DICER1综合征相关肿瘤的研究进展

1、DlCERI综合征相关肿瘤的研究进展摘要DICERI综合征于1996年首次报道Z是1种罕见的基因遗传性疾病，由于DICERl基因突变导致机体易患各种良恶性肿瘤，主要为多发结节性 甲状腺肿、胸膜肺母细胞瘤、霆性肾瘤、卵巢Sertoli-Leydig细胞瘤、睫 状体髓质上皮瘤、子宫颈胚胎型横纹肌肉瘤、分化型甲状腺癌等，其发病 机制是由于编码核糖核酸内切酶的DICERl基因发生突变，从而导致微小 RNA的合成与表达障碍，诱发肿瘤。目前，国内对该疾病鲜有报道，国外 对该疾病也尚未形成完整的诊疗标准，临床上极易造成误诊和漏诊。本文 对DlCERI综合征的遗传基础、相关肿瘤的临床表现、诊断、治疗、监测 和

2、管理进行文献综述。DICERI综合征，也称为胸膜肺母细胞瘤家族性肿瘤易感综合征，是 1种罕见的由DlCERl基因突变导致机体易患各种良恶性肿瘤的常染色 体显性遗传性疾病。该病于1996年首次在临床发现并得以命名，并于 2009年在家系分析中明确该疾病与DlCERl基因遗传突变有关1 。 目前，DlCERI综合征在全球的发病率尚不明确。而DlCERl综合征的临 床表现呈多样化,原因与患者可出现1种或多种相关肿瘤,且同一家系 患者所出现的肿瘤也各不相同有关2 。目前，国内鲜有对DlCERl综 合征的报道,由于国内医师对该疾病的认识不足，很可能导致这部分患 者在临床上被忽视。本文从DICERI综合征

3、的遗传基础、相关肿瘤的临 床表现出发，对其诊断、治疗、监测和管理进行文献综述。、遗传基础DlCERl综合征是1种常染色体显性遗传病，1个基因拷贝突变就足以 增加肿瘤的发生风险。HiIl等1 于2009年报道了 DlCERI综合征是由 DICERI基因突变所致。这也是1种与微小RNA ( miRNA )成熟相关的基 因突变导致人类肿瘤的疾病。DICERI基因位于14号染色体q32.13 ,编码核糖核酸酶In ( RNA酶 In )家族中的核糖核酸内切酶DlCER蛋白QlCER蛋白直接参与调控RNA 干扰(RNAi )途径。在经典的miRNA生物学通路中，DlCER蛋白在另1 种RNA酶In DR

4、OSHA蛋白的下游发挥作用，促使长度约60个核苜酸的 RNA前体剪切折證形成长度约22个核甘酸的成熟miRNAo每条miRNA 与目的mRNA结合，阻碍mRNA与核糖体的结合,从而抑制调控基因表 达的后续翻译。DlCERI基因突变导致miRNA功能失调，促使DlCERI综 合征患者抑癌基因功能缺失Z或者致癌基因功能增强3 ,进一步诱发多 种肿瘤的发生。除此之外，DICER蛋白在核糖体RNA加工、DNA加工和 细胞凋亡方面也发挥重要作用4 。DICERI基因敲除的胚胎不能存活，也无法培养出DlCERI基因缺失的 胚胎干细胞。一般情况下，DICERl基因的1个等位基因部分或完全失活, 抑癌基因易发

5、生突变。但抑癌基因需要二次打击完全丧失功能后才会导致 肿瘤的发生。在DlCERI基因相关的肿瘤中发现，首次基因突变后确实存 在二次打击，但是这仅局限于编码RNA酶I b内切酶功能的DlCERl基 因序列的限制区5 。RNA酶In b结构域错义突变主要涉及5个热点 密码子：E1705、D1709、G1809、D1810和E1813。该结构域的功能通 常是将miRNA前体裂解为成熟miRNA的长度。此外，这些二次突变几乎 都是单一碱基突变导致的氨基酸异常，与第1次基因突变相比Z这仅仅破 坏了蛋白质功能,而不造成整体蛋白的缺失。据估计Z致病性DICERI基 因突变导致个体的发病率为1 : 2500-

6、1 : 870 ,而已知的失活突变导致个体 的发病率为1 :10 600 6。二、临床表现DICERl综合征相关肿瘤的临床表现多种多样，最常见的是甲状腺肿瘤、 胸膜肺母细胞瘤(PIeUrOPUlmOnary blastoma , PPB )、卵巢性索间质肿 瘤和曩性肾瘤等相关肿瘤的临床表现，较少见的是睫状体髓质上皮瘤 (Ciliary body medulloepithelioma , CBME )、子宫颈胚胎型横纹肌肉 瘤(CerViCal embryOnal rhabdomyosarcoma , CERMS )、鼻软骨间叶 错构瘤、垂体母细胞瘤、松果体母细胞瘤以及其他中枢神经系统肿瘤等相

7、关肿瘤的临床表现。大多数DICREl综合征相关肿瘤发生在40岁以下的人 群中，如甲状腺肿瘤、曩性肾瘤通常在儿童或青少年发病，PPB好发于婴 儿和6岁以下的儿童,卵巢性索间质肿瘤最常见于40岁之前的女性。本文 对主要的DICERI综合征相关肿瘤的临床表现进行综合分析。(一 )DICERl综合征相关的甲状腺肿瘤多发结节性甲状腺肿(multinodular goiter, MNG )、甲状腺腺瘤、分化型甲状腺癌是常见的DlCERI综合征相关甲状腺肿瘤。2017年，Khan 等7 硏究发现f大约75%的DlCERI综合征女性患者和16%的男性患 者患有MNGo而DlCERl综合征患者患有分化型甲状腺癌

8、的风险是正常人 群的16-18倍,通常在儿童或青春期发病,发病年龄明显早于正常人訊8 o DlCERI综合征相关甲状腺肿瘤患者的主要临床表现为甲状腺肿大和甲状 腺功能亢进。DlCERI综合征相关的分化型甲状腺癌的病理类型多为乳头状 癌和滤泡状甲状腺癌,通常不发生淋巴血管浸润、甲状腺外侵犯和区域淋 巴结转移。硏究表明，DICERI基因突变的MNG患者其miRNA整体下 调Z无论DlCERl基因的突变位点如何变化，女性比男性都更易患甲状腺 癌9。(二)DICER1综合征相关的PPBPPB也是常见的DICERI综合征相关肿瘤之一，是1种来源于胸腔或肺 部的儿童罕见肿瘤，首次可在6岁之前发病10。50

9、%70%的PPB患 者存在DICERI基因突变。且DlCERI综合征相关的PPB患者均存在 DICERI基因胚系突变和体细胞突变11 ,主要表现为DICERI基因功能 缺失突变，其次是RNA酶In b结构域热点错义突变。PPB有4种类型，(1 ) I型：曩性生长，具有恶性潜能，发病年龄为02岁。主要表现为 肺部巨大委肿引起的呼吸困难或曩肿破裂导致的气胸。在无症状儿童中, 偶尔因非呼吸道症状行影像学检查而发现肺塞肿。I型患儿的5年存活率 为91% 12。（2）退化的I型（Ir型）：与I型十分相似，同样是委 性生长，但不含癌细胞,属于良性肿瘤，可在任何年龄发病。但如果在4 岁之前发病，易进展为II

10、型或In型。Ir型患者的临床表现同I型，5年存 活率为91% 12 o （3） 型：由曩性肿瘤和癌混合而成Z发病年龄为 15岁。患儿通常出现体重下降、发热、气促或影像学检查显示肺部阴影 等症状,5年存活率为71%12o （4）In型：是1种纯实性、侵袭性的 肉瘤，发病年龄为156岁。DI型PPB患儿症状与II型相同，5年存活率 为53% 12 O II型和I型PPB远处转移的常见部位是脑、骨、局部胸 淋巴结和肝脏。（三）DICERI综合征相关的霆性肾瘤DICERl综合征相关的曩性肾瘤好发于04岁儿童，大约12%的PPB 患儿同时合并霆性肾瘤13 。在曩性肾瘤患者中，DICERI基因发生遗 传突

11、变的概率是73.2兇14OWUl5 Jg道了 1例曩性肾瘤患者DlCERl 基因同时存在胚系突变和体细胞突变。DICERI综合征相关的委性肾瘤属于 良性肿瘤，主要表现为血尿、腰痛和腹部包块。（四）DICERl综合征相关的卵里性索间质肿瘤DICERl综合征相关的卵巢性索间质肿瘤的常见类型是卵巢Sertoli- Leydig 细胞瘤（OVarian SertOIi-Leydig CeIl tumors , OSLCT ）,偶见于 幼年型颗粒细胞瘤(juvenile granulosa Cell tumor , JGCT )和两性母细 胞瘤。1. OSLCT :较罕见，在所有卵巢肿瘤中占比不足0.5

12、% f其发病年龄为 245岁，好发于1025岁16o OSLCT虽属于恶性肿瘤，但预后较好， 死亡率低于5%o研究证实,OSLCT与DICERI基因突变有关,57%的 OSLCT患者存在DlCERl基因胚系突变17,且超过60%的OSLCT患 者DICERI基因突变位点在RNA酶In结构域。OSLCT由多种细胞成分组成，包括SertOIi细胞和Leydig细胞。这些 细胞分泌大量雄激素，导致患者体内雄激素水平升高。OSLCT的临床表现 主要为盆腔包块和高雄激素症状,如体态男性化、多毛症、声音低沉和痙 疮。大部分DlCERI综合征相关的OSLCT的恶性程度属于中分化，手术病 理分期根据国际妇产科

13、联盟(FIGo )分期标准为I期，一般累及单侧 卵巢。APeIIaniZ-RUiZ等18 报道了 2例OSLCT合并甲状腺癌的患者均 存在DlCERl基因杂合突变，提示Z OSLCT患者同时合并甲状腺癌时应高 度怀疑DlCERl综合征相关肿瘤。2. JGCT :通常表现为两种类型I 1种好发于性早熟的儿童，FlGO分期 通常为Ia期，预后较好19;另1种好发于10岁以上儿童和青少年， 伴或不伴有性激素体征，这类肿瘤侵袭性更强20 。DlCERI基因相关的JGCT的手术病理分期与预后密切相关。目前的硏究报道中，仅有少量JGCT 患者出现DICERI基因突变。其中1项硏究发现，8例JGCT患者中2

14、例 存在DlCERI基因突变21 ;另1项研究显示,14例JGCT患者中仅 有1例出现DICERI基因体细胞突变22 ；还有1项对19例JGCT患者 的研究未发现DICERI基因胚系突变或体细胞突变阳性病例23 O3.两性母细胞瘤：极其罕见，好发于成年人24 。年轻女性患者可 能出现雄激素或雌激素分泌过多的症状，超过40%的两性母细胞瘤患者存 在DICERI基因体细胞突变。DICERl基因相关的两性母细胞瘤通常在肿瘤 早期即可发现,恶性潜能尚不明确。（五）DlCERl综合征相关的CBMECBME好发于儿童，也可发生于成年人。PrieSt等25 报道的550-600 例PPB患者中,共发现4例患

15、者合并CBME , PPB合并CBME的概率不足 1% ；而CBME既往有PPB病史的概率为5% 26 。在1项103例DICERI 基因突变患者的研究中发现，只有3例患者同时合并DICERI基因相关的 CBME 27 o CBME的主要临床表现为视力下降、斜视或白瞳症，眼科 检查可发现睫状体肿块、半脱位白内障或继发性青光眼。PneSt等25 报道的4例PPB合并CBME患者，平均诊断年龄为7岁；其中2例患儿家 长发现儿童视力下降、1例患儿学校视力检查未通过、1例患儿出现头痛和 瞳孔变色,4例患儿中3例出现与肿瘤相关的白内障,4例患儿在诊断CBME 后存活了 7个月44年不等。虽然CBME在组

16、织学上是1种恶性肿瘤，但 很少发生远处转移,死亡率较低。通常导致CBME死亡的原因不是全身转 移而是颅内扩散。（六）DlCERl综合征相关的CERMSCERMS是1种罕见的恶性肿瘤,属于横纹肌肉瘤，目前国内外报道的 例数不足300例。CERMS的发病年龄为445岁，高发年龄为10-20岁 28 o横纹肌肉瘤是起源于向横纹肌细胞分化的原始间叶组织的1组恶 性软组织肿瘤，占恶性肿瘤的3%6% ,常见的发生部位为头颈部（38% ）, 其次是泌尿生殖道（30% ） 29-30 。横纹肌肉瘤的病理类型分为4型， 胚胎型、腺泡型、硬化型和多形型,胚胎型横纹肌肉瘤是最常见的类型, 大约占68% ,又分为3种

17、亚型Z葡萄簇型、梭形细胞型和未分化型14 。CERMS大多是葡萄簇型，临床症状主要为阴道不规则流血和子宫颈赘 生物。CERMS缺乏特征性临床表现，病灶的外观与息肉极其相似，临床上 容易误诊。最新的研究显示，16例CERMS中有15例存在DICERI基因 突变,其中10例含有2个DICERI基因变异，包括1个DlCERI基因功能 缺失变异和1个RNA酶In b热点突变31 。三、诊断DICERl综合征相关肿瘤的诊断,需结合临床表现、影像学检查和病理 检查结果综合评估，通过证实致病基因为DICERI基因杂合突变或可疑 DICERI基因功能丧失，即可明确诊断。首先行基因序列分析，如果没有发 现致病性

18、突变，再行缺失或重复序列分析。目前，还没有关于DICERI综 合征诊断和治疗的指南。四、治疗DICERl综合征相关肿瘤的治疗主要依据肿瘤类型和手术病理分期。最 常见的治疗方法是手术联合化疗。DlCERI综合征相关的甲状腺肿瘤，首先行超声检查，明确是否需要穿 刺活检32 。一般来说,穿刺活检用于直径1 Cm的甲状腺结节、既往 有放疗史或超声检查显示有微钙化和异常淋巴结的甲状腺小结节。穿刺活 检结果为良性滤泡细胞者Z可定期复查；穿刺活检结果为甲状腺乳头状癌 者,应行甲状腺全切除术。对于有症状或生长快速的甲状腺结节也应行甲 状腺全切除术。放射性碘治疗仅适用于有远处转移或不能再次手术的患者。 DlCE

19、RI综合征相关的甲状腺肿瘤一般预后较好。对于DlCERI综合征相关的PPB和霆性肾瘤的治疗Z以手术切除全部 肿瘤组织为原则12,14。II型、In型PPB的侵袭性较强,术后辅助化 疗。国际胸膜肺母细胞瘤中心推荐的化疗方案，包括异环磷酰胺+多柔比星 +长春新碱+放线菌素D、异环磷酰胺+长春新碱+放线菌素D方案33 。 对于术后局部残留、复发或者转移的PPB患者也可行放疗。DICERI综合征相关的卵巢性索间质肿瘤（包括OSLCT、JGCT和两性 母细胞瘤）的治疗首选卵巢上皮性癌全面分期手术。儿童和年轻女性患者 可选择保留生育功能的手术。Ia期以上或低分化的卵巢性索间质肿瘤，术 后常需辅助化疗,通常

20、选用以钳类药物为基础的联合化疗，如顺钳+依托泊 甘+博莱霉素、顺钳+依托泊百+异环磷酰胺方案。随访监测应包括血清肿 瘤标志物检测（如睾酮、雌二醇、AFPS抑制素A和抑制素B等）和影像 学检查（如超声检查或MRl检查）。研究报道ZDICERI基因突变的OSLCT 患者的复发率高于无DICERI基因突变者34 ,但大部分DICERI基因 相关的卵巢性索间质肿瘤预后较好6 。DlCERl综合征相关的CBME的治疗主要采用局部切除或斑块的近距离 放疗35 o这样虽尽可能保留眼球，但复发率高36 。DICERl综合征相关的CERMS病变多局限于子宫颈,无深间质浸润， 通常采用局部切除手术，术后辅以化疗的

21、方法。化疗方案采用国际儿童肿 瘤组织软组织肉瘤委员会制定的方案，包括长春新碱+放线菌素D、长春新 碱+放线菌素D+环磷酰胺方案。化疗结束后行子宫颈活检以明确是否有肿 瘤残留,根据子宫颈活检结果和影像学检查的随访结果决定后续是否进一 步治疗。DICERI综合征相关的CERMS预后较好，超过50%的患者治疗 后可长期无瘤生存,仅10%的患者死亡37 。五、监测和管理美国癌症研究协会在2018年发布了有关DlCERI基因致病突变个体监 测指南36 。该指南指出,DICERl基因为常染色体显性遗传，外显率较 低。因此，携带DlCERI基因致病突变个体的子代有50%的机会遗传该突 变。由于DlCERI基

22、因的外显率低,许多携带DlCERI基因致病突变的个 体不发病。据估计，致病性DlCERI基因突变导致个体的发病率为1 : 2 500-1 ： 870 6 o 旦家庭成员中发现DlCERI基因致病突变,建议所 有年龄段的风险亲属行基因检测，以明确遗传有DlCERI基因致病突变的 亲属，并为这些遗传致病突变的亲属提供适合其年龄的筛查建议，同时建 议有生育要求的风险亲属行产前诊断或胚胎植入前遗传检测。对于确诊为DlCERl基因致病突变的个体，推荐定期临床评估和影像学 检查筛查DICERI基因相关肿瘤（如PPBS甲状腺肿瘤、卵巢性索间质肿 瘤等）。监测和管理的具体建议如下：1临床评估：每年进行的临床评估应包括症状评估和体格检查。对临 床症状,如呼吸急促、咳嗽、发热、胸痛、气胸，多毛症、座疮、腹痛、 腹胀、盆腔肿块、阴道不规则流血，腹部肿块、血尿，喂养困难、呼吸困 难、鼻漏、鼻出血、视力瞳碍、中耳炎，眼肌麻痹、斜视、尿崩症，头痛、 呕吐、嗜睡、步态改变或其他神经系统症状等进行临床评估。体格检查应 包括一般体格检查、视力检查、眼球运动检查、视网膜红光反射、中枢神 经系统检查和甲状腺触诊等。2.筛查PPB :年龄在36个月的患儿应考虑行胸部CT检