药物流行病学

1、药物流行病学第一节 概述一、药物流行病学的产生药物诊断、治疗、预防等害处药物不良反应、不合理用药所致的毒副反应药物不良反应(adverse drug reaction, ADR) 定义：定义：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 分类分类A A类反应：类反应：与剂量有关、可预测 过度作用、副作用、毒性作用、首剂反应、继发反应、停药综合征B B类反应类反应 与常规的药理作用和剂量无关 可能涉及遗传易感性和变态反应等机制 难以预测药源性疾病(drug-induced disease, DID) 定义：定义：当不良反应致使机体某个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现

2、一系列临床症状或体征时。 分类：分类：药物正常用法、用量情况下产生的不良反应超量、误服、错误使用以及不正常使用药物等情况而引起的疾病表表 1 1 2 20 0 世世纪纪国国外外发发生生的的重重大大药药害害事事件件 年年代代 地地区区 药药物物 用用途途 毒毒性性表表现现 受受害害人人数数 1890-1950 欧美亚 甘汞 通便、驱虫、牙粉 汞中毒 死亡儿童585 人 1900-1949 欧美 蛋白银 消毒、抗炎 银质沉着症l00 人 1930-1960 各国 醋酸铊 头癣(脱发用) 铊中毒 半数死亡(1 万人) 1922-1970 各国 氨基比林 退热、止痛 粒细胞缺乏 死亡2082 人 19

3、40- 各国 硫代硫酸金钠 治类风湿、哮喘 肝、肾、骨髓损害 约 1/3 用药者 1935-1937 欧美 二硝基酚 减肥 白内障 近万人失明，死亡 9 人 1937 美国 磺 胺 酌 ( 二 甘醇) 抗菌消炎 二甘醇致肝、肾损害 358 人中毒， 107 人死亡 1953 欧美加 非那西丁 止痛退热 肾损害、溶血 肾病2000 人，死 500人 1954 法国 二磺二乙基锡 治疗疥、粉刺 神经毒性、脑炎、失明 中毒 270 人，死 110 人 1956 美国 三苯乙醇 治高血脂症 白内障、阳萎、脱发 1000 人，占 1% 1956-1961 欧美、日本 反应停 治妊娠反应 海豹样畸胎 1

4、万人，死 5 千 1967 欧洲 氨苯恶唑啉 减肥 肺动脉高压 70%用药者 1960 英美澳 异丙肾气雾剂 止喘 严重心率失常、心衰 死亡 3500 人 1963-1972 日本 氯碘喹啉 治肠炎 脊髓变性、失明 中毒7856 人，死 5% 1933-1972 美国 己烯雌酚 保胎(先兆流产) 阴道腺癌(女) 300 人 1968-1979 美国 心得宁 抗心律失常 角膜、心包、腹膜损害 2257 人 累累计计( (1 18 89 90 0 - -1 19 98 80 0) ) 1 16 6 种种 死死亡亡 2 2. .2 2 万万人人 伤伤残残 1 1. .1 1 万万人人 上世纪国外曾发

5、生16起重大药害事件，累计死亡2万余人，伤残万余人。 美国近期meta分析表明，住院患者中6.7%发生严重ADR，0.32%为致死性ADR，由此推算全美国每年有220万住院病人发生严重ADR，10.6万人因此死亡，居住院病人死因的46位。 我国约有5000万8000万残疾人，1/3为听力残疾，其致聋原因6080与使用过氨基甙类抗生素有关。临床医学流行病学药 厂药 物 学药物流行病学增进药物在人群中的效应，减少它对人群的危害。 20世纪年代开始，世界上发生多起药物不良反应，世纪年代开始，世界上发生多起药物不良反应，1937年二乙烯醇的磺胺年二乙烯醇的磺胺制剂引起制剂引起100多儿童用药后肾衰竭死

6、亡。多儿童用药后肾衰竭死亡。 绿霉素引起再生障碍性贫血，于绿霉素引起再生障碍性贫血，于1952年美国医学会建立药物不良反年美国医学会建立药物不良反应的官方登记制度。应的官方登记制度。 1960年美国食品药物协会开始收集药物年美国食品药物协会开始收集药物 不良反应报告，并资助新药以医院不良反应报告，并资助新药以医院为基地的药物监测计划。为基地的药物监测计划。 19611961年西德和欧洲其他国家发生反应停事件。年西德和欧洲其他国家发生反应停事件。 19631963年年WHOWHO建立药物信息收集与分析系统，开展国际交流。建立药物信息收集与分析系统，开展国际交流。2020世纪世纪6060年代末年代

7、末7070年代初日本发生氯碘喹林引起亚急性脊髓视神经炎。年代初日本发生氯碘喹林引起亚急性脊髓视神经炎。 19831983年英国国际会议人为有必要由临床药理学与流行病学交流，成年英国国际会议人为有必要由临床药理学与流行病学交流，成立药物流行病学新学科。立药物流行病学新学科。 19841984年年BMJBMJ首次出现药物流行病学一词。首次出现药物流行病学一词。 19851985年召开第一次国际药物流行病学会议，以后每年一次。年召开第一次国际药物流行病学会议，以后每年一次。 19891989年成立国际药物流行病学学会（年成立国际药物流行病学学会（ISPEISPE）。）。 我国我国2020世纪年代建立

8、了世纪年代建立了3131个卫生部所属的临个卫生部所属的临床药理基地和床药理基地和1919个军队临床药理基地个军队临床药理基地 19891989年成立药品不良监测中心年成立药品不良监测中心 19921992年我国药物流行病学杂志创刊年我国药物流行病学杂志创刊 19951995年中国药学会药物流行病学专业委员会成年中国药学会药物流行病学专业委员会成立立 19961996年出版药物流行病学专著（周元瑶年出版药物流行病学专著（周元瑶主编）主编）二 药物流行病学的定义 应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用的科学。(Porta & Hartzema，198

9、7) 研究广大人群的药物利用、药物效应分布及其决定因素，以促进用药的科学。(Last 1988) 研究大数量人群药物利用及效应的科学。(Strom BL, 1989) 应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学。（中国，1995）三、药物流行病学的研究内容 从不良反应监测扩大到不良事件监测 从强调药物利用扩大到研究有益的药物效应 药物疗效的卫生经济学评价 生命质量评价 Meta分析药物流行病学方法学研究，做到快速、准确地发现用药人群药物流行病学方法学研究，做到快速、准确地发现用药人群的不良反应，保证用药人群的安全；的不良反应，保证用药人群的安全；在众多药品中挑选和推荐

10、经过科学评价的药品，保障合理用药；在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药；使药品上市后监测方法规范化和实用化；使药品上市后监测方法规范化和实用化；研制实用药物不良反应因果关系判断程序图或逻辑流程图；研制实用药物不良反应因果关系判断程序图或逻辑流程图；研究处方者的决策因素，改善其处方行为，提高处方质量；研究处方者的决策因素，改善其处方行为，提高处方质量；通过广大用药人群，对常见病、多发病的用药进行重点研通过广大用药人群，对常见病、多发病的用药进行重点研究，推动合理用药；究，推动合理用药；以社会人群为基础对抗菌药合理应用与控制病原体耐药性以社会人群为基础对抗菌药合理应用与控制病原体

11、耐药性的研究与成果，进行系统、深入、有效的推动与实践。的研究与成果，进行系统、深入、有效的推动与实践。三、药物流行病学用途提高上市前临床试验的质量主要用于上市后研究 补充上市前研究中未获得的信息补充上市前研究中未获得的信息 确定ADR发生率或是有效效益的频率 了解药物对特殊的人群组的作用 研究并发疾病和合并用药的影响 比较并评价新药是否更优于其它常用药物获得上市前研究不可能得到的新信息 发现不良反应，并用流行病学的方法加以验证 了解人群中药物利用的情况 卫生经济学评价开展药物流行病学研究的动机管理的角度药政部门的要求生产者希望尽快批准药物上市回答药政部门提出的问题帮助申请在其他国家的上市法律的

12、角度对可能出现的药品责任诉讼未雨绸缪市场的角度帮助占有和扩大市场增加知名度帮助上市药物重新定位 采用不同的结局，如生命质量评价和经济学评价 针对不同的病人，如老年人 发现新的治疗指征 减少药品标签上的限制保护安全有效的药品免遭不良反应的指控 临床 检验假设的需要 基于药物结构产生的问题 基于临床前动物实验或上市前人体研究提出的问题 基于自发报告提出的问题 需要更好地定量不良反应的频率产生假设一是否需要取决于下述因素 是全新的化学物 同类药物的安全性 该药物在同类药品中的相对安全性 药物的配方 治疗的疾病，如病程、患病率、严重性、是否有替代疗法第二节 药物流行病学研究的 资料来源及其收集 有其独

13、特性 基本原则与一般流行病学基本一致 要求资料的真实性、完整性、代表性、可比性一、常规资料生命统计资料人口资料死亡资料疾病资料 提供线索 评价药效的重要指标 在判断药物与不良反应因果关系中起重要作用 是药物流行病学研究的重要内容二、专题调查有关机构收集的资料药厂及药商拥有的资料医院的资料第三节 药物流行病学 的研究方法 药物流行病学可以根据研究目的使用流行病药物流行病学可以根据研究目的使用流行病学的各种研究方法，如常用的描述性研究、分析学的各种研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和实验性研究。尤其在上市后监测和重大性研究和实验性研究。尤其在上市后监测和重大药害事件的调查中，可以灵活运用多种

14、流行病学药害事件的调查中，可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良结局的关系。评价时应研究方法确定药物与不良结局的关系。评价时应当遵循药物不良反应因果关系评价的准则，同时当遵循药物不良反应因果关系评价的准则，同时要充分注意药物流行病学研究的特殊性。要充分注意药物流行病学研究的特殊性。一、描述性研究一、描述性研究分类分类病例报告病例报告生态学研究生态学研究纵向研究（纵向研究（ADR监测）监测）横断面研究横断面研究病例报告病例报告 药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生的病例报告 特点 病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定 一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告

15、，导致偏性结论 对药物与ADR或DID（药源性疾病）的联系，在个体水平很难探测病例报告的作用较小生态学研究生态学研究 原理 描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用某种药物者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索 举例 图1，可见反应停从上市，销售量达到高峰，直到从市场上撤除，两年中的销售曲线与短肢畸形发病及其消长情况相一致，并且二者刚好相隔一个孕期，因此提示反应停可能是导致短肢畸形的原因 ADRADR监测监测常用方法 自愿报告制度（spontaneous reporting system; SRS） 义

16、务性监测（mandatory or compulsory monitoring） 重点医院监测（intensive hospital monitoring） 重点药物监测（intensive medicines monitoring） 速报制度（expedited reporting） 药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology)横断面研究横断面研究v研究在特定时间与特定范围人群中的药物与相关事件的关系v研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查v药物利用研究中的应用：了解某人群药物使用的特点，研究医生处方习惯的药物利用回顾研究等二、分

17、析性研究分类分类病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究病例对照研究(1) 原理 研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小 范例v 孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形v早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症v经期使用月经棉与中毒性休克综合症v口服避孕药与心肌梗塞v 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌表表2 反应停与短肢畸形的病例对照研究反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停服用反应停 病例组母亲病例组母亲 对照组母亲对照组母亲 有有 12（a） 2（b） 无无 38（c） 88（d） 50（a+c） 90

18、（b+d） OR=13.9表表3 3 口服避孕药（口服避孕药（OCOC）与心肌梗塞（）与心肌梗塞（MIMI）关）关系的病例对照研究结果系的病例对照研究结果病例病例(MI)(MI)对照对照 合计合计 服服OC OC 39 39 24 24 63 63 未服未服OC OC 114 114 154 154 268 268 合计合计 153 153 178 178 331 331 OR=2.20 ORMH=2.79 表表4 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌 母母亲亲年年龄龄 母母亲亲吸吸烟烟 此此次次怀怀孕孕出出血血 以以往往流流产产史史 此此次次怀怀孕孕时时使使用

19、用过过雌雌激激素素 母母亲亲哺哺乳乳 此此次次怀怀孕孕时时照照射射过过x x线线 病病 例例 号号 病病例例 四四个个对对照照平平均均 病病例例 对对照照 病病例例 对对照照 病病例例 对对照照 病病例例 对对照照 病病例例 对对照照 病病例例 对对照照 1 1 2 25 5 3 32 2 有有 2 2/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 有有 1 1/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 否否 1 1/ /4 4 2 2 3 30 0 3 30 0 有有 3 3/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 有有 1 1/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否否 1 1

20、/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 3 3 2 22 2 3 31 1 有有 1 1/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否否 1 1/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 4 4 3 33 3 3 30 0 有有 3 3/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 2 2/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 5 5 2 22 2 2 27 7 有有 3 3/ /4 4 否否 1 1/ /4 4 否否 1 1/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 否否 0

21、0/ /4 4 6 6 2 21 1 2 29 9 有有 3 3/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 否否 1 1/ /4 4 7 7 3 30 0 2 27 7 否否 3 3/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 1 1/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否否 1 1/ /4 4 8 8 2 26 6 2 28 8 有有 3 3/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 有有 1 1/ /4 4 合合计计

22、 7 7/ /8 8 2 21 1/ /3 32 2 3 3/ /8 8 1 1/ /3 32 2 6 6/ /8 8 5 5/ /3 32 2 7 7/ /8 8 0 0/ /3 32 2 3 3/ /8 8 3 3/ /3 32 2 1 1/ /8 8 4 4/ /3 32 2 平平均均 2 26 6. .1 1 2 29 9. .3 3 2 2 自自由由度度为为1 1 0 0. .5 53 3 4 4. .5 52 2 7 7. .1 16 6 2 23 3. .2 22 2 2 2. .3 35 5 0 0 P P 0 0. .5 50 0 0 0. .0 05 5 0 0. .0 0

23、1 1 0 0. .0 00 00 00 01 1 0 0. .2 20 0 ( (不不显显著著) ) ( (不不显显著著) ) ( (不不显显著著) ) ( (不不显显著著) ) O OR R 5 5. .7 7 8 8. .0 0 1 10 0. .5 5 2 28 8. .0 0 1 10 0. .0 0 3 3. .0 0 注注 用用P Pi ik ke e与与M Mo or rr ro ow w的的配配对对对对照照2 2检检验验公公式式。 配配对对t t检检验验， = =1 1. .7 7岁岁 xs病例对照研究（2）-病例v病例的定义对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定

24、对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定v 病例的选择现患病例对ADR研究可能更适用随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现v病例的来源医院、门诊的病案、出院记录中获得病例疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得病例对照研究（3）对照v对照选择是研究成败的关键；对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群vADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病。如研究水杨酸制剂和Reye综合症的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其它风湿性疾病而入院的儿童队列研究队列研究v原理 追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不

25、良反应之间的关联v举例 氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察不良反应与合理性用药的前瞻性观察 研究对象 研究现场 选择8家北京市药品不良反应(ADR)监测信息服务网入网医院病例来源 2000年10月至2001年5月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧 氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由于与ADR无关的 原因死亡或提前出院的病人研究的内容 不良反应发生情况及影响因素 合理性用药 经济学评价研究方法 采用多中心、前瞻性的调查，与定性调查相结合资料收集与评价研究的质量控制主要研究结果（ADR症状

26、及其发生率） 表表 5 氧氟沙星和左氧氟沙星氧氟沙星和左氧氟沙星 ADR 发生率及因果关系评价表发生率及因果关系评价表 氧氟沙星氧氟沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 ADR 例数例数 发生率发生率% 例数例数 发生率发生率% 肯定肯定 8 1.9 9 0.3 很可能很可能 26 6.3 65 2.4 可能可能 7 1.7 26 1.0 有有 可疑可疑 3 0.7 5 0.2 无无 371 0 2556 0 合计合计 415 10.6 2661 3.9 有无有无 ADR： 2=34.51 P0.05） 两组发生ADR的病例中分别有22.7%和52.4%用药处理ADR，两组间差异有显著性（P0.05）A

27、DR影响因素 表 6 影响左氧氟沙星 ADR 发生的多因素分析 变量 Wald 值 P 值 OR 值 95%CI 用药不合理 0.822 14.705 0.000 2.276 1.4953.465 年龄（60 岁） 0.752 10.947 0.001 2.120 1.3593.310 合并用药（有） 0.549 7.020 0.008 1.731 1.1532.597 既往过敏史（有） 0.752 4.352 0.037 1.576 1.0282.415 影响氧氟沙星ADR发生的因素有：用药天数和合并用药种类数影响左氧氟沙星ADR发生的因素有用药合理性评价 表表 7 氧氟沙星组和左氧氟沙星组

28、临床用药合理性评价氧氟沙星组和左氧氟沙星组临床用药合理性评价 氧氟沙星氧氟沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 合理性评价合理性评价 例数例数 % 例数例数 % 合理合理 149 35.9 922 34.6 基本合理基本合理 172 41.4 1209 45.4 不合理不合理 94 22.7 530 19.9 合计合计 415 100.0 2661 100.0 2=2.76，P0.05 ADR的经济学评价 处理ADR的直接成本测算 合理用药和不合理用药所致的ADR处理成本比较 两药合理用药与ADR降低后的净成本比较 表表 8 左左氧氧氟氟沙沙星星是是否否合合理理用用药药所所致致 ADR 的的直直接接处处

29、理理成成本本比比较较预预防防与与治治疗疗呼呼吸吸系系统统感感染染治治疗疗合合理理不不合合理理合合理理不不合合理理ADR 发发生生率率%1.34.31.79.6处处理理 ADR实实际际发发生生费费用用（元元）3194.547456.06562.684627.31平平均均处处理理每每例例 ADR费费用用# #209.00209.00371.00371.00每每百百例例可可能能发发生生 ADR 人人数数14210每每百百例例可可能能处处理理 ADR 的的费费用用（元元） 209.00836.00742.003710.00 # # =合合理理、不不合合理理用用药药处处理理 ADR 实实发发生生费费用用

30、之之和和/ 两两组组 ADR 例例数数从卫生经济学上讲，由于药品价格较高和临床不合理用药， 致使左氧氟沙星组抗菌药物成本高于氧氟沙星组 减少部分不合理用药因素就可能减轻较大的经济负担 实行药品统一招标可以在一定程度上降低药品价格，从而 减轻患者和社会的经济负担表表9 每每百百例例手手术术预预防防合合理理用用药药后后，氧氧氟氟沙沙星星和和左左氧氧氟氟沙沙星星应应用用的的净净成成本本比比较较分分析析合合理理用用药药后后节节约约的的费费用用抗抗菌菌药药物物总总经经济济负负担担1/2剂剂量量抗抗菌菌药药物物费费用用减减少少的的处处理理ADR的的费费用用抗抗菌菌药药物物用用药药时时间间延延长长的的费费用

31、用抗抗菌菌药药物物净净成成本本氧氧氟氟沙沙星星24900.00-1530.0023370.00左左氧氧氟氟沙沙星星64800.0019440.0038.002550.0042770.00单单位位：元元三三 实验性研究实验性研究定义定义原理模式图例原理模式图例用途用途主要类型主要类型1. 定义 将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果。2. 原理模式 给干预给干预 随机随机 随访随访 研究对象研究对象 两组疾病频率两组疾病频率 分成分成 比较比较 无干预无干预3. 用途 (1)新药、新疗法或新制剂的效果评价 (2)预防措施效果的评价 (3)验证各类病因假说，进行因果探讨 (4)医疗保健措施的评价4.主要类型 临床试验 现场试验 社区干预试验临床试验的特点临床试验的特点v以病人作为研究对象v研究多在医院进行v多称为治疗性试验v应尽可能用盲法随机分配治疗措施v分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因v如果研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较临床试验的分类临床试验的分类 上市前临床试验 I期：通过耐受性试验与药代动力学研究，以确定该药的安全有效剂量范围及药物在人体内的吸收、分布和