主要组织相容性复合体及其编码分子

1、122022-3-5第五章 主要组织相容性复合体及其编码分子石艳春石艳春 郑源强郑源强32022-3-5知识要点 MHC是参与免疫应答、免疫调节的是一个基因家族。MHC通过其编码的MHC分子参与免疫细胞的发育分化、免疫细胞的识活化及免疫应答。4学习目标l通过本章学习，应当掌握MHC及其编码分子的结构、特征及其生物学功能。l了解MHC及其编码分子与临床的关系。5前前 言言6 * 组织相容性抗原组织相容性抗原/移植抗原：移植抗原： 代表个体组织特异性的抗原。代表个体组织特异性的抗原。 * 主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 (major histocompatibility antigen)：

2、引起快而强排斥反应的组织相容性抗原，引起快而强排斥反应的组织相容性抗原， 或称或称MHC分子分子 * 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex,MHC): 编码主要组织相容性抗原的基因群。编码主要组织相容性抗原的基因群。7 人类人类MHC = HLA复合体复合体 编码产物：人类编码产物：人类MHC 分子分子 HLA (human leukocyte antigen) 小鼠小鼠MHC =H-2复合体复合体 : 编码编码H-2抗原。抗原。8* 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 (major histocompatibili

3、ty complex, MHC): 是位于哺乳动物某一染色体上的一组是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群紧密连锁的基因群,其编码的产物是参与抗其编码的产物是参与抗原提呈和原提呈和T细胞激活的关键分子，在免疫细胞激活的关键分子，在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。9 HLA复合体位于人第六号染色体短臂复合体位于人第六号染色体短臂, 有有224个基因座，全长个基因座，全长3600kb。 按基因排列分布分为：按基因排列分布分为： MHC-、三类基因区。三类基因区。 按其产物的功能分为：按其产物的功能分为： 经典经典MHC-、类基因类基因 免疫功能

4、相关基因免疫功能相关基因 免疫无关基因免疫无关基因第一节第一节 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体10MHC的基因结构的基因结构11DP DQ DR 补体补体 B C A HLA II类类 HLA III类类 HLA I 类类 Human MHC经典的经典的HLA基因基因121经典经典HLA类基因（类基因（ HLA-a基因基因 ） * 包括包括HLA-B、-C、-A三个基因座。三个基因座。2经典经典HLA类基因类基因 * 包括包括HLA-DP、-DQ、-DR三个亚区。三个亚区。 * 编码产物均为双肽链（编码产物均为双肽链（、）分子。）分子。3. HLA 类基因类基因 *C4、Bf、C2及

5、及TNF等的编码基因等的编码基因13（一）高度多态性（一）高度多态性(polymorphism)1HLA多态性的形成机制多态性的形成机制 （1）复等位基因（）复等位基因（multiple allele） （2）共显性遗传）共显性遗传多态性多态性：指在一随机婚配的群体中，染色体同一基：指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型。因座位有两种以上基因型。MHC的遗传特征的遗传特征14截止截止2012年年10月月1516172HLA多态性的意义多态性的意义 * 利于群体适应复杂的环境改变，从而维持利于群体适应复杂的环境改变，从而维持种群的种群的 生存。生存。 * 个体遗传标志个体遗传

6、标志可用于个体识别。可用于个体识别。 * 无关个体无关个体 1/109不利于寻找同种移植物不利于寻找同种移植物供者。供者。18（二）单体型遗传（二）单体型遗传 单体型单体型(haplotype)：连锁于同一染色体片段：连锁于同一染色体片段上的等位基因组成，也称单元型遗传。上的等位基因组成，也称单元型遗传。 HLA单体型遗传：单体型遗传：HLA复合体乃紧密连锁的复合体乃紧密连锁的基因群基因群, 其作为整体由亲代遗传给子代。其作为整体由亲代遗传给子代。 意义：可用于选择移植供者意义：可用于选择移植供者 血缘关系和亲子鉴定。血缘关系和亲子鉴定。19202122 连锁不平衡：群体中各连锁不平衡：群体中

7、各HLA等位基因非随等位基因非随机地组成单体型的现象。机地组成单体型的现象。 A1、B8 0.019（统计）（统计） 0.088（实际）（实际）（三）连锁不平衡（三）连锁不平衡23一、一、MHC分子的分布分子的分布 MHC类分子广泛分布于体内所有有核细胞表面，包括网织红细胞和血小板。 MHC类分子主要分布于抗原提呈细胞（如树突状细胞、单核-巨噬细胞、B细胞）和活化的T细胞的表面。 MHC 类分子主要是一些存在于血清及其他体液中的可溶性分子。第二节第二节 MHC编码的分子编码的分子24二、二、MHC分子的结构分子的结构251、经典、经典HLA-类分子的类分子的链链HLA-I类分子类分子分子结构分

8、子结构： (1) 肽结合区肽结合区 (2) Ig样区样区 (3) 跨膜区跨膜区 (4) 胞浆区胞浆区组织分布组织分布：所有有核细胞表面所有有核细胞表面262、经典、经典HLA-II类分子类分子分子结构分子结构： (1) 肽结合区肽结合区 (2) Ig样区样区 (3) 跨膜区跨膜区 (4) 胞浆区胞浆区组织分布组织分布：专职抗原提呈细胞专职抗原提呈细胞活化活化T细胞细胞胸腺上皮细胞等胸腺上皮细胞等 27抗原肽抗原肽-MHC分子复合物分子复合物28MHC分子的肽结合槽分子的肽结合槽2930 抗原肽和抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础* 锚着位锚着位 与与MHC结合成复合物的

9、抗原肽往往带有两个或结合成复合物的抗原肽往往带有两个或两个以上专司与两个以上专司与MHC分子肽结合槽相结合的位点，分子肽结合槽相结合的位点，称为锚着位。称为锚着位。* 锚着残基锚着残基 抗原肽该位置的氨基酸残基称为锚着残基。抗原肽该位置的氨基酸残基称为锚着残基。3132锚着残基锚着残基锚着残基锚着残基“pocket”33MHC与抗原肽形成复合物与抗原肽形成复合物34Y：酪氨酸：酪氨酸 V：缬氨酸：缬氨酸 I：异亮氨酸：异亮氨酸 L：亮氨酸：亮氨酸 F：苯丙氨酸：苯丙氨酸35共有基序与锚着残基共有基序与锚着残基(MHC类分子类分子)36共有基序与锚着残基共有基序与锚着残基(MHC类分子类分子)3

10、7* 抗原肽与抗原肽与MHC分子相互作用及其意义：分子相互作用及其意义：1 ）抗原肽借助锚着残基与）抗原肽借助锚着残基与MHC分子抗原结合槽分子抗原结合槽结合；结合； 2）不同）不同MHC等位基因产物，其抗原结合槽存在等位基因产物，其抗原结合槽存在差异，从而决定其选择性结合不同的抗原肽；差异，从而决定其选择性结合不同的抗原肽； 3）能够与同一型）能够与同一型MHC分子结合的抗原肽，其锚分子结合的抗原肽，其锚着位和锚着残基往往相同或相似。着位和锚着残基往往相同或相似。38抗原肽和抗原肽和HLA分子相互作用的特点分子相互作用的特点1）相对选择性：特定的）相对选择性：特定的MHC分子凭借所需要的锚着

11、分子凭借所需要的锚着残基选择性结合抗原肽，使二者的结合具有一定程残基选择性结合抗原肽，使二者的结合具有一定程度的专一性。度的专一性。2）兼容性：一种类型的）兼容性：一种类型的MHC分子可识别并结合含有分子可识别并结合含有共同基序的一群抗原肽。共同基序的一群抗原肽。3）决定个体对抗原应答强度的差异性）决定个体对抗原应答强度的差异性 * 不同不同MHC提呈同一抗原分子的不同表位；提呈同一抗原分子的不同表位； * 同一同一MHC与不同抗原肽结合亲合力不同。与不同抗原肽结合亲合力不同。39三、三、MHC分子的免疫功能分子的免疫功能（一）抗原加工与提呈（一）抗原加工与提呈* MHC分子的抗原结合凹槽选择

12、性结合抗原肽分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成形成MHC分子分子-抗原肽复合物抗原肽复合物 以以MHC限制性的方式供限制性的方式供T细胞识别细胞识别 启动特异性免疫应答。启动特异性免疫应答。 404142（二）参与（二）参与T细胞分化发育及细胞分化发育及MHC限制性与限制性与中枢耐受中枢耐受1. 参与参与T细胞在胸腺内的分化、发育细胞在胸腺内的分化、发育2. T细胞与其他细胞间相互作用的细胞与其他细胞间相互作用的MHC分子限制性分子限制性3. 参与中枢耐受的建立参与中枢耐受的建立43 T细胞在胸腺的分化细胞在胸腺的分化4445（三）作为调节分子参与固有免疫应答（三）作为调节分子参与固有免

13、疫应答1、补体成分2、调节NK细胞活性3、参与免疫应答的遗传调控46 MHC的调控的调控NK细胞功能细胞功能47一、一、HLA与器官移植与器官移植 * 供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程度。二、二、HLA表达异常与临床疾病表达异常与临床疾病 * 多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺如； * 自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原。第三节第三节 HLA与医学与医学48三、三、HLA与疾病的关联与疾病的关联 * 携带某一HLA型别的个体对特定疾病表现为易感性或抗性的现象。(例如：携带HLA-B27者易患强直性脊柱炎)。四、四、HLA与法医与法医 * HLA型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。五、五、HLA的其他临床意义的其他临床意义 * HLA与输血 * HLA与母胎关系49HLA与疾病的关联与疾病的关联502022-3-5本章小结与知识拓展本章小结与知识拓展 HLA表现为多基因性，即HLA复合体由经