毕业论文94714

1、毕业论文（2009年） 课题名称 2-烃硫基硫色酮类抗真菌 化 合 物 的 合 成 研 究专业名称 应用化学 学生姓名 学 号 指导教师 南京工业大学理学院南京工业大学本科毕业论文2-烃硫基硫色酮类抗真菌化合物的合成研究摘 要本文根据氮唑类抗真菌药物的作用机制和构效学关系，以其作为先导化合物，利用拼接原理和生物电子等排原理，在其1位N原子上引入具有明显抗真菌活性的硫色酮结构，设计合成了二个全新结构的唑类抗真菌化合物。本文所合成的含硫色酮结构的氮唑化合物，是以1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-氮唑-1-基）乙酮为原料，利用其氢活性先与二硫化碳缩合，再利用缩合物中巯基的反应活性，在碱性条件下与

2、1-位苯环上的2-氟基团反应而关环成2-巯基硫色酮结构，最后再在巯基上引入取代基而得。目标化合物的合成采用一步法，将反应中的与二硫化碳的缩合、关环成色酮环、Williamson醚合成等三步反应集成到一步完成。实验中采用TLC跟踪来监测各步的反应情况。在化合物合成的缩合和关环反应中，采用较高的反应温度下进行，有利于生成硫色酮的主反应进行。在Williamson醚合成阶段采用室温反应，有利于降低副反应的发生。合成产物可以用熔点测定、元素分析、核磁共振氢谱及质谱方法来对其进行鉴定。最后得到2-甲硫基-7-氟-3-（1H-1，2，4-三唑-1-基）硫色酮4.6g，收率71%：，m.p.:208-210

3、, 2-巯基-7-氟-3-（1H-1，2，4-三唑-1-基）硫色酮4.3g，收率：68%，m.p.:264-266。关键词： 硫色酮、缩合反应、成环反应、Williamson反应、抗真菌化合物IIABSTRACTStudy On The Synthesis of -Sulfur Chromone With Antifungal Activity ABSTRACT In this paper, according to azole antifungal agents and the mechanism of structure-activity relationship study, in it

4、s capacity as lead compounds, and biological principles of the use of splicing electronic scheduling principle, one in his introduction of N atoms on a clear antifungal activity of sulfur chromone structure, design and synthesis of the two new structures azole antifungal compounds. In this paper, th

5、e synthesis of the structure of chromone content triazole compounds, based on 1 - (2,4 - difluorophenyl) -2 - (1H-Benzotriazole -1 - yl) ethyl ketone as raw material, the use of the hydrogen activity condensation with carbon disulfide, and then the use of condensate in the reaction of sulfhydryl act

6、ivity, under alkaline conditions with the 1 - position on the benzene ring of 2 - fluoro group cyclization reaction into 2 - mercapto-sulfur chromone structure, then in the introduction of sulfhydryl substituent derived. Synthesis of target compounds using one-step, the reaction of condensation with

7、 carbon disulfide, ketone cyclization fineness Central, Williamson ether synthesis reaction into three steps in one step. Tracking experiments using TLC to monitor the response of the step-by-step. In the synthesis of condensation and cyclization reactions, the reaction of a higher temperature will

8、help to generate sulfur-one of the main color reaction. Williamson ether synthesis stage in the use of room temperature reaction, to reduce the occurrence of side effects. Synthetic product of melting point can be measured, elemental analysis, NMR spectroscopy and mass spectrometry to identify. Fina

9、l 2 - methylthio-7 - F -3 - (1H-1, 2,4 - triazol -1 - yl) chromone sulfur 4.6g, yield 71%:, mp: 208 -210 , 2 - mercapto-7 - F -3 - (1H-1, 2,4 - triazol -1 - yl) chromone sulfur 4.3g, yield: 68%, mp: 264 -266 key word: Chromone sulfur, condensation reaction, cyclization reaction, Williamson reaction,

10、 anti-fungal compoundsII目录目 录摘 要IABSTRACTII第一章 前言11.1 硫色酮及其衍生物的抗真菌研究进展11.2 硫色（满）酮的合成方法41.3 目标分子结构的确立61.4 本论文研究方法7第二章 实验部分82.1实验仪器与试剂82.2 2-甲硫基-7-氟-3-（1H-1，2，4-三唑-1-基）硫色酮的合成92.2.1实验方法92.3 结构分析102.3.1元素分析102.3.2 核磁共振谱图分析102.3.3质谱分析102.4 2-巯基-7-氟-3-（1H-1，2，4-三唑-1-基）硫色酮的合成112.4.1实验方法122.5 结构分析122.5.1元素分

11、析122.5.2 核磁共振谱图分析12第三章 结果与讨论143.1 反应机理的探讨143.2 实验条件讨论15第四章 结论16参考文献17附 图20致 谢23IV南京工业大学本科生毕业论文第一章 前言药物作为用于治疗、预防和诊断疾病的化学物质，在人类的生存发展过程中起着极为重要的作用。随着科学技术的不断发展，人类生活水平的不断提高，人们对药物的要求也越来越高。如何合成药效高、选择性高、副作用小并且使用方便的药物，一直是新药研究和开发的目标。近年来，随着抗生素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂的大量应用；放射治疗和器官移植的广泛开展；爱滋病等免疫性疾病的流行，都不同程度的影响了机体内正常的菌落平衡和机体自

12、身的免疫力，故使深部真菌感染大幅增加。真菌深部感染已成为爱滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因1，2。随着耐受现有抗真菌药物的真菌的不断增加，开发新型抗真菌药物，特别是新型抗深部真菌感染的药物的研发已成为当前抗微生物化合物研究和开发的热点。硫色酮（Thiochromone），又名苯并硫吡喃-4-酮。据文献报道，该类化合物具有消炎、杀菌、以及用于治疗骨质疏松症、脑癌、乳腺癌、P-388淋巴性白血病等多种生理活性和药理活性1-3。为了寻找具有杀菌、消炎及抗癌的新的分子实体，对硫色酮及其衍生物的合成和化学修饰的研究正在成为积极开展和进行的课题。1.1硫色酮及其衍生物的抗真菌研究进展1985年，Hiro

13、yuki Nakazumi4等研究发现具有3-甲基硫色酮结构的化合物对酵母菌、霉菌及毛癣菌、小孢子丝菌、新型隐球菌等几种重要的病源菌都有明显的抑菌作用。该类化合物作为具有药用价值的新的抗真菌分子实体，对该类化合物的抗真菌活性及构效学的研究正在成为抗真菌药物研发的热点。图1-1 3-甲基硫色酮的结构Fig.1-1 The structure of 3-methylthiochromone目前对硫色酮抗真菌活性的研究方向主要集中在以下几个方面。1第一章 前言1、 以3-甲基硫色（满）酮为母体的化学修饰 该方法采用保留硫色酮2位H原子及3位甲基，化学修饰主要在硫色酮的6位和7位，通过在6位引入羟基、

14、烃氧基、卤素等基团，在7位引入卤素，特别是在7位引入氟原子，都有利于增强化合物的抗菌活性或拓宽化合物的抗真菌谱5-7。图1-2 以3-甲基硫色（满）酮为母体的化学修饰结构Fig.1-2 The chemical modification base on the structure of 3-methylthiochromone2、 对硫色（满）酮3位取代基进行的化学修饰该方法主要通过硫色满酮3位氢原子的反应活性和不含-H的芳甲醛及杂芳环甲醛发生羟醛缩合而在3位引入芳亚甲基。研究表明，在硫色满酮3位引入苯亚甲基或呋喃亚甲基，都有利于抗真菌活性的提高8-12。2南京工业大学本科生毕业论文图1-3

15、以硫色（满）酮3位取代基进行的化学修饰结构Fig.1-3 The chemical modification on the 3-position of the thiochromone3、 对硫色（满）酮1位硫原子进行的化学修饰该方法主要利用硫色（满）酮1位所具有的芳硫醚结构，通过选择不同氧化剂将该芳硫醚结构氧化成亚砜或砜。体外抗真菌实验表明，硫色（满）酮-1-一氧化物及硫色（满）酮-1，1-二氧化物可明显增加抗酵母菌及霉菌的活性13-17。图1-4 以硫色（满）酮1位硫原子进行的化学修饰结构Fig.1-4 The chemical modification on the 1-position

16、 of the thiochromone4、 对硫色（满）酮4位羰基的化学修饰真菌的半胱氨酸蛋白酶对其在人体内的复制和变异过程起重要作用，抑制该酶的活性可以有效地抑制真菌的繁殖，从而达到治疗真菌感染的目的。基于以上理论，选择具有抗真菌活性的硫色（满）酮结构与半胱氨酸蛋自酶抑制剂脂肪族及芳香族酮(醛)缩氨基硫脲的结构拼合起来，得到硫色满酮缩氨基硫脲类化合物，以期发现活性更高、具有新型作用机制的抗菌药物18,19。3第一章 前言图1-5 对硫色（满）酮4位羰基的化学修饰结构Fig.1-5 The chemical modification on the 1-position of the thio

17、chromone1.2 硫色（满）酮的合成方法目前合成硫色（满）酮及其衍生物文献报道的合成方法综合起来主要有三种。1、采用-芳硫丙酸及其酯类化合物在浓硫酸、多聚磷酸或PCl5等作用下关环成硫色满酮，再脱氢而成硫色酮6,10,20-23。图1-6 硫色（满）酮及其衍生物的合成方法Fig.1-6 The synthesis of thiochromone and its derivatives 中间体-芳硫丙酸及其酯的合成一般采用硫酚和-卤代羧酸缩合，或者采用硫酚和，-不饱和羧酸酯进行麦克尔加成而得6,10,0。4南京工业大学本科生毕业论文2、以2-巯基苯乙酮类化合物为原料，经与芳甲醛缩合成查耳酮

18、，再经关环、脱氢而合成2-芳基取代的硫色酮。具体反应如下24-27：3、以2-乙酰基苯硫酯为原料，碱性条件下先进行Claisen 酯缩合成-二羰基化合物，再经重排、脱水而成硫色酮类化合物，具体反应如下28-31：5第一章 前言1.3目标分子结构的确立1、硫色酮类分子的确立基于氮唑类抗真菌药物作为目前用于治疗临床深部真菌感染的唯一一类羊毛甾醇14-去甲基化酶的竞争性抑制剂。因此，本文以具有氮唑结构的化合物作为母体，结合硫色酮结构的抗真菌活性，对硫色酮的2位、3位和7位进行结构修饰。分别在2位引入烃硫基；在3位引入1-H-氮唑-1-基；在7位引入氟原子，通式如下（图1-7，化合物1k）：图1-7

19、化合物1k的化学结构Fig. 1-7 The chemical structure of 1k其中，R1为烃基时，可以是C1-C12的直链烷烃或烯烃，以及苄基或取代苄基。6南京工业大学本科生毕业论文1.4 本论文研究方法本文所合成的含硫色酮结构的氮唑化合物，是以1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-氮唑-1-基）乙酮为原料，利用其氢活性先与二硫化碳缩合，再利用缩合物中巯基的反应活性，在碱性条件下与1-位苯环上的2-氟基团反应而关环成2-巯基硫色酮结构，最后再在巯基上引入取代基而得。具体合成路线如下：7第二章 实验部分第二章 实验部分2.1实验仪器与试剂 1、试剂二甲亚砜AR上海凌峰化学试剂有限

20、公司乙酸乙酯AR南京化学试剂有限公司异丙醇AR上海凌峰化学试剂有限公司二氯甲烷AR南京化学试剂有限公司丙酮AR南京化学试剂有限公司碳酸钠AR上海试四赫维化工有限公司无水硫酸钠AR上海凌峰化学试剂有限公司氢氧化钠AR上海试四赫维化工有限公司硫酸AR国药集团化学试剂有限公司二硫化碳AR上海凌峰化学试剂有限公司碘甲烷AR国药集团化学试剂有限公司溴苄AR国药集团化学试剂有限公司1- 溴代正十二烷工业品盐城市龙升精细化工厂2，4-二氯苄氯工业品丹阳市万隆化工有限公司溴乙酸乙酯AR国药集团化学试剂有限公司烯丙基氯AR上海凌峰化学试剂有限公司石油醚AR上海凌峰化学试剂有限公司溴乙烷AR国药集团化学试剂有限公

21、司溴丁烷AR国药集团化学试剂有限公司氯乙腈ARFluka2、 仪器8南京工业大学本科生毕业论文有机合成标准磨口仪器天津玻璃仪器厂JL系列电热套江苏芦沟电热器厂旋转蒸发仪(RE52CS-2) 上海亚荣生化仪器厂SHB-III循环水式多用真空泵郑州长城科工贸有限公司XT-4双目体视显微熔点测定仪北京泰克仪器有限公司EL- III元素分析仪德国Elementar VarioBUKER DRX500型核磁共振仪德国BRUKER公司JJ-1型定时电动搅拌器江苏金坛中大仪器厂2.2 2-甲硫基-7-氟-3-（1H-1，2，4-三唑-1-基）硫色酮的合成 2a2.2.1实验方法三口瓶中加入1-（2，4-二氟

22、苯基）-2-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基）乙酮（5g，22.4mmol）、DMSO 30mL、NaOH （1.8g，45mmol)，搅拌下升温至40，在此温度下滴加二硫化碳（2g，26.3mmol)的5mL DMSO的溶液。滴毕，控温45-50搅拌反应，TLC监测反应（展开剂为丙酮：异丙醇=6：1，GF254板，UV显色）。反应毕，冷却至室温，滴加碘甲烷(3.2g,22.4mmol）的10mL DMSO溶液，滴毕，室温搅拌过夜。次日，将反应液搅拌下倒入50mL冰水中，0-5搅拌析晶，过滤收集固体，异丙醇中重结晶，得2-甲硫基-7-氟-3-（1H-1，2，4-三唑-1-基）硫色酮（2a）4

23、.6g，收率71%：，m.p.:208-210。92.3 结构分析2.3.1元素分析所得化合物经元素分析检测结果与理论值的比较，如表2-1所示：表2-1 化合物2a的元素分析结果与理论值的比较Table 2-1 Element analytical data for 2a编号分子式C%实测 理论H%实测 理论N%实测 理论2aC12H8FN3OS249.09 49.132.70 2.7514.36 14.322.3.2 核磁共振谱图分析以DMSO-d6为溶剂的条件下进行检测，氢谱图见附图2-2表2-2 化合物2a的1H-NMR归属Table 2-2 1H-NMR data for 2a 结构1

24、H-NMRppm 裂分 H数 归属8.63 s 1 H118.32-8.34 m 1 H58.22 s 1 H107.95-7.97 m 1 H87.49-7.53 m 1 H62.65 s 3 H92.3.3质谱分析测试单位：中国南京工业大学分析测试中心仪器：AGILENT 1100 LC/MS 质谱仪10南京工业大学本科生毕业论文离子化方式：ESI(+)，70V（a）、质谱图及测试数据样品(2a)的质谱图见附图2-2，测试数据见表2-3。表2-3. 化合物2a的质谱测定结果Table 2-3 ESI data for 5a质荷比(m/z)相对丰度备注294.0100M+H316.045M+

25、Na（b）、质谱解析由质谱图可知，化合物2a的 M+H和M+Na峰的质荷比分别为294和316，本品的分子量为293，与化合物2a的分子量相符；本品的分子量为奇数，分子中应含奇数个N原子，这与化合物2a的结构相符。2.4 2-巯基-7-氟-3-（1H-1，2，4-三唑-1-基）硫色酮的合成2b112.4.1实验方法三口瓶中加入1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基）乙酮(5g,22.4mmol）、DMSO 30mL、NaOH (1.8g,45mmol)，搅拌下升温至40，在此温度下滴加二硫化碳(2g,26.3mmol)的5mL DMSO的溶液。滴毕，控温45-50搅拌

26、反应，TLC监测反应（展开剂为丙酮：异丙醇=6：1，GF254板，UV显色）。反应毕，冷却至室温，将反应液搅拌下倒入50mL冰水中，混合液中加入100mL乙酸乙酯搅拌后分层，取水层，用6mol/L 的盐酸调pH 至5.5-6，析出固体，0-5搅拌析晶，过滤收集固体，50mL水洗涤，抽干，50鼓风干燥，得2-巯基-7-氟-3-（1H-1，2，4-三唑-1-基）硫色酮（2b）4.3g，收率：68%，m.p.:264-266。2.5 结构分析2.5.1元素分析所得化合物经元素分析检测结果与理论值的比较，如表2-4所示：表2-4 化合物2b的元素分析结果与理论值的比较Table 2-4 Element

27、 analytical data for 2b编号分子式C%实测 理论H%实测 理论N%实测 理论2bC11H6FN3OS247.49 47.302.14 2.1715.06 15.042.5.2 核磁共振谱图分析以DMSO-d6为溶剂进行的检测，氢谱图见附图2-312第二章 实验部分表2-5 化合物2b的1H-NMR归属Table 2-5 1H-NMR data for 2b结构1H-NMRppm 裂分 H数 归属11.30-11.60 s 1 H99.87 s 1 H119.02 s 1 H108.16-8.19 m 1 H57.44-7.45 m 1 H87.25-7.28 m 1 H5

28、 13南京工业大学本科生毕业论文第三章 结果与讨论3.1 反应机理的探讨本文所合成的含硫色酮结构的氮唑化合物，是以1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-氮唑-1-基）乙酮为原料，由于该原料结构中含活泼的-H原子，在碱作用下可以形成较稳定的负碳离子（）；该负碳离子和CS2缩合而引入荒酸负离子（）； 该荒酸负离子在碱作用下可能以两条路线进行反应。具体过程设想如下：第一条路线为荒酸负离子（）在碱作用下先失去一个-H而成碳负离子（）；结构（）的碳负离子重排成结构（）的负离子；结构（）的负离子和苯环羰基邻位的氟作用关环而成色酮环。第二条路线为荒酸负离子（）在碱作用下先和苯环羰基邻位的氟作用关环而成结构（

29、）；再在碱作用下失去-H而成结构（）的碳负离子；该负碳离子重排成结构（）的色酮环。通过实验发现，在低温下反应有利于结构（VI）的负离子存在，产物主要以硫缩醛为主；在高温下反应有利于生成硫色酮结构。因此，该反应的机理存在两中假设：14第三章 结果与讨论1、 高温下有利于结构（II）的荒酸负离子直接作用羰基邻位F原子上的碳原子而关环，按第二条路线进行反应。2、 低温下有利于结构（VI）的稳定性，随着温度的升高，反应活性增加而进行关环成硫色酮，反应按第一条路线进行。3.2 实验条件讨论本文的目标化合物的合成采用一步法，将反应中的与二硫化碳的缩合、关环成色酮环、Williamson醚合成等三步反应集成

30、到一步完成。实验中采用TLC跟踪来监测各步的反应情况。在目标化合物合成的缩合和关环反应中，采用较高的反应温度下进行，有利于生成硫色酮的主反应进行。在Williamson醚合成阶段采用室温反应，有利于降低副反应的发生。本文目标产物的合成中，主要反应物的投料比为1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-氮唑-1-基）乙酮：NaOH：CS2：卤代烃=1：2：1.18：1。15南京工业大学本科生毕业论文第四章 结论1、以1-（2，4-二氟苯基）-2-（1-H-1，2，4-三氮唑-1-基）乙酮为原料，在碱性条件下通过与CS2缩合、关环、成硫醚而得1个全新结构的2位烃硫基取代、3位1H-1，2，4-三唑-1-

31、基团取代、7位氟取代的硫色酮化合物。通过上述方法，本文成功合成了具有抗真菌活性的3-(1,2,4- 三唑)硫色酮类化合物，并对合成的化合物进行了结构确证，为开发高效、广谱、低毒的含硫色酮和硫缩醛侧链结构的抗真菌活性新化合物，具有一定的理论和应用价值2、合成产物经熔点测定、元素分析、核磁共振氢谱及质谱鉴定，经过对比，确证了实验合成产物为目标产物，为实验的成功进行了有利的证实，也为接下来的研究提升了信心。3、从实验得到的反应物结构和实验数据，从而对该反应进行了反应机理的探讨，对反应条件、反应过程、反应终点等因素进行了一系列，确定了本文的合成方法还是比较可靠，为今后的研究打下了良好的基础。16参考文

32、献参考文献1 Jones TK,Winn,DT,Goldman ME,et al. Tricyclic steroid receptor modulator compounds and methodsP.US 5696130(A),1997; 2 Jones TK,Zhi L,Edwards JP,Tegley H.Steroid receptor modulator compounds and methodsP.US 5696127(A),1997;3 吴利欢,杨定乔,陈乃灼,李红缨,et al.苯并(硫)吡喃-4-酮衍生物的合成与表征J.有机化学,2005,25(11):1403-1405

33、;4 Hiroyuki M,Tamio U,Teijiro K,et al.Antimicrobial activity of 3-(substituted)Methyl)-2-phenyl-1-4H-1-benzothiopyran-4-onesJ.Heterocyclic Chem.,1985,22:1593-15615 于新蕊,刘景东,张国良,方林.硫色酮衍生物的合成及其抑菌活性的研究J.解放军医学高等专科学报,1997,25(3):18-21;6 Nakib T,Mark H,takeda,N et al.A new synthesis and antifungal activity

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