毒理学课后作业及答案

1、1 . 什么是毒作用?什么是毒作用机制?答： 毒作用 :又称为毒效应， 是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变， 故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。一、直接损伤作用：如强酸或强碱可直接造成细胞和皮肤粘膜的结构破坏，产生损伤作用。二、受体配体的相互作用与立体选择性作用：产生特征性生物学效应。三、干扰易兴奋细胞膜的功能：毒物可以多种方式干扰易兴奋细胞膜的功能，四、干扰细胞能量的产生：通过干扰碳水化合物的氧化作用以影响三磷酸腺苷（ATP）的合成。例如，铁在血红蛋白中的化学性氧化作用，由于亚硝酸盐形成了高铁血红蛋白而不能有效地与氧结合。五、与生物大分子（蛋白质、核酸、脂质）结合：毒物与生物

2、大分子相互作用主要方式有两种，一种是可逆的，一种是不可逆的。六、膜自由基损伤：膜脂质过氧化损害。蛋白质的氧化损害。 DNA的氧化损害。七、细胞内钙稳态失调：正常情况下，细胞内钙稳态是由质膜Ca2+ 转位酶和细胞内钙池系统共同操纵控制的。细胞损害时，这一操纵过程紊乱可导致Ca2+ 内流增加，导致维持细胞结构和功能的重要大分子难以控制的破坏。八、选择性细胞死亡：这种毒性作用是相当特异的。九、体细胞非致死性遗传改变：毒物和DNA 的共价结合也可以通过引发一系列变化而致癌。十、影响细胞凋亡：细胞凋亡是基因表达的结果，受细胞内外因素的调节，如果这一调控失衡，就会引起细胞增殖及死亡平衡障碍。2 .为什么要

3、研究毒作用机制?答：1 ） 通过对毒作用机制的了解，可阐明描述毒性资料2）估计化学物所致有害作用的可能性3）建立预防或解毒措施4）设计危害较小的药物和工业品5）开发对靶生物具有强烈选择性毒性的农药3 . 阐明毒作用机制的意义?答： （ 1 ） ：为解释毒理学资料、评估外源化学物有害效应概率、设计开发危害程度较小的药物和工业化学物等提供理论依据2）进一步认识机体生理和生化过程及疾病病理过程，找出早期诊断指标和发展新检测技术，建立预防或解毒措施，制定预防策略4 .毒物产生毒性的可能途径有哪些?答：毒物进入机体，与机体发生多种相互作用，并最终引起毒作用的过程。1 、最直接的途径：即化学毒物在机体重要

4、部位出现，而不与靶分子作用。例如，过量的糖进入肾小管。2 、较为复杂途径：毒物进入机体后，抵达靶部位，与靶分子相互作用，导致毒作用。医.学教育网搜集整理例如， 河豚毒素进入机体， 抵达运动神经元， 与 Na+ 通道相互作用， 使 Na+ 通道阻塞，抑制运动神经元的功能。3、最为复杂的途径：需要许多步骤。首先，毒物分布到靶部位在此，终毒物与内源性靶分子相互作用， 引起细胞功能和 / 或结构的紊乱， 启动分子水平、 细胞或组织水平的修复机制，当毒物所致紊乱超过修复能力，使修复功能失调或丧失，毒作用就发生。5 .如何研究毒物毒作用机制 ?答：研究毒性机制立明确以下几点 :毒性效应是由毒物引起正常系田

5、胞发生生理和生化改变的结果。毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量及耙部位有关。靶组织和靶器官具有代偿能力，可发挥解毒功能。毒性效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应研究。机体内毒物是如何形成的：毒物转运与转化及终毒物形成毒物是如何作用于机体的 : 终毒物与靶分子相互作用毒物是如何打败机体的之一: 细胞应激与细胞调节功能障碍毒物是如何打败机体的之二; 细胞稳态失调毒物打败机体的后果: 修复障碍6 .开展毒作用机制研究要注意哪些问题 ?答：研究毒性机制立明确以下几点 :毒性效应是由毒物引起正常细胞病生生理和生化改变的结果。毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量及靶部位有关。靶组织和靶器官具有代谢能力，可

6、有解毒功能。 m 毒性效应研究包括一般毒性效应和特殊毒性效应研究。注意安全、不污染环境7 .什么是终毒物?终毒物主要包括哪几种?答:终毒物是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA 、微丝蛋白、 脂质） 反应或严重地改变生学（微）环境、启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。主要包括 :亲电子剂、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。8 .亲电子剂与自由基的主要区别 ?答 : 亲电子剂指的是含有一个缺电子原子的分子。部分或全部带正电荷，使其容易与亲核物富含电子原子共享电子对而发生反应。亲电子剂进攻而引起的反应，亲电试剂就是喜欢电子的试剂，表示被进攻的物质富含电子，比如烯煌中的双键和苯环上的大兀建，很容易

7、被亲电试剂进攻而发生亲电加成和亲电取代反应！自由基是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。自由基呢就是反应是由自由基引发的反应，一般都是过氧化物和光照条件下的！比如烷烃在光照下和卤素进行自由基的取代反应。9 . 内源性分子作为靶分子的条件?答: 内源性分子作为毒物靶分子必须具有合适的反应性和/或空间构型，以容许与终毒物发生共价或非共价结合。10 . 确认引起靶分子毒作用的条件?答： （ 1 ）能否与靶分子结合并进一步影响功能(2)在靶位是否达到有效浓度(3)改变靶点11 .终毒物与靶分子反应的主要类型有哪些？(1)非共价结合：通过非极性交互作用或形成氢键与离子键，特点 ：互不

8、结 合，通常是可逆的；2)共价结合：一般是不可逆的，能永久性改变内源性分子结构，故共价结合具有重要的毒理学意义；3)脱氢反应：自由基迅速引起内源化学物脱氢，生产新的内源性自由基；4)电子转移：如化学物将血红蛋白分子中的亚铁氧化生成铁，引起高铁蛋白血症;5)酶促反应：少数毒素通过酶促反应作用于特定靶蛋白(四)电子转移：(五)酶促反应：12 .什么是去价结合？有什么特征？(1)指化学毒物或其具有活性的代谢产物与生物机体内的一些重要大分子如核酸，蛋白 质，酶，膜脂质等发生共价结合，从而改变这些生物大分子的化学结构与生物学功能。(2)特征：一般不可逆，能永久改变内源性分子结构13 .终毒物对靶分子影响

9、的主要结果 ？答：靶分子功能失调：某些毒物模拟内源性配体，活化靶蛋白分子。但在多数情况下，化学物 具有抑制靶分子的功能，当毒物与蛋白质交互作用而改变其结构时，蛋白质的功能即发生 改变。毒物也可干扰 DNA的模板功能。化学物与 DNM价结合可引起 DNA复制过程中核昔 酸错配。还有某些化学物插入双螺旋DNA中重叠碱基间，导致邻近碱基对分开，通过移动读码框架引起移码突变。靶分子的结构破坏：1、毒物通过与内源分子形成加合物、发生交联或使其断裂而改变其 一级结构；2、引发自发性降解、脂质过氧化3、毒物可引起几种形式的DNA断裂。(三)新抗原形成：尽管外源化学物及其代谢产物与生物大分子的攻讦结合对机体免

10、疫系统并 不产生严重后果，但在某些个体，与外援化学物共价结合的蛋白质作为新抗原，激发免疫 应答。4化合物引起的生物学微环境改变与毒性14 .课后思考：对乙酰氨基酚(acetaminophen)案列(P56 , P61)中问题的思考？14.1 对乙酰氨基酚引起急性肝衰竭的终毒物是什么？终毒物形成的机制是什么 ？对乙酰氨基酚在体内经何种方式代谢 ？其在体内的代谢过程属于增毒作用还是解毒作用？答：终毒物：对乙酰苯醍亚胺；对乙酰氨基酚从小吸收，口服到1-2小时 或口服30分钟后可达血清浓度峰值。检测到的水平一般不超过 130umol/L,它依赖于有效的胃排空。 对乙酰氨基酚吸收后， 主要在肝脏 经葡萄

11、糖甘酸化和硫酸化，代谢变成水溶性物质，经尿液排出 ；较小的一部分(10- 15 %)经 过细胞色素P450(同工酶CYP1A2、CYP2E1 ,CYP3A4)的羟基化，形成了强力的烷化物对乙 酰苯醍亚胺(NAPQI),与葡萄糖甘酸结合后经胆汁排泄。对乙酰氨基酚的治疗指数小，因 其葡糖甘酸化和硫酸化受限。因此，增加对乙酰氨基酚的剂量，将导致大部分对乙酰氨基酚活化成为NAPQI,耗尽肝脏中储存的谷胱甘肽。当谷胱甘肽的消耗达到危险水平，NAPQI 将 影响肝细胞结构，从而导致肝细胞损伤。14.2 为什么饥饿状态加重对乙酰氨基酚引起的急性肝脏毒性?为什么CYP2E1 基因敲除或活性受抑制显著减轻对乙酰

12、氨基酚引起急性肝脏毒性? N- 乙酰半胱氨酸缓解对乙酰氨基酚急性肝衰竭的可能机制是什么 ?答：为什么饥饿状态加重对乙酰氨基酚引起的急性肝脏毒性？（谷胱甘肽的产生）为什么 CYP2E1 基因敲除或活性受抑制显著减轻对乙酰氨基酚引起急性肝脏毒性？ N- 乙酰半胱氨酸缓解对乙酰氨基酚急性肝衰竭的可能机制是什么？（抑制 CYP2E1 基因 ）N- 乙酰半胱氨酸是还原性谷胱甘肽的前体，对肝有保护作用，可能通过还原作用提高肝内谷胱甘肽含量，缓解对乙酰氨基酚急性肝衰竭。14.3 N- 乙酰配亚胺 （ NAPQI） 与细胞内游离GSH 和蛋白质巯基可能以何种方式发生结合反应。答：还原反应，或者共价反应NAPQ

13、I 与靶分子结合对靶分子的可能有害影响有哪些?1 .靶分子功能失调2 靶分子结构的破坏第二次课1. 什么是细胞应激?有哪些常见类型?细胞应激是细胞对环境因素导致大分子损伤的一种防御反应，目的是对抗伤害、修复损伤、 增加对损伤的耐受性， 以最终保护细胞和/ 或通过细胞死亡过程最终除去损伤后不能修复的细胞。常见细胞应激的类型（一 ）热应激（二 ）氧化应激（三 ）低氧应激（四 ）内质网应激五、基因毒应激2. 什么是细胞稳态?细胞内环境的化学成分及理化性质，如各种离子的浓度、温度、酸碱度及渗透压等，在生理状况下变动范围很小，保持相对恒定的状态，称为细胞内环境稳态。3. 为什么细胞稳态会失调?其机制主要

14、有哪些?维持内环境稳态的基础：人体各个器官、系统（呼吸、消化、循环、排泄）协调统一的运行。因为内环境稳态失调就是细胞外液细胞生活的直接环境受到破环；内环境的稳态的调节机制主要是：神经、体液和免疫调节网络。或者（2）机制：1 ） ATP 耗竭，2）细胞内钙离子持续升高，3） ROS RNS过度产生4. 细胞稳态失调的后果有哪些?（ 1 ）坏死（ 2）凋亡（ 3）程序性坏死血糖平衡失调一一低血糖、糖尿病等。 PH 失调酸中毒、碱中毒。渗透压失调（如呕吐等）一一细胞形态、功能异常。体温失调一一发烧、中暑等。细胞代谢异常5. 损伤修复机制有哪几种形式?（ 1 ）分子修复：蛋白质修复，脂质修复过氧化脂质

15、， DNA 修复（ 2 ）细胞修复（ 3 ）组织修复：细胞凋亡，细胞增殖，细胞外基质的替代损伤的修复过程创伤修复是由伤后增生的细胞和细胞间质再生增殖、充填、连接或代替缺损组织。修复过程为彼此相重的 3 个阶段：局部炎性反应阶段：伤后即发生，常持续 35日。主要是血管和细胞反应、免疫应答、 血液凝固和纤维蛋白的溶解， 清除损伤或坏死的组织， 为组织再生和修复奠定基础。 细胞增殖分化和肉芽组织生成阶段： 局部炎症开始不久， 即可有新生细胞出现。 成纤维细胞、内皮细胞增殖、分化、迁移，形成肉芽组织。 组织塑形阶段： 经过细胞增殖和基质沉积， 使伤处组织达到初步修复， 但新生组织并不一定能达到结构和功

16、能的要求，需进一步改造和重建。主要包括胶原纤维交联增加、强度增加，多余的胶原纤维被降解，过度增生的毛细血管网消退，伤口粘蛋白及水分减少等。损伤修复失败的后果?受损细胞没有机会自我修复，那么它就更容易再次受到侵害；自我瓦解，细胞坏死。 （ 1 ）炎症（ 2）坏死（ 3 ）纤维化（ 4 ）致癌作用7.1 毒理学对外源化学物毒作用机制的阐述包括那几个水平?其主要研究内容是什么 ?包括生物转运和生物转化。1、生物转运: 外源化学物穿越生物膜的过程, 且其本身的结构和性质不发生变化。2、生物转化: 又称代谢转化 , 是指外源化学物转化为新的衍生物的过程, 形成的产物结构与性质均发生了改变。又称代谢转化

17、, 指外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。主要内容：（ 1）食品中外源化学物对生物膜的损害作用（ 2）食品中外源化学物对细胞钙稳态的影响（ 3）自由基与生物大分子的氧化损伤（ 4）食品中外源化学物与细胞大分子的共价结合（ 5）食品中外源化学物致细胞表观遗传变异（ 6）食品中生物毒素的中毒机制（ 7）食品中其他物质的中毒机制7.2 为什么必须把宏观与微观研究紧密结合才能比较系统地正确解释外源化学物的毒作用机制 ?近 20 年来 , 细胞与分子生物学理论与技术的飞速发展赋予毒理学工作者新的启迪和工具 , 从而改变了传统毒理学研究的基本格局 , 真正实现了从整体和器官水平向细胞和分子水平的飞跃, 在阐明毒物对机体损伤作用和致癌过程的分子机制方面取得了重要的突破, 形成了一些新的研究热点 , 建立了许多新的分子生物标志物的检测方法, 成为沟通毒理学实验研究与人群流