗的患者有发生严重的肝毒性事件。新碱和放射治疗的患者

10、有发生严重的肝毒性事件。 第十二页，共31页幻灯片伊立替康伊立替康( (开普拓开普拓) ) 肝脏：在评估单药每周方案的临床研究中发现少于肝脏：在评估单药每周方案的临床研究中发现少于10的患者出现的患者出现NCI 3或或4级肝酶异常。这些事件典型地发生于已有肝转移的患者。应用每三周一次给药方案，级肝酶异常。这些事件典型地发生于已有肝转移的患者。应用每三周一次给药方案，在一项研究中有在一项研究中有8.5患者发生肝脏事件，例如腹水和患者发生肝脏事件，例如腹水和NCI 3/4级的黄疸，而在另一级的黄疸，而在另一项研究中有项研究中有8.7%的患者发生。的患者发生。禁忌禁忌 胆红素胆红素超过正常值上限超过

11、正常值上限3倍倍 ；慎用慎用 肝功能不全：高胆红素血症的患者，盐酸伊立替康的清除率下降，所以其血肝功能不全：高胆红素血症的患者，盐酸伊立替康的清除率下降，所以其血液毒性的风险增加。液毒性的风险增加。主要在肝内由羧酸酯酶转化为活性代谢产物主要在肝内由羧酸酯酶转化为活性代谢产物SN-38SN-38。后者代谢为葡萄糖苷酸，药。后者代谢为葡萄糖苷酸，药物及其代谢物主要经尿和胆汁排泄。物及其代谢物主要经尿和胆汁排泄。第十三页，共31页幻灯片多西他赛多西他赛( (泰索帝) ) 警告警告：中毒性死亡、肝毒性、中性粒细胞减少、超敏反应、体液潴留中毒性死亡、肝毒性、中性粒细胞减少、超敏反应、体液潴留1 在肝功能

12、异常的患者，接受高剂量治疗的患者，以及既往使用过铂类为基础的化疗再在肝功能异常的患者，接受高剂量治疗的患者，以及既往使用过铂类为基础的化疗再接受多西他赛单药接受多西他赛单药100mg/m2治疗的患者中，治疗相关死亡的发生率增加。治疗的患者中，治疗相关死亡的发生率增加。2 胆红素胆红素正常值上限、血清转氨酶（正常值上限、血清转氨酶（ALT和、或和、或AST）1.5xULN，同时伴有，同时伴有碱性磷酸酶碱性磷酸酶2.5xULN，应该，应该避免避免使用多西他赛。存在胆红素升高或转氨酶异使用多西他赛。存在胆红素升高或转氨酶异常的患者发生常的患者发生4级中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，感染，严重的

13、血小板减级中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，感染，严重的血小板减少，严重胃炎，严重皮肤毒性及中毒性死亡的风险更高。仅存在转氨酶少，严重胃炎，严重皮肤毒性及中毒性死亡的风险更高。仅存在转氨酶1.5xULN的患的患者者4级的中性粒细胞减少发生率更高，但中毒性死亡的发生率不高。因此，级的中性粒细胞减少发生率更高，但中毒性死亡的发生率不高。因此，在每在每个周期开始给予多西他赛前，应进行胆红素、个周期开始给予多西他赛前，应进行胆红素、AST或或ALT以及碱性磷酸酶以及碱性磷酸酶检查。检查。第十四页，共31页幻灯片多西他赛多西他赛7 75mg/5mg/m2 联合顺铂：联合顺铂： 常见常见不良反应：不良

14、反应：G3/4血胆红素升高血胆红素升高(2.1%) G3/4 ALT升高升高(1.3%) 不常见不常见不良反应：不良反应：G3/4AST升高升高(0.5%) G3/4 碱性磷酸酶升高碱性磷酸酶升高(0.3%)禁忌禁忌：肝功能有严重损害的病人；：肝功能有严重损害的病人；药物相互作用：体外研究表明药物相互作用：体外研究表明CYP3A4CYP3A4抑制剂可能干扰本品的代谢，因此当与此类抑制剂可能干扰本品的代谢，因此当与此类药物（如酮康唑、红霉素、环孢素等）同时应用时应格外小心。药物（如酮康唑、红霉素、环孢素等）同时应用时应格外小心。 第十五页，共31页幻灯片培美曲塞培美曲塞 抗叶酸制剂，主要以原型从

15、尿路排泄，不经肝脏代谢。抗叶酸制剂，主要以原型从尿路排泄，不经肝脏代谢。除粘膜炎之外的任何除粘膜炎之外的任何3 3度或度或4 4度非血液学毒性度非血液学毒性( (不包括不包括3 3度转氨酶升高度转氨酶升高) )原剂量的原剂量的75%75%，顺铂原剂量的，顺铂原剂量的75%75%。如果经历。如果经历2 2次剂量调整后，再次出现次剂量调整后，再次出现3 3度或度或4 4度度非血液学毒性（不包括非血液学毒性（不包括3 3度转氨酶升高），应停止本品治疗。度转氨酶升高），应停止本品治疗。单药治疗非小细胞肺癌：单药治疗非小细胞肺癌：常见常见(1%-5%)(1%-5%)：AST ,ALTAST ,ALT升高

16、升高; ; 罕见罕见 (1%)(33ULNULN的患者应慎用厄洛替尼。治疗前检查异常的情况下，若肝功能的患者应慎用厄洛替尼。治疗前检查异常的情况下，若肝功能出现严重变化，出现严重变化，例如总胆红素翻倍和例如总胆红素翻倍和/ /或转氨酶升高三倍或转氨酶升高三倍，则应中断或停止，则应中断或停止使用厄洛替尼。检查发现肝功能异常持续加重时，应在达到重度异常前就使用厄洛替尼。检查发现肝功能异常持续加重时，应在达到重度异常前就考虑中断和考虑中断和/ /或降低剂量并同时增加肝功能检查监测频率。治疗前检查正常的情或降低剂量并同时增加肝功能检查监测频率。治疗前检查正常的情况下，况下，如果总胆红素如果总胆红素33

17、ULNULN和和/ /或转氨酶或转氨酶55ULNULN，则应中断或停止使用厄洛，则应中断或停止使用厄洛替尼。替尼。 第二十二页，共31页幻灯片在维持治疗研究中，接受厄洛替尼单药治疗的患者出现了肝功能检查异常在维持治疗研究中，接受厄洛替尼单药治疗的患者出现了肝功能检查异常（包括丙氨酸转氨酶（包括丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（）、天冬氨酸转氨酶（AST）和胆红素升高）。厄）和胆红素升高）。厄洛替尼组和安慰剂组治疗患者发生洛替尼组和安慰剂组治疗患者发生2级级(2.5-5.0 x ULN) ALT升高的患者分升高的患者分别占别占2%和和1%，3级级(5.0-20.0 x ULN) ALT升高

18、的患者分别占升高的患者分别占1%和和0%。厄洛替。厄洛替尼治疗组出现尼治疗组出现2级级(1.5-3.0 x ULN)和和3级级 (3.0-10.0 x ULN)胆红素胆红素升高的患者分升高的患者分别占别占4%和和1%，与之相比，这两事件在安慰剂组均，与之相比，这两事件在安慰剂组均1%。若肝功能出现严重变。若肝功能出现严重变化，则应中断或停止厄洛替尼给药。化，则应中断或停止厄洛替尼给药。第二十三页，共31页幻灯片化疗肝毒性的组织学表现第二十四页，共31页幻灯片化疗相关性肝损害的预防化疗相关性肝损害的预防化疗前化疗前 化疗前化疗前了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基

19、础病的了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗治疗肝功能达到以下标准才可考虑化疗肝功能达到以下标准才可考虑化疗血清胆红素血清胆红素 1.5 正常值上限（正常值上限（N）AKP(ALP)、AST 和和ALT 2.5N（无肝转移）（无肝转移）, 但若有肝转移，但若有肝转移，AKP、AST 和和/或或 ALT 5N第二十五页，共31页幻灯片化疗相关性肝损害的预防化疗相关性肝损害的预防化疗期及以后化疗期及以后 化疗期间化疗期间密切监测肝功能密切监测肝功能注意合并用药对肝脏的影响注意合并用药对肝脏的影响化疗的合并用药化疗的合并用药药物副作用发生率随所用药物的数量呈指

20、数型增长药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长联合化疗联合化疗支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加CYP450 3A4与多种化疗代谢相关与多种化疗代谢相关多数抗真菌药、抗病毒药物为多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP450 3A4CYP450 3A4抑制剂抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加二者合用导致化疗药物毒性增加合并肝炎者，监测合并肝炎者，监测病毒载量病毒载量，必要时抗病毒药物治疗，必要时抗病毒药物治疗对有肝脏基础病变的患者可以考虑对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保

21、肝药物预防性保肝药物出现肝损害应给予积极保肝治疗出现肝损害应给予积极保肝治疗 化疗后随访监测化疗后随访监测第二十六页，共31页幻灯片化疗相关肝损伤后的化疗策略化疗相关肝损伤后的化疗策略 抗肿瘤药物大多经肝代谢抗肿瘤药物大多经肝代谢, ,肝脏毒性较为常见肝脏毒性较为常见 临床表现多样临床表现多样, ,轻者肝功能异常，重者中毒性肝炎或爆发性肝衰竭轻者肝功能异常，重者中毒性肝炎或爆发性肝衰竭 抗肿瘤药引起的肝损害的预后差别较大抗肿瘤药引起的肝损害的预后差别较大, ,肝脏毒性大多可逆肝脏毒性大多可逆, ,有些即使有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化停药仍可造成纤维化或肝硬化存在肝脏基础病的肿瘤患者存在肝脏基础病的肿瘤患者, ,化疗可能使肝病加重化疗可能使肝病加重, ,同时也增加化疗药物肝同时也增加化疗药物肝损害的风险。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染损害的风险。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染化疗可以激活乙肝病毒复制化疗可以激活乙肝病毒复制, ,因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物, ,以以降低病毒的激活降低病毒的激活对于严重肝病的患者对于严重肝病的患者, ,有些化疗药物要慎用或减量应