细化侵袭性真菌感染的诊治模式

1、.细化侵袭性真菌感染的细化侵袭性真菌感染的诊治模式诊治模式.血液科病人真菌管理的系统策略血液科病人真菌管理的系统策略.真菌感染的诊治策略基础真菌感染的诊治策略基础.预防是发生在所有症状产生之前的措施预防是发生在所有症状产生之前的措施Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-7 对于有些高危病人，即便未出现任何症状及指征，对于有些高危病人，即便未出现任何症状及指征，仍需采取预防措施仍需采取预防措施.何为合理的预防？何为合理的预防？发病率较高一旦发生，结果非常严重发病后所需的治疗费用远高于预防所需费用存在

2、价格合理，耐受性好，有效并安全的预防药物耐药风险低.真菌感染是否需要预防可基于对一些关键因真菌感染是否需要预防可基于对一些关键因素的衡量素的衡量.初级预防需要考虑综合因素后决定预防方案初级预防需要考虑综合因素后决定预防方案可能影响后续可能影响后续GMGM试验试验的结果，导致假阴性的结果，导致假阴性! !无需预防无需预防念珠导向的预防念珠导向的预防曲霉导向的预防曲霉导向的预防高危病人高危病人IFI IFI 当地发病率数据当地发病率数据当地流行病学数据当地流行病学数据诊断工具诊断工具高效空气过滤器高效空气过滤器医患教育医患教育导管置入导管置入.ANC (cells/mm3)Posaconazole

3、: AIHSCTChemotherapy AML/MDS GVHD + Immunosuppressive Therapy 500Micafungin: CI Fluconazole: CIItraconazole IV/Os: BI EngraftmentPre-engraftmentPosaconazole: AIItraconazole Os: CI Fluconazole: CI Lip AmB: CIPosa: no dataVoriconazole: AIFluconazole: AIAerosolized Lip. AmB: BI Voriconazole: BIECIL-4EC

4、IL-4上对于各种药物进行预防的推荐上对于各种药物进行预防的推荐Maertens J et al. Bone Marrow Transpl. 2011: 46: 709-718 ECIL-4：European Conference on Infections in Leukemia，欧洲白血病感染会议，在每一届的会议中都会更新欧洲血液科抗真菌的指南，ECIL-4是最新的指南。.经验治疗通常只有粒缺伴发热症状经验治疗通常只有粒缺伴发热症状Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-7 经验性治疗通常只指持

5、续粒缺伴发热的病人，经验性治疗通常只指持续粒缺伴发热的病人，并不伴有其它任何真菌学或影像学证据并不伴有其它任何真菌学或影像学证据.经验性抗真菌治疗在整体治疗策略中经验性抗真菌治疗在整体治疗策略中重要的意义在于：重要的意义在于：“争取时间争取时间”定义： 以发热为主要依据：使用广谱抗生素治疗3-7天后持续性的 (或 周期性的) 中性粒细胞减少伴发热经验性治疗的核心价值就是争取时间，挽救生命。在进行经验性治疗的同时进行诊断如果诊断是真菌感染，就需要根据患者情况考虑是继续初始治疗还是换其他抗真菌药，在治疗第7天评估疗效；如果不能诊断真菌感染，就需要重新评估患者整体抗感染方案（细菌，其它复合真菌感染或

6、新的真菌感染，病毒等）。Agrawal S et al. J. Antimicrob. Chemother. 2011;66: i45-i53.ECIL-4 ECIL-4 对于经验性治疗的用药推荐对于经验性治疗的用药推荐Maertens J et al. Bone Marrow Transpl. 2011: 46: 709-718 .RCTRCT研究证实：卡泊芬净经验性治疗的疗效研究证实：卡泊芬净经验性治疗的疗效与与L-AMBL-AMB相当，相当，安全性安全性和耐受性更佳和耐受性更佳Walsh TJ,et al. N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1391-4

7、02.数据显示，卡泊芬净比L-AmB治疗的患者在以下三个方面具有更好的结果：治疗后至少7天的生存期、成功治疗基线真菌感染和无过早停药而中断研究。.OR1代表代表AmB获益获益J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 1: i2535一项对所有的系统性抗真菌药物RCT进行的meta分析。药物包括AMB所有剂型、伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬净。共有7项设计良好的多中心RCT进行了经验治疗生存获益的meta分析MetaMeta分析证实：卡泊芬净用于经验性治疗，是唯一分析证实：卡泊芬净用于经验性治疗，是唯一优于两性霉素优于两性霉素B B显著提高患者生存期的药物显著提高患

8、者生存期的药物. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 54(6):24092419Treatment discontinuation due to elevation of liver enzyme level %*NA=Not availableMetaMeta分析证实：由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的分析证实：由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的药物为伊曲康唑和米卡芬净，比例最低为卡泊芬净、药物为伊曲康唑和米卡芬净，比例最低为卡泊芬净、 AmBAmB制剂和氟康唑制剂和氟康唑1989-20091989-2009年，共年，共3939个研

9、究，共涉及个研究，共涉及87458745患者患者MetaMeta分析分析666.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-7 临床上存在这样一类病人，他们只临床上存在这样一类病人，他们只存在单次真菌学检测阳性结果，但存在单次真菌学检测阳性结果，但无其它临床证据或影像学证据无其它临床证据或影像学证据未分型诊断驱动类型的患者未分型诊断驱动类型的患者.真菌学证据驱动的治疗与经验性治疗的结果相比真菌学证据驱动的治疗与经验性治疗的结果相比并无明显优势并无明显优势异体移植病人氟康唑预防经验性治疗N=207持续粒缺

10、伴发热120小时或胸片阴影“PCR-基础的真菌治疗”N=196一次PCR阳性或者持续粒缺伴发热120小时或者胸片阴影Liposomal AmB 3 mg/kgHebart et al. Bone Marrow Transplant 2009; 43: 553-561. Liposomal AmB 3 mg/kg76 of 207 (36.7 %)发热 58 %胸片阴影 23 %Proven/Probable IFI： 8.2%112 of 196 (57.1 %)PCR阳性50%发热 27 %胸片阴影 13 %Proven/Probable IFI: 8.2%P 72小时HRCT +ve or

11、 临床影像学证据显示IFI卡泊芬净治疗HRCT -ve持续伊曲预防10-14天后CT复查若好转用伏立康唑口服序贯Dignan et al. Bone Marrow Transplant 2009;44:51-56若恶化用脂质体两性霉素B.病人总数 (N=99)移植后发热病人数(N=89)粒缺伴发热大于72小时以上病人数(N=53)54%HRCT ve (N=29)未做 HRCT (N=7)HRCT + ve (N=15)临床指征(N=2)未采用抗真菌治疗(N=36)卡泊芬净治疗卡泊芬净治疗 (N=17)no diagnosis or death from IFI within 100 days

12、降低了68%的用药病人数生存率生存率94%94%Dignan et al. Bone Marrow Transplant 2009;44:51-56.早期早期CT诊断驱动的抗真菌治疗诊断驱动的抗真菌治疗卡泊芬净是有效的一线治疗药物卡泊芬净是有效的一线治疗药物.CTCT证据支持下证据支持下卡泊芬净一线治疗真菌感染有效应答率高达卡泊芬净一线治疗真菌感染有效应答率高达79%79%98%的患者初始感染部位为肺部，所有患者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）。患者比例（%）卡泊芬净治疗有效率为卡泊芬净治疗有效率为79%79%一项前瞻性临床研究，共纳入63例确诊/临床诊断真菌感染患者。98%的患者初始感

13、染部位为肺部，所有患者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）。所有患者均予以卡泊芬净治疗（第1天70mg，随后50mg/d），平均治疗时间为18天。评估卡泊芬净的有效应答率、患者生存率及安全性。A.Bonini,et al.Caspofungin for invasive aspergillosis: A single-centre prospective study.J Clin Oncol 27, 2009 (suppl; abstr e20618).From .目标治疗之一目标治疗之一临床上存在典型影像学结果及临床症状，同时真菌学检测阳性结果，我临床上存在典型影像学结果及临床症状，同时真菌学检测阳性结果，我们定义为真菌感染临床诊断患者们定义为真菌感染临床诊断患者.目标治疗二目标治疗二临床上存在组织学培养或学培养真菌感染阳性的结果，无需结合临床诊临床上存在组织学培养或学培养真菌感染阳性的结果，无需结合临床诊断，我们也可确诊为真菌感染断，我们也可确诊为真菌感染.目标治疗的用药选择目标治疗的用药选择.总结总结预防用药须基于风险的正确评估及对区域流行病学数据了解的情况下进行，对于高危病人采用泊沙预防泊沙预防可更好地降低真菌感染发生率及死亡率；经验性治疗是很多血液科医生常用的治疗模式，建议使用有更多临床依据指南推荐级别高的产品，如科赛斯科赛