人类疾病实验动物模型 全面 详细（课堂PPT）

1、12第一节人类疾病动物模型的定义和意义3一、定 义 人类疾病动物模型人类疾病动物模型(animal model of human disease)是指是指医学科学研究中建立起医学科学研究中建立起来的模拟人类疾病表现的动物或实验材料来的模拟人类疾病表现的动物或实验材料。 或：或：在医学研究中，在动物身上建立或形在医学研究中，在动物身上建立或形成类似人类疾病的动物成类似人类疾病的动物。 通过动物模型可以直接或间接反映疾病的发通过动物模型可以直接或间接反映疾病的发生和发展过程，在了解疾病的基础上生和发展过程，在了解疾病的基础上开创、改进开创、改进和优化和优化疾病的治疗。疾病的治疗。 4 二、使用人类

2、疾病动物模型的意义 1. 1.避免直接实验可能造成的危险避免直接实验可能造成的危险。 赫尔辛基赫尔辛基宣言：宣言：“只有在动物实只有在动物实 验的基础上确认有效果，才能以人作为无危验的基础上确认有效果，才能以人作为无危 害的受试者。害的受试者。”5 2. 2.提供发病率低、潜伏期长和提供发病率低、潜伏期长和病程长的疾病资料病程长的疾病资料 。 3. 3.增加方法学上的可比性增加方法学上的可比性。 4. 4.样品容易得到。样品容易得到。 如放射性疾病、毒气中如放射性疾病、毒气中毒、烈性传染病、原发性毒、烈性传染病、原发性高血压等。高血压等。6三、动物疾病模型具有的特点动物疾病表现应与人类疾病相类

3、似；动物疾病表现应与人类疾病相类似；动物能重复产生该疾病，最好能在动物能重复产生该疾病，最好能在2 2种以上动种以上动物体复制该病物体复制该病；实验动物合格，动物背景资料完整，生命周实验动物合格，动物背景资料完整，生命周期要满足实验需要；期要满足实验需要；动物要价廉、来源充足；动物要价廉、来源充足；尽可能选用体型小的动物。尽可能选用体型小的动物。 如：如：SHR(自发性高血压大鼠自发性高血压大鼠)麻风病模型：犰狳、非洲绿猴麻风病模型：犰狳、非洲绿猴7第二节人 类 疾 病 动 物模 型 的 分 类 8一.医学动物模型基本分类 1诱发性动物疾病模型 是指以物理、化学、生物学等致病是指以物理、化学、

4、生物学等致病手段，人为导致动物组织、器官或整体产手段，人为导致动物组织、器官或整体产生病变，成为人类疾病动物模型。生病变，成为人类疾病动物模型。 即人为地诱发动物产生类似人类疾即人为地诱发动物产生类似人类疾病模型。病模型。 92自发性动物模型 是指是指- 不加任何人工诱发，在自然条件下不加任何人工诱发，在自然条件下自然产生自然产生疾病疾病的动物的动物; ; 由于基因突变的异常表现，通过遗由于基因突变的异常表现，通过遗传育种保留下来的动物传育种保留下来的动物疾病疾病模型。其中包模型。其中包括近交系的肿瘤括近交系的肿瘤疾病疾病模型和突变系的遗传模型和突变系的遗传性性疾病疾病模型。模型。 103 3

5、抗疾病型动物模型抗疾病型动物模型 是指特定的疾病不会在某是指特定的疾病不会在某种动物身上发生。种动物身上发生。 可借以探讨何种因素使动可借以探讨何种因素使动物对该疾病有天然的抵抗力。物对该疾病有天然的抵抗力。 114生物医学动物模型 是指以动物正常的生物学是指以动物正常的生物学特征来提供人类疾病相似表现特征来提供人类疾病相似表现 的疾病模型。的疾病模型。 12二、按系统范围分类1反映疾病基本病理过程动物模型 是指致病因素在一定条件下是指致病因素在一定条件下作用于动物后，在功能、代谢作用于动物后，在功能、代谢和形态结构等方面出现的某些和形态结构等方面出现的某些共同性改变的动物。共同性改变的动物。

6、 132各系统疾病动物模型 是指与人类各系统疾病相是指与人类各系统疾病相应的动物模型，如神经、心血应的动物模型，如神经、心血管、呼吸、消化、泌尿等系统管、呼吸、消化、泌尿等系统疾病相对应的动物模型。疾病相对应的动物模型。 14 A.神经系统 1 1大鼠囊状脑动脉瘤大鼠囊状脑动脉瘤 结扎结扎大鼠颈总动脉，同时佐以脱氧皮大鼠颈总动脉，同时佐以脱氧皮质酮和高渗盐水处理，饲喂含有质酮和高渗盐水处理，饲喂含有氨基丙睛的饲料，复制而成。氨基丙睛的饲料，复制而成。为研究人类脑动脉瘤与血液动力为研究人类脑动脉瘤与血液动力学的关系，病变的发展及发病机学的关系，病变的发展及发病机理提供有益的帮助。理提供有益的帮助

7、。 15 2 2结扎大鼠中动脉的结扎大鼠中动脉的大鼠卒大鼠卒中模型中模型 结扎大鼠大脑中动脉，结扎大鼠大脑中动脉，复制中风模型其优点是能产生复制中风模型其优点是能产生非致命性的孤立性病灶损害，非致命性的孤立性病灶损害，可提供长期的行为学和生物化可提供长期的行为学和生物化学的研究。学的研究。16 3.3.维生素维生素A A缺乏引起的缺乏引起的兔脑积兔脑积水模型水模型 选用雌性幼兔，饲以限选用雌性幼兔，饲以限制维生素制维生素A A饲料，诱发兔脑积水。饲料，诱发兔脑积水。该模型优点是易复制，易收集胎兔该模型优点是易复制，易收集胎兔和新生兔的标本样品，通过血清维和新生兔的标本样品，通过血清维生素生素A

8、 A的监测，可控制血清中维生的监测，可控制血清中维生素素A A的浓度，有利进行生化和形态的浓度，有利进行生化和形态学的研究学的研究。17 4 4大鼠癫痫大鼠癫痫模型模型 雌性雌性WISTARWISTAR大大鼠腹腔注射氯化锂鼠腹腔注射氯化锂3mmol/kg3mmol/kg。2424小时小时后按后按30mg/kg30mg/kg体重分体重分3 3次腹腔注射匹鲁次腹腔注射匹鲁卡品（卡品（0.1%0.1%，每次间隔，每次间隔1010分钟）。可分钟）。可出现癫痫发作，持续发作出现癫痫发作，持续发作1 1小时后，给小时后，给予予10mg/kg10mg/kg安定注射即可终止。安定注射即可终止。18B.心血管疾

9、病动物模型 1.1.动脉粥样硬化动脉粥样硬化 兔、大鼠饲以兔、大鼠饲以高脂肪高脂肪、高胆固醇饲料诱发动脉粥样、高胆固醇饲料诱发动脉粥样硬化的动物模型。给小型猪饲喂高脂硬化的动物模型。给小型猪饲喂高脂肪、胆固醇饲料诱发动脉粥样硬化病肪、胆固醇饲料诱发动脉粥样硬化病变，其解剖部位，病理特点均与人类变，其解剖部位，病理特点均与人类相似，有时还伴有心肌梗塞。相似，有时还伴有心肌梗塞。 19 2 2心肌缺血和心肌梗塞心肌缺血和心肌梗塞 电刺激法：雄性成年免麻醉后，用弱、强电刺激法：雄性成年免麻醉后，用弱、强刺激刺激( (弱为弱为0.80.81.61.6毫安，强为毫安，强为4 46 6毫安毫安) )交替交

10、替刺激右侧下丘脑背侧核，复制心肌缺血动物模刺激右侧下丘脑背侧核，复制心肌缺血动物模型；型； 药物法；给大鼠、兔注射异丙肾上腺素，药物法；给大鼠、兔注射异丙肾上腺素，犬静脉给予麦角新硷制备冠状动脉痉挛模型；犬静脉给予麦角新硷制备冠状动脉痉挛模型； 冠状动脉阻断法：应用大鼠、犬麻醉后冠状动脉阻断法：应用大鼠、犬麻醉后, ,分分离冠状动脉套上自制的冠状动脉压迫环，制备离冠状动脉套上自制的冠状动脉压迫环，制备心肌缺血和心肌梗死模型。心肌缺血和心肌梗死模型。 20 3 3自发性自发性高血压大鼠高血压大鼠 目前，应用目前，应用最广泛的是日本学者培育的突变系最广泛的是日本学者培育的突变系SHRSHR( (S

11、 Spontaneous pontaneous H Hypertension ypertension R Ratat) )大大鼠。该鼠自发性高血压的变化与人类鼠。该鼠自发性高血压的变化与人类原发性高血压相似，并且可产生脑血原发性高血压相似，并且可产生脑血栓、梗塞、出血、肾硬化、心肌梗死栓、梗塞、出血、肾硬化、心肌梗死和纤维化等变化。和纤维化等变化。21 在在SHRSHR的基础上，又培育了两个亚系的基础上，又培育了两个亚系SHRSPSHRSP和和SHRSRSHRSR，前者出生后，除出现，前者出生后，除出现严重高血压外严重高血压外,90,90以上患脑卒中以上患脑卒中( (脑脑出血和脑栓塞出血和脑栓

12、塞) )；SHRSRSHRSR则是抗脑卒中则是抗脑卒中的自发性高血压大鼠。而的自发性高血压大鼠。而WKYWKY为为SHRSHR二二品系最好的对照品系动物品系最好的对照品系动物 。22 WISTAR( from USA) Kyoto(Japan) Yamari SHRSR SHRSPSHRSR 抗卒中高血压大鼠抗卒中高血压大鼠SHRSP 高卒中高血压大鼠高卒中高血压大鼠WKY 对照品系对照品系23 4.4.饮食诱导大鼠高血压饮食诱导大鼠高血压模型模型 体重体重160-180g SD160-180g SD大鼠大鼠, ,饲喂含饲喂含66%66%果糖、果糖、12%12%脂肪、脂肪、22%22%蛋白质的

13、高蛋白质的高果糖饲料，饮水为果糖饲料，饮水为10%10%蔗糖水。蔗糖水。4 4周后可诱导高血压。周后可诱导高血压。24C.C.呼吸系统呼吸系统 1 1慢性支气管炎和肺炎慢性支气管炎和肺炎 应用应用SOSO2 2、烟雾、甲醛蒸气、烟雾、甲醛蒸气、辣性气体等制备诱发性猴、兔、辣性气体等制备诱发性猴、兔、大鼠、小鼠的慢性支气管炎动大鼠、小鼠的慢性支气管炎动物模型。物模型。 25 D.D.消化系统消化系统 1 1先天性高胆红素血症模型先天性高胆红素血症模型：已：已发现非洲啮齿类胃溃疡、地鼠的肝淀发现非洲啮齿类胃溃疡、地鼠的肝淀粉样变、羊和大鼠的先天性高胆红素粉样变、羊和大鼠的先天性高胆红素血症动物模型

14、。尤其是血症动物模型。尤其是South-downeSouth-downe变变种羊，因其先天性肝脏摄取有机阴离种羊，因其先天性肝脏摄取有机阴离子缺陷子缺陷( (胆红素胆红素) )，造成血中未结合的，造成血中未结合的胆红素增高。胆红素增高。 26 E.E.泌尿系统泌尿系统 1.1.诱发性肾小球肾炎模型诱发性肾小球肾炎模型： 给兔、猫、狗注射异种抗肾给兔、猫、狗注射异种抗肾血清、细菌抗原与肾组织复合抗血清、细菌抗原与肾组织复合抗原，以及抗原抗体诱发动物肾小原，以及抗原抗体诱发动物肾小球肾炎模型。球肾炎模型。 27F.F.内分泌与代谢内分泌与代谢 (1)(1)手术糖尿病模型手术糖尿病模型 ： 自从德国

15、的自从德国的Won MeningWon Mening将犬作胰将犬作胰腺全切除术，造成糖尿病后，陆续报腺全切除术，造成糖尿病后，陆续报道猫、大鼠、兔、猪、猴等切除道猫、大鼠、兔、猪、猴等切除8080一一9090胰腺，并受到高糖饮食刺激后，胰腺，并受到高糖饮食刺激后，引起永久性糖尿病。引起永久性糖尿病。 28 (2)(2)遗传性及自发性糖尿病遗传性及自发性糖尿病：kkkk小鼠由日本杂种小鼠交配得来的小鼠由日本杂种小鼠交配得来的遗传性糖尿病小鼠，其生物特性类似遗传性糖尿病小鼠，其生物特性类似obob小鼠，属先天遗传缺陷性小鼠。小鼠，属先天遗传缺陷性小鼠。C57BLC57BLksks小鼠是一种具有小鼠

16、是一种具有dbdb基因的基因的近交小鼠，其表现多食肥胖及血糖升近交小鼠，其表现多食肥胖及血糖升高，类似人类中年肥胖合并糖尿病。高，类似人类中年肥胖合并糖尿病。29中国地鼠中国地鼠( (黑线仓鼠黑线仓鼠) )有有5050自发产生糖尿病，属多基因遗自发产生糖尿病，属多基因遗传，病鼠耐糖曲线类似人类传，病鼠耐糖曲线类似人类型非胰岛素依赖性糖尿病。型非胰岛素依赖性糖尿病。30 肿瘤动物模型肿瘤动物模型 1.1.自发性肿瘤模型自发性肿瘤模型: :近交系小鼠近交系小鼠：129/terSv 129/terSv 睾丸畸胎瘤发病率睾丸畸胎瘤发病率30%30%。AKR AKR 淋巴性白血病发病率淋巴性白血病发病率

17、76-90%76-90%；68-90%68-90%。C3H C3H 乳腺癌发病率乳腺癌发病率97%97%，乳汁中有乳腺癌致病因子。，乳汁中有乳腺癌致病因子。BALB/c BALB/c 肺癌发病率肺癌发病率29% %；26%26%。近交系大鼠：近交系大鼠：F344 F344 乳腺癌发病率乳腺癌发病率41%,41%,23%;23%;白血病白血病24%24%；甲状腺；甲状腺瘤瘤22%22%；睾丸间质细胞瘤；睾丸间质细胞瘤85%85%。LOU/C 8LOU/C 8月龄以上自发浆细胞瘤月龄以上自发浆细胞瘤30%,30%,16%16%。ACI ACI 雄性自发肿瘤：睾丸瘤雄性自发肿瘤：睾丸瘤46%46%；

18、肾上腺瘤；肾上腺瘤16%16%；脑肿；脑肿瘤瘤11%11%。31 肿瘤动物模型肿瘤动物模型 2.2.诱发性肿瘤模型诱发性肿瘤模型 甲基苄基亚硝胺诱发甲基苄基亚硝胺诱发大鼠食管癌大鼠食管癌； 甲基硝基亚硝基胍诱发甲基硝基亚硝基胍诱发大鼠腺胃癌大鼠腺胃癌； 硝基哌嗪等诱发大鼠鼻咽癌；硝基哌嗪等诱发大鼠鼻咽癌； 二甲肼诱发小鼠大肠癌。二甲肼诱发小鼠大肠癌。32 肿瘤动物模型肿瘤动物模型 3.3. 将人类肿瘤移植到动物体内，经传代后，将人类肿瘤移植到动物体内，经传代后，成活率、生长速度、荷瘤寿命、侵袭和转移等生成活率、生长速度、荷瘤寿命、侵袭和转移等生物学特性稳定。物学特性稳定。 原位移植原位移植肺、肝脏、肾脏、肺、肝脏、肾脏、 卵巢等卵巢等 33四、设计动物模型的注意事项1