肿瘤病因发病机理

1、关于肿瘤病因发病机理第一页，共31页幻灯片 肿瘤的基本概念肿瘤的基本概念 肿瘤肿瘤 机体在致瘤因子作用下，细胞遗传物机体在致瘤因子作用下，细胞遗传物质改变导致基因表达异常，细胞异常增殖质改变导致基因表达异常，细胞异常增殖而形成的新生物而形成的新生物第二页，共31页幻灯片 肿瘤的基本概念肿瘤的基本概念 Cancer (medical term: malignant neoplasm) is a large, heterogeneous class of diseases in which a group of cells display uncontrolled growth, invasion

2、 that intrudes upon and destroys adjacent tissues, and often metastasizes, wherein the tumor cells spread to other locations in the body via the lymphatic system or through the bloodstream第三页，共31页幻灯片 肿瘤的基本概念肿瘤的基本概念 These three malignant properties of cancer differentiate malignant tumors from benign

3、 tumors, which do not grow uncontrollably, directly invade locally, or metastasize to regional lymph nodes or distant body sites like brain, bone, liver, or other organs第四页，共31页幻灯片头痛头痛癫痫发作癫痫发作眩晕眩晕咯血咯血咳嗽咳嗽呼吸困难呼吸困难淋巴结肿大淋巴结肿大肝肿大肝肿大黄疸黄疸疼痛疼痛骨折骨折中枢神经压迫中枢神经压迫第五页，共31页幻灯片肿瘤发生原因肿瘤发生原因1、肿瘤发生的环境因素、肿瘤发生的环境因素化学致癌

4、化学致癌 化学致癌物化学致癌物物理致癌物理致癌 辐射致癌辐射致癌生物致癌生物致癌 病毒致癌病毒致癌2、遗传因素、遗传因素3、肿瘤发生的学说、肿瘤发生的学说第六页，共31页幻灯片分类分类 致癌物致癌物 肿瘤肿瘤化学致癌化学致癌联苯胺联苯胺 膀胱癌膀胱癌石棉石棉 肺癌、间皮瘤肺癌、间皮瘤氯乙烯氯乙烯 肝血管肉瘤肝血管肉瘤砷砷 肺癌、皮肤癌肺癌、皮肤癌苯苯 白血病白血病铬酸盐铬酸盐 肺癌肺癌氯甲醚氯甲醚 肺癌肺癌焦炉逸散物焦炉逸散物 肺癌肺癌化学致癌化学致癌第七页，共31页幻灯片分类分类致癌物致癌物肿瘤肿瘤物理致癌物理致癌电离辐射电离辐射甲状腺癌、骨髓瘤、肺癌、乳腺癌甲状腺癌、骨髓瘤、肺癌、乳腺癌紫

5、外线紫外线皮肤癌皮肤癌生物致癌生物致癌乳头状瘤病毒乳头状瘤病毒宫颈癌宫颈癌肝炎病毒肝炎病毒肝癌肝癌EB病毒病毒鼻咽癌鼻咽癌人类人类T细胞白细胞白血病病毒血病病毒人类人类T细胞白血病细胞白血病幽门螺杆菌幽门螺杆菌胃癌胃癌黄曲霉毒素黄曲霉毒素肝癌肝癌物理、生物致癌物理、生物致癌第八页，共31页幻灯片名称名称原发肿瘤原发肿瘤伴发肿瘤伴发肿瘤基因基因视网膜母细胞视网膜母细胞瘤瘤视网膜母细胞视网膜母细胞瘤瘤骨肉瘤骨肉瘤RbWilms瘤瘤肾母细胞瘤肾母细胞瘤WAGR综合征综合征WT1遗传性非腺瘤遗传性非腺瘤病性结直肠癌病性结直肠癌结直肠癌结直肠癌子宫内膜癌子宫内膜癌输尿管癌输尿管癌肾盂癌肾盂癌小肠癌小肠癌

6、hMLH家族性结肠息家族性结肠息肉病肉病结直肠腺瘤恶结直肠腺瘤恶变变APC遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征第九页，共31页幻灯片名称名称原发肿瘤原发肿瘤伴发肿瘤伴发肿瘤基因基因家族性乳腺癌家族性乳腺癌1乳腺癌乳腺癌卵巢癌卵巢癌BRCA1家族性乳腺癌家族性乳腺癌2乳腺癌乳腺癌胰腺癌胰腺癌BRCA2家族性黑色素家族性黑色素瘤瘤黑色素瘤黑色素瘤胰腺癌胰腺癌P16Von-Hippel-lindau 综合综合征征肾癌肾癌嗜铬细胞瘤、血管嗜铬细胞瘤、血管瘤瘤VHL遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征第十页，共31页幻灯片名称名称原发肿瘤原发肿瘤伴发肿瘤伴发肿瘤基

7、因基因多发性内分泌多发性内分泌腺瘤腺瘤I型型胰岛细胞瘤胰岛细胞瘤甲状旁腺瘤、垂体甲状旁腺瘤、垂体瘤瘤MEN1多发性内分泌多发性内分泌腺瘤腺瘤II型型甲状腺癌甲状腺癌甲状旁腺瘤、嗜铬甲状旁腺瘤、嗜铬细胞瘤细胞瘤MEN2神经纤维瘤病神经纤维瘤病I型型神经纤维瘤神经纤维瘤神经鞘瘤、白血病神经鞘瘤、白血病 NF2Li-Fraumeni综合征综合征肉瘤、乳腺癌肉瘤、乳腺癌 白血病、脑肿瘤白血病、脑肿瘤P53神经纤维瘤病神经纤维瘤病II型型神经纤维瘤、神经纤维瘤、脑膜瘤脑膜瘤胶质细胞瘤、室管胶质细胞瘤、室管膜瘤膜瘤NF2遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征第十一页，共31页幻灯片肿瘤发

8、生学说肿瘤发生学说 三阶段学说三阶段学说 两次突变学说（克隆起源学说）两次突变学说（克隆起源学说） 生殖细胞突变生殖细胞突变 体细胞突变体细胞突变 多阶段学说多阶段学说 干细胞起源学说干细胞起源学说第十二页，共31页幻灯片肿瘤发生学说肿瘤发生学说 变异细胞变异细胞癌前病变癌前病变 恶性肿瘤恶性肿瘤三阶段学说三阶段学说启动阶段启动阶段促进阶段促进阶段发展阶段发展阶段第十三页，共31页幻灯片癌基因癌基因Ras H-ras，K-ras, N-ras 编码产物：鸟苷酸结合蛋白，具有编码产物：鸟苷酸结合蛋白，具有GTP酶活性，酶活性， 定定位于细胞膜的内侧面，为细胞的第二信使位于细胞膜的内侧面，为细胞的

9、第二信使 K-ras突变：突变：50%结肠癌、结肠癌、70%-90%胰腺癌、胰腺癌、30%肺肺腺癌腺癌第十四页，共31页幻灯片癌基因癌基因myc 编码产物：编码产物：P62蛋白，使细胞从蛋白，使细胞从G0期进入期进入G1期，细期，细胞分裂效应蛋白胞分裂效应蛋白 myc 扩增：扩增：30%-40%小细胞肺癌、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤、胶质细胞瘤胶质细胞瘤第十五页，共31页幻灯片癌基因癌基因1、HER-2 过表达：乳腺癌、卵巢癌、胃癌，过表达：乳腺癌、卵巢癌、胃癌，Prognostic Marker 2、C-met 基因扩增、重排、过量表达基因扩增、重排、过量表达3、Bcl-2 基因

10、：基因：NHL 中有易位活化的该基因的表达，中有易位活化的该基因的表达，与凋亡相关与凋亡相关4、细胞周期蛋白：、细胞周期蛋白：cyclin蛋白，淋巴瘤、乳腺癌、胃蛋白，淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、食管癌有蛋白的过度表达癌、食管癌有蛋白的过度表达5、端粒酶：染色体末端由端粒、端粒酶：染色体末端由端粒DNA和端粒蛋白质构和端粒蛋白质构成成第十六页，共31页幻灯片 H-Ras structure PDB 121p, ribbon showing strands in purple, helices in aqua, loops in gray. Also shown are the bound GTP a

11、nalog and magnesium ion.第十七页，共31页幻灯片抑癌基因抑癌基因 Rb P53 INK4基因家族基因家族 CIP-KIP基因家族基因家族 PTEN FHIT BRCA APC DCC WT-1第十八页，共31页幻灯片抑癌基因抑癌基因 Rb： 视网膜母细胞瘤基因视网膜母细胞瘤基因 基因缺失或突变基因缺失或突变 骨肉瘤骨肉瘤 肺癌肺癌 软组织肉瘤软组织肉瘤第十九页，共31页幻灯片抑癌基因抑癌基因p53： 基因缺失或基因突变基因缺失或基因突变 抑制细胞生长，诱导细胞凋亡抑制细胞生长，诱导细胞凋亡 结肠癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、 肺癌、肝癌肺癌、肝

12、癌第二十页，共31页幻灯片抑癌基因抑癌基因INK4基因家族：基因家族： inhibitors of cyclin-dendent kinases-4 p15,p15,p18,p19 抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）的活性的活性第二十一页，共31页幻灯片抑癌基因抑癌基因CIP-KIP基因家族：基因家族： p21, p27, p57 抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs） 的活性的活性 参与细胞分化、细胞周期及调控参与细胞分化、细胞周期及调控第二十二页，共31页幻灯片抑癌基因抑癌基因PTEN Phosphatase and tensin

13、 homolog (PTEN) is a protein that, in humans, is encoded by the PTEN gene. Mutations of this gene are a step in the development of many cancers Stucture of human PTEN第二十三页，共31页幻灯片抑癌基因抑癌基因 PTEN acts as a tumor suppressor gene through the action of its phosphatase protein product. This phosphatase is

14、involved in the regulation of the cell cycle, preventing cells from growing and dividing too rapidly. It is one of the targets of an oncomiR, MIRN21.第二十四页，共31页幻灯片抑癌基因抑癌基因 This gene was identified as a tumor suppressor that is mutated in a large number of cancers at high frequency. The protein encode

15、d by this gene is a phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase第二十五页，共31页幻灯片抑癌基因抑癌基因 It negatively regulates intracellular levels of phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate in cells and functions as a tumor suppressor by negatively regulating Akt/PKB signaling pathway第二十六页，共31页幻灯片抑癌基因抑癌基

16、因 PTEN is one of the most commonly lost tumor suppressors in human cancer Frequent genetic inactivation of PTEN occurs in glioblastoma, endometrial cancer, and prostate cancer reduced expression is found in many other tumor types such as lung and breast cancer第二十七页，共31页幻灯片抑癌基因抑癌基因BRCA Both BRCA gene

17、s are tumor suppressor genes that produce proteins that are used by the cell in an enzymatic pathway that makes very precise, perfectly matched repairs to DNA molecules that have double-stranded breaks.The pathway requires proteinsproduced by several other genes, including CHEK2, FANCD2 and ATMHarmf

18、ul mutations in any of these genes disable the gene or the protein that it produces第二十八页，共31页幻灯片抑癌基因抑癌基因 The cancer risk caused by BRCA1 and BRCA2 mutations are inherited in an dominant fashion A mutated BRCA gene can be inherited from either parent. Because they are inherited from the parents, they are classified as hereditary or germline mutations rather than acquired or somatic mutations Cancer cau