药物性肝炎及其诊断方法

1、有关统计资料表明，目前约有11 类 200 余种药物可不同程度地对肝脏有损害作用。肝脏是人体最重要的代谢器官，药物大多经肝脏代谢，因此凡是用药不慎，滥用药物都是引起肝损害，即所谓药物性肝炎。临床症状可有肝区不适，腹胀，食欲减退，恶心，乏力等，实验室检查，最早最常见的为血清转氨酶增高， 亦可发生黄疸， 血胆红素增高， 其他尚有血碱性磷酸酶， 谷氨酰转肽酶增高。 药物性肝炎的临床表现很像急性病毒性肝炎， 如果 不注意病人用药情况，误诊为病毒性肝炎住入隔离病房者屡见不鲜。由此可见， 病人在服用药期间应密切观察， 一旦出现上述肝炎征候， 应考虑药物性肝炎的可能。如服用对肝有损伤作用的药物时，服药期间务

2、必注意两点：( 1) 用药剂量不宜过大， 必须严格遵守医嘱， 不要道听途说自行买药服用。 ( 2) 注意观察不良反应， 如需长期使用， 还应用定期随访肝功能试验， 以便及早发现 肝损。早期发现肝损害，及时停用有关药物，极大多数病人可恢复，只有很少的药物性肝炎，可演变为慢性肝炎。药物性肝炎的诊断药物性肝炎的诊断标准(1)给予药剂后，大多于14周内出现肝损害的表现(睾丸酮类激素例外)。(2) 初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。(3) 周围血液内嗜酸粒细胞大于6%。(4) 有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床征象。(5) 巨噬细胞或淋巴母细胞转化试验阳性。(6) 各种病毒性肝炎血清标志

3、阳性。(7) 偶然再次给药又发生肝损害。具备上述第一条，再加上其中任何两条均可考虑为药物性肝炎。怎样诊断药物性肝炎？( 1)对于肝病患者，应考虑到药物引起的可能，因此要详细询问服药史，如用药剂量、开始用药和停药时间、距发病的间隔等。文献资料表明，约有50% 70%的药物性肝炎患者是在用药后 2周内发病的，约有80%90%在8周内发 病。此外，还应了解职业上接触过何种药物或化学物质。( 2)注意有无发热、皮肤粘膜损害、皮疹、关节痛和嗜酸粒细胞增多等过敏征象。还要注意肝脏的大小，因有些药物可致无症状性肝肿大。(3)应注意与急性及慢性病毒性肝炎、梗阻性黄疸及肝硬变等相鉴别(4)肝活体组织的检查，可见

4、门脉区炎症，并有大量嗜酸粒细胞浸润及淤 胆时，有利于药物性肝炎的诊断。(5)有人认为在肝病恢复后，做药物皮肤过敏试验对诊断有帮助。有人推 荐用小剂量有关药物作激发试验，用药前后分别测定多种血清酶的活性，用药后 连续多次测定均较用药前明显增高，可考虑药物性肝炎。但药物激发试验仅有40 %60 %的阳性，有的重复给药时间长，激发试验还存在一定的危险性， 故不 可轻易米用。急性药物性肝炎的诊断急性药物性肝炎的诊断可根据服药史、临床症状、血象、肝功能试验、肝活 检以及停药后的效应作出综合判断。特别要注意投药剂量、给药途径、疗程、有 无合并用药，服药和出现肝损害的时间关系及其伴发的肝外表现。诊断标准1

5、.发病14周内有特殊用药史。2 .发病初期可伴发发热、皮疹、瘙痒等症状。3 .有肝实质细胞受损或肝内胆汁淤积的病理和临床征象。4 .周围血嗜酸性粒细胞6%5 .巨噬细胞或淋巴细胞转化试验阳性(过敏反应型)。6 .甲戊型等肝炎病毒标志阴性(个别为无症状 HBsA瞅带者基础上发生药 物性肝炎)。7 .偶然再次给药可再次发生肝损伤。以上如有第1条，再加上27中任何两条，结合临床病理演变过程可诊断为 急性药物性肝病。老年人药物性肝病编辑词条?目录? ?老年人药物性肝病? ?老年人药物性肝病是由什么? ?老年人药物性肝病有哪些表? ?老年人药物性肝病应该做哪一? ?老年人药物性肝病应该如何一目录老年人药

6、物性肝病编辑本段药物性肝病(drug-induced hepatic disease)简称药肝。是指由于药物本身或其 代谢产物引起肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾 病的病人。在使用某种药物后发生不同程度的肝脏损害，均称药肝。目前至少有 600多种药物可引起药肝，主要临床表现为肝细胞坏死，胆汁淤积，细胞内微脂 滴沉积或慢性肝炎，肝硬化等。老年人药物性肝病是由什么原因引起的？编辑本段(一)发病原因能引起不同程度肝损害的药物有数百种， 其中以中枢神经系统作用的药物如氯丙嗪、安定; 化学疗法药物如磺胺类、异烟肼、利福平，对氨基水杨酸等，抗生素：红霉素，苯甲异恶唑青霉素 ; 抗

7、病毒药：齐多夫定，解热镇痛药如吲哚美辛、保泰松、对乙酰氨基酚，水杨酸等，抗癌药如氨甲喋啶， 6- 硫嘌呤， 5-氟尿嘧啶 ; 其他如睾酮类，雌激素类，某些黄体酮避孕药，抗甲状腺药，以及某些中药如黄药子，苍耳子等也可造成药物性肝损害。( 二 ) 发病机制1.发病机理(1) 药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用，此类与剂量呈正相关，潜伏期短，造成肝细胞坏死。可以预知。(2) 机体对药物的过敏反应或药物特异质反应生成中间代谢产物的过敏反应。 其过敏性肝损害又可分为“郁胆型”肝炎和“肝炎型”肝炎， 对肝脏损害程度与摄入药量无关，潜伏期多数较长，事前不能预测。此类有遗传倾向，可能由于遗传性酶缺陷的结

8、果。(3) 病理 药物性肝损害的程度差别很大，临床病理分型如下：(1) 急性型：肝细胞型：A. 肝炎型： 轻者呈点状或灶状坏死， 重者呈急性亚急性重型肝炎， 见于四氯 化碳，对乙酰氨基酚，异烟肼和氟烷等药物引起。B.脂肪肝型：肝细胞脂肪性变，同时还可以有坏死，炎症和郁胆，见于大量 静滴四环素门冬酰胺酶。肝内郁胆型：A. 单纯郁胆型： 肝小叶中心区的肝内郁胆， 一般无肝实质细胞损害， 亦无炎 症反应。 见睾酮的衍生物， 以甲睾酮所致的黄疸为多见， 口服避孕药亦可出现黄 疸。B.郁胆伴炎症：毛细血管，肝细胞和星状细胞内有胆汁郁积，在小叶中心区更为显著，伴有汇管区炎细胞浸润及灶状坏死。代表性药物氯丙

9、嗪。混合型： 不少药物所致的肝损害不易明确分类。 病理改变以肝实质损害为 主，有灶性中央区，甚至带状或大片坏死等，有时可伴有轻度郁胆。(2) 慢性型：慢性肝炎型：有些药物可引起慢性活动性肝炎，其病理变化与自身免疫性 活动性肝炎相似，包括肝小叶周围碎片状坏死，汇管区和肝小叶内炎细胞浸润， 小叶界板破坏，纤维组织增生等。可并发亚急性重型肝炎的改变。见于异烟肌， 磺胺、氟烷、丙基硫氧咪噬。肝硬化型：氨甲喋噬、无机种剂、门冬酰胺酶等，可发生肝细胞脂肪变性， 肝纤维化或门脉性肝硬化的病理改变。慢性郁胆型：肝脏病理显示毛细胆管内胆栓，肝细胞和星状细胞内胆色素 沉着，小胆管增生和假小胆管形成。其他：长期口服

10、避孕药引起肝脏结节增生性转变， 导致良性肝腺瘤。睾酮 的衍生物可导致良性和恶性肝月中瘤。 保泰松、苯妥英钠引起肝脏肉芽月中。有些药 物引起肝内静脉闭塞及肝静脉血栓形成。老年人药物性肝病有哪些表现及如何诊断？编辑本段有接受药物史。急性药物性肝病最为常见，以肝细胞坏死为主时，临床表现 酷似急性病毒性肝炎：发热，食欲不振，乏力，恶心，黄疸和血清转氨酶升高（正 常的230倍），ALP和白蛋白受影响较小，高胆红素血症和凝血酶原时间延长 与肝损严重程度相关。病情轻者，停药后短期能恢复（数周至数月），重者发生暴 发性肝功能衰竭，出现进行性黄疸，出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。以过敏反应为主的急性药肝，常有发

11、热，皮疹，黄疸，淋巴结月中大，伴血清 转氨酶，胆红素和ALP中度升高，药物接触史较短（4周以内）。以胆汁郁积为主的药肝、有发热、黄疸、上腹痛、瘙痒、右上腹压痛肝大伴 血清转氨酶轻度升高，ALP升高明显（210倍），结合胆红素明显升高（34 500卜mol/L）胆盐、脂蛋白、GGTM胆固醇升高，而线粒体抗体阴性。一般于停 药后3月至3年恢复，少数出现胆管消失伴慢性进展性过程。 而胆管损伤为不可 逆，进展为肝硬化。药物引起的慢性肝炎与自身免疫性慢性肝炎的临床表现相似，轻到无症状， 而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭， 生化表现与慢性病毒性肝炎相同。 血清转 氨酶，GGT勺升高，进展型导致肝硬化伴低蛋

12、白血症及凝血功能障碍。药肝的诊断可根据服药史，临床症状，血液肝功能试验，肝活检以及停药后 的效应作出综合诊断。诊断药肝前应了解：用药史：任何一例肝病患者均必须 询问发病前3个月内服过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的 其他药物。原来有无肝病，有无病毒性肝炎及其他原因肝病证据。 原发病是否可能累及肝脏。以往有无药物过敏史或过敏性疾病史， 除用药外，发现任何 有关的过敏反应如皮疹和嗜酸性粒细胞增多对诊断药肝十分重要。药物过敏反应所致肝病诊断标准：服药后 14周，出现肝功能障碍。 首发症状主要为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸等。发病初期外周血嗜酸细胞上 升（达6%Z上）。药物敏感试验（淋巴

13、细胞培养试验,皮肤试验）阳性。偶然 再次用药时可再引起肝病，具或可以确诊，具或者可以拟诊。 在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解肝损程度。老年人药物性肝病应该做哪些检查？编辑本段急性过敏性肝损害时，白细胞数和嗜酸粒细胞数多增加，肝功能以血清转氨 酶（ALT）,碱性磷酸酶（ALP）升高为本病特点。其次尚可有血清胆红质、亮氨酸氨 基肽酶（LAP）、丫 -谷氨酰转肽酶（GGT）、乳酸脱氢酶（LDH）、血清胆汁酸浓度升高 等。血浆白蛋白也可减少，尿三胆可呈阳性。检活检对某些疑难病例的确诊很有意义。老年人药物性肝病应该如何治疗？编辑本段（一）治疗1 .常规治疗（1） 一般治疗：停用致药物性肝病或

14、有可能引起药物性肝病的药物，是重要 的治疗。大多数患者停用有关药物后病情可逐渐减轻或恢复。及时卧床休息，待 病情好转后逐渐增加活动。（2）药物治疗：葡醛内酯（肝泰乐，葡萄糖醛酸内酯）：在体内解毒过程中起重要作用，许 多毒性物、药物多与本品结合后排除，并可降低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解， 使肝糖原增加，脂肪贮量减少，故可用于药物性肝病的治疗。用法：口服：0.1 0.2g , 3次/d;肌肉或静脉注射：0.10.2g , 12次/d 。硫普罗宁 （ 凯西莱 ） ：是新型代谢改善解毒剂，具有较强的防治四氯化碳、乙醇及D-氨基半乳糖所致的肝损伤，防止三酰甘油的堆积，保护肝线粒体结构， 改善其功能。用

15、法：0.10.2g/次，静脉滴注，疗程24周。谷胱苷肽（ 泰特， 阿拓莫兰 ） 还原型谷胱苷肽， 参与体内多种重要的生化代谢反应， 抑制肝组织内过氧化物产生和三酰甘油堆积， 防止乙醇诱致的肝细胞变性、坏死，以及肝纤维化等损害的发生。药理研究证实，对四氯化碳所致的肝损伤亦具有防治作用。用法：0.6g/次，12次/d,肌注或静脉滴注。腺甘蛋氨酸（思美泰）：是蛋氨酸和三磷腺甘（ATP）在腺甘蛋氨酸酶作用下产生的化合物。 能有效地增强肝细胞的代谢， 促进胆汁的排泄， 有减轻肝脏胆汁淤积和肝功能恢复的作用。用法：1000m助口入5%-10%9萄糖液250ml静滴。维生素C:为水溶性维生素，可用于治疗急性

16、肝炎和神、汞、铅、苯等慢性中毒时的肝脏损害，并可增加机体抵抗力。35g加葡萄糖或生理盐水中静滴。针对有关药物给予相应的解毒剂： 如异烟肼引起的肝损害， 可用较大剂量的维生素B6静脉滴注；应用对乙酰氨基酚（扑热息痛）剂量过大所致的肝损害，应及时静脉滴注乙酰半胱氨酸。亦可用蛋氨酸（ 甲硫氨基酸） 治疗。有过敏现象、黄疸较深、病情较重者，可并用适量肾上腺皮质激素治疗，待病情改善后逐渐减量，可连用 23周。严重黄疸或肝功能衰竭的病人， 考虑血浆置换疗法。 重症病人， 有条件应做 肝移植。2. 择优治疗（1）硫普罗宁（凯西莱）：0.10.2g , 1次/d ,静脉滴注，疗程24周。（2）谷胱甘肽（泰特）

17、：1.2g加入5%£ 10%®萄糖液250ml中静滴，疗程2 4 周。（3）以胆汁淤积为主的药物性肝病，可给予腺甘蛋氨酸，1000mgto入5%或10%®萄糖250ml静滴，1次/d ,疗程24周。3. 康复治疗 急性期需卧床休息，饮食清淡适口，营养丰富。待病情好转后逐渐增加活动。恢复期可做适宜的体育锻炼，如太极拳、气功等。（ 二） 预后对药物性肝损伤发延误及时治疗，病死率可高达10%左右。如能及时诊治，一般预后良好。药物性肝病病理及诊治的研究进展支杰华 朱萱药物性肝病临床表现和程度变化很大。一般分为急性和慢性两大类。医学科学国际组织委员会将肝功能异常持续时间不超

18、过3 个月者。为急性肝损伤。而我国以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性。 发病两次以上或肝功能异常持续半年以上者为慢性。 急性药物性肝病包括急性肝炎、肝内胆汁淤积、急性脂肪肝和混合病变等。慢性药物性肝病包括慢性肝炎和肝硬化、慢性肝内胆汁淤积、肝血管病变、肝良性肿瘤和恶性肿瘤。一、急性药物性肝损害（ 一 ） 肝细胞毒损害1、肝炎很多药物可引起肝实质细胞的变性和坏死，以异烟肼、氟烷最受重视，造成肝炎的潜伏期分别为13个月（或以上）、813天。不同药物引起的病理改变有差异。轻症仅呈点状坏死或灶性坏死，重症有带状或大块状坏死伴有网状支架塌陷。如氟烷可引起小叶中心坏死。异烟肼、甲基多巴引起

19、急性弥漫性肝炎，氨甲喋呤、门冬酰胺酶可引起肝细胞变性，坏死，合并肝细胞脂肪变性。临床表现类似一般病毒性肝炎，黄疸出现前l2天有乏力、纳差、上腹不适、恶心，但病程中无发热，肝脏月中大有压痛。血清AI T、AST明显增高，凝血酶原时间延长。严重者可呈肝衰竭表现，可并发肝性脑病而死亡。轻症病例表现为无黄疸型肝炎，症状多轻微。2、脂肪肝常见者系由于大剂量静滴四环素，男女均可发生，但多见于妊娠期肾盂肾炎的妇女。四环索引起脂肪肝的病理为微泡性（ 脂肪小滴 ） ，氨甲喋呤、硫唑嘌呤引起的脂肪肝为巨泡性（ 脂肪大滴 ） 。脂肪肝的发生机理可能是由于药物抑制肝内蛋白质的合成， 使极低密度脂蛋白减少。 肝脏分泌甘

20、油三酯受阻临床上有乏力、肝区下坠感或隐痛，可伴有肝月中大，质软，血清ALT轻度升高。生化检查无特殊意义。肝穿刺活检有助鉴别。（ 二） 急性肝内淤胆单纯性淤胆临床表现为瘙痒，其它全身症状轻微，胆碱酯酶及胆固醇呈中度升高，病理见肝细胞、毛细胆管内胆汁潴留，但炎症及坏死罕见，多因口服避孕药引起。小胆管炎性淤胆临床表现与肝外阻塞性淤胆表现相似。 黄疸和瘙痒为其主要特征， 可有上腹疼痛、 大便灰白、 小便色深。生化检查显示胆碱酯酶、胆固醇显著升高，而转氨酶升高不明显。病理见明显的胆汁淤积、肝细胞坏死、汇管区及小叶内白细胞浸润。氯丙嗪、丙酸酯红霉索为常见致病药物。（ 三 ） 混合性肝损害有许多药物引起的肝

21、损害不易归类，病理上兼有肝实质损害和胆汁淤积的两种病理改变，因此称为混合性。国际医学科学组织委员会将急性肝损害分为 3 组：当丙氨酸氨基转移酶正常上限2倍或ALT/碱性磷酸酶5时，为急性肝细胞型；当 ALP江常上限2倍或ALT/ALP2为胆汁 淤积型；当 和ALT均升高，/ALP在25之间为混合型。二、慢性药物性肝病（ 一 ） 慢性肝炎潜伏期较长，6 个月到 2 年，起病缓慢，多在长期用药的情况下发生。轻者仅有非特异症状。重者可出现门脉高压、肝功能不全的表现。酚丁、呋喃妥因所致时出现类似自身免疫性肝炎的组织学改变，异烟肼、氟烷所致时则类似慢性病毒性肝炎的改变，阿司匹林可致非特异性灶状坏死。最终

22、均可发展至肝纤维化或肝硬化。（二）慢性淤胆性肝损害临床上有长期黄疸的表现。肝、脾月中大。肝功能异常，ALP和胆固醇明显升高，结合性胆红素增高。具有多环芳香结构的药物。如氯丙嗪、卡马西平等可引起小胆管破坏，严重者出现胆管消失综合征。（ 三 ） 慢性脂肪肝长期应用生长激素、肾上腺皮质激素等可引起像长期饮酒所致的酒精 I 生脂肪肝样的病理改变和临床表现。（ 四 ） 、肝血管病变药物可损伤肝脏任何一级血管，最明显的是肝静脉闭塞症。组织学以终末肝静脉支的纤维性闭塞和静脉流出路闭塞为特征。 6 一巯鸟嘌呤和口服避孕药可引起肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征。（ 五 ） 肝硬化 以上任何一型肝损害长期持续发展

23、均可演变为坏死肝硬化、脂肪性肝硬化、胆汁性肝硬化或淤血性肝硬化三、药物性肝损害的诊断要准确诊断药物性肝病，首先应提高认识，尤其是对不明原因的肝病，应想到药物性肝病的可能。药物性肝病在诊断上主要依据用药史，发病的时间过程和临床表现并排除其它因素。用药史指发病前3 个月内服用过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其它药物。详细询问非处方药、中草药及保健药应用情况。药物性肝损害的特点是可疑药物从给药到发病多数在1周到3个月；停止药物治疗后肝脏功能很快好转，常常数周内可完全恢复正常。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过50%以上.则对诊断非常有意义；再次给药致肝损害是诊断

24、药物性肝病的“金标准”，但不可故意重新给予可疑损肝药 重新给一次药有时会引起暴发性肝炎。临床诊断药物性肝病的依据：大于50岁，服用许多药物，出现自身抗体，血液药物分析阳性， 肝活检有药物沉积及肝损害证据。 并需要排除其它能够解释肝损伤的病因， 如急性病毒性肝炎、心功能不全、胆道梗阻和感染、自身免疫性肝炎等，年青患者应排除Wilsons 病。在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解肝损害程度。细胞色素P450抗体的出现有助于药物性肝病的诊断。然而在目前，检测这些抗体还较困难 。 1 997 年 Maria 等在 Hepatology 杂志上发表了新的诊断标准见附表。（略） 四、治疗（ 一 ） 停用致病药物一旦明确诊断，立即停用有关药物。绝大多数病人停药后可以很快恢复，但也有一些药物， 如苯妥英钠停药后几周内病情仍可继续加重并需要数月的时间才能康复。 但是如果某些患者的药物是不能停用的， 甚至不能改用其他药物， 这时往往需要权衡基础疾病和药物性肝病对患者的影响，通过减少药物剂量或改变药物的用法等达到目的。（ 二 ） 早期清除和排泄体内药物服药 6 小时内可通过洗胃 导泻