青霉素V钾片生产工艺规程

1、青霉素V钾片生产工艺规程20040120发布 20040201 实施青霉素V钾片生产工艺规程总工程师 质量部长 分厂厂长 2004年2月1 品名、剂型、产品概述2 处方与依据3 生产工艺流程4 生产工艺操作要点及工艺技术参数5 生产过程的质量控制6 物料、中间产品、成品的质量标准7 包装要求、包装材料的质量标准及使用说明书的内容8 设备一览表及主要设备生产能力9 技术安全、工艺卫生及劳动保护10 物料消耗定额，技术经济指标的计算及物料平衡计算11 劳动组织与岗位定员12 附录1 品名、剂型、产品概述：1.1品名：青霉素V钾片。 化学名：（2S,5R,6R）-3，3-二甲基-7氧代-6-（2-苯

2、氧基乙酰氨基）-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0-庚烷-2-甲酸钾盐。英文名：Phenoxymethylpenicillin Potassium Tablets.1.1.3 化学结构式、分子式、分子量。C16H17KN2O5S 388.491.2 剂型和规格：本品属抗生素类药，为薄膜衣片，规格为0.25g。1.3 产品概述：本公司生产的青霉素V钾片属抗生素类口服药，本品符合中华人民共和国药典2000年版标准。1.4 用途、储存条件及有效期 本品适用于治疗由青霉素G敏感菌所引起的轻、中度感染及预防风湿热，贮藏时必须遮光、密封，在凉暗处保存，有效期为两年。1.5 批准文号： 国药准字 H36022

3、3552处方与依据2.1 处方：每10万片用量：规格0.25g/片青霉素V钾原药（含量100%） 27.72Kg碳酸钙 6.93Kg2.2 其他：粘合剂：羟丙甲纤维素(5厘泊)为原辅料用量的13%： 0.351.04Kg润滑剂：硬脂酸镁为颗粒重量的0.51.0%包衣辅料：包衣辅料为素片重量的2.5%2.3 依据 中华人民共和国药典（2000年版） 国药准字H360223553 生产工艺流程总 混加润滑剂混合20 min整 粒过20目筛制 粒35%HPMC喷雾55干燥原辅料前处理过60目筛称 料过60目筛包 衣铝塑包装压 片装塑封袋成品检验装箱打包装小盒切口塑封装箱单说明书入 库4生产工艺操作要

4、点及工艺技术参数青霉素V钾片是在一定的洁净级别，温度及相对湿度的条件下，将合格的原辅料经前处理、制粒、压片、包衣、包装等工艺过程而制成。4.1 洁净区工艺控制条件：洁净度：30万级室 温：22 ± 4相对湿度：55 ± 10% 4.2空气调节外界空气先经一道无纺布粗过滤，然后经7以下冰水冷却，一级无纺布中效过滤器过滤，蒸汽加热调温，用鼓风机送入各洁净区岗位。洁净区装有高效过滤器，由风阀调节风量，设计换风次数15次/小时，当高效过滤器的风量小于原设计风量的70% 时，应更换高效过滤器。 产尘量大的粉碎间、制粒间空气全排，湿度较大的洁具洗涤、干燥间及生产用具洗涤、干燥间空气全排

5、。4.3 清洁消毒4.3.1 洁净区空气消毒采用臭氧消毒每天60分钟。本次生产计划完成，待下次重新生产时则臭氧消毒一次，时间为120150分钟。4.3.2 班前消毒每天生产前须开臭氧发生器消毒60分钟，接触药品的设备用75%酒精揩擦消毒。4.3.3 原辅料、物品、工具的消毒 装有原辅料的桶，须用1.5%来苏尔揩擦桶的外表面，然后用75%的酒精擦消，最后经紫外灯消毒30分钟后，方可进入配料间。 筛分机及电子秤在末班工作结束后，用饮用水和纯化水清洗、75%酒精揩擦消毒。 检修工具、塑料周转桶等须先用饮用水然后用纯化水洗净，再用75%酒精荡洗并揩干，干燥后方可进入洁净区。4.3.4 洁净区菌落检查：

6、每周一次，每次分别放置规定数量的双碟暴露于空气中30分钟，然后置35恒温室培养48小时，房间菌落以不超过15个/皿为合格，如超过须加强清洁消毒工作。4.4各岗位工艺要点如下：4.4.1 前处理岗位4.4.1.1 处方：每10万片用量青霉素V钾原药（含量100%） 27.72Kg碳酸钙 6.93 Kg羟丙甲纤维素(5厘泊) (0.351.04)Kg纯化水 适 量4.4.1.2 备料 按配方比例称取粉料，并通过60目筛，除去大颗粒及杂物，装桶后，加盖贮存。 粘合剂：按投料量的13%称取HPMC，加纯化水配制成浓度3%5%的水溶液，加盖密封保存。4.4.2 制粒、整粒、总混岗位4.4.2.1 原辅料

7、、物品、工具的消毒 装有原辅料的配料桶须用75%酒精揩擦桶的外表面后，方可打开盖，将物料投入料车内。 制粒机、整粒机、总混机在末班工作结束后，先用饮用水然后用纯化水清洗、75%乙醇揩擦消毒。4.4.2.2 制粒：采用FL-120B型沸腾制粒机制粒。 调试安装：按工艺要求设定进风温度小于60，出风温度55左右。物料温度55，每二分钟捕集袋振摇4次振摇时间为68秒，输液泵流量为0.20.6 Kg/min，喷雾压力为0.350.50Mpa。 核对物料及粘合剂的名称、批号、数量、浓度是否正确，确认无误后，将物料倒入料车内，用粘合剂喷雾制粒。 喷雾结束后在55温度继续干燥35分钟。 取样测定颗粒水分，颗

8、粒水分控制应为0.8%。4.4.2.3 整粒：制粒后所得颗粒以筛分机20目筛网筛分，20目筛网以上大颗粒采用粉碎整粒机整粒。4.4.2.4 总混：采用多向运动混合机混合。 按配比量称取硬脂酸镁，与整粒后颗粒一起倒入混合机中混合20分钟。4.5 压片岗位4.5.1 压片：采用ZPY129型旋转式压片机。 根据总混后颗粒的含量计算出每片药片的填充量。（以0.25g计）每片填充量 = 标示量（0.25g）÷ 颗粒百分含量（湿品） 检查片芯硬度60N、填充量符合规定后开机正式生产。 生产过程中，每隔1520分钟，抽取20片检测片重，是否符合规定，必要时应进行调整。4.6 包衣岗位4.6.1

9、包衣：采用BGB150B型高效包衣机。 按规定调试及按工艺要求配制包衣液，雾化压力设定为0.40.5MPa，喷雾流量为100140g/min，进风温度65，出风温度50。 核对素片的名称、批号、数量是否正确。 投入80140Kg的素片置包衣机内，按规定量喷包欧伦包衣液。 包衣液的配制方法：按素片重量增重2.5%称取欧伦包衣预混辅料（胃溶型），加纯化水配成14%的包衣溶液，搅拌4050分钟，至完全溶解。4.7 铝塑包装岗位4.7.1 铝塑包装：采用DPP250C型自动泡罩包装机包装。 调试设定上加热温度90110、下加热温度90110、热封温度155200。 将药片加入承料斗中，药片应为承料斗的

10、2/3，开机热封。 将少装、漏装、热封不平整等不合格品检出，并返工重新热封包装。4.8 外包装岗位 核对小盒、纸板箱与铝塑包装的品名、规格、批号、有效期是否一致。 装小盒：每小盒内放二板（或一板），每板12片，放入说明书一张。 装塑封袋：每塑封袋内放10小盒，检查数量无误后，封口、热封。 装箱打包：每箱装40袋，放入装箱单一张，封箱打塑料打包带两道，装箱应数量准确无误，封箱应严密牢固。5生产过程的质量控制：5.1 各工序关键控制点及内控指标：工 序关键控制点关键控制项目内 控 指 标前处理原辅料粉碎过筛品种、数量、细度、异物全部通过60目筛，无异物。制 粒颗 粒整 粒总 混粘合剂浓度物料温度水

11、分%筛网时间35%550.8%20目20分钟压 片素 片片芯硬度片重差异外观60N±3.5%片面光洁包 衣包衣片外观片重差异片面光洁，色泽均一，粘片0.5%±3.5%铝 塑铝塑板批号打印外观同包衣片批号一致无空、麻、破、漏、皱外 包包 装包装形式外观批号打印严格按包装要求操作整洁完好同铝塑板一致5.2半成品检验方法和控制5.2.1备料序号控制项目指 标检查部门检查方法1原辅料外观A.100%通过60目筛B.无黑点、杂质岗 位A.GG60目筛B.目检2周转桶无异物、脏物岗 位目 检5.2.2 颗粒序号控制项目指 标检查部门检查方法1颗粒水分0.8%中间分析快速水分测定仪2颗粒

12、粒度100g颗粒中16目以上1g60目以下80g中间分析16目、60目GG筛5.2.3 素片序号控制项目指 标检查部门检查方法1片芯硬度60N岗 位硬度计2片重差异3.5%3.5%岗 位、中间分析电光天平称重法 包衣片序号控制项目指 标检查部门检查方法1外 观片面光洁，无缺片，片面杂物0.5%岗 位、中间分析目 检2片重差异3.5%3.5%中间分析电光天平称重法5.2.5包装序号控制项目指 标检查部门检查方法1装 盒厂订标准岗 位、中间分析目 检2装 箱厂订标准岗 位、中间分析目 检6物料、中间产品、成品的质量标准6.1 成品质量标准序号 标准名称标准项目中华人民共和国药典2000年版企业内控

13、标准1性 状白色片或薄膜衣片、糖衣片除去包衣后显白色白色片或薄膜衣片、糖衣片除去包衣后显白色2外 观完整光洁、色泽均匀完整光洁、色泽均匀3鉴 别应符合规定应符合规定4含 量(以C16H18N2O5计)应为标示量的90.0110.0 % (分光光度法)应为标示量的90.0110.0 %(分光光度法)5溶出度标示量的75 %标示量的75 %6片重差异%±5 %±5 %7贮藏条件遮光、密闭、凉暗处遮光、密闭、凉暗处8有效期二年二年6.2 中间产品质量标准序号 标准名称中间产品质量标准1备 料A全部通过60目筛 B. 无黑点、无杂质2颗 粒A水分：0.8% B. 含量测定：71&#

14、177;4%C粒度：100克颗粒中16目以上1g 100克颗粒中60目以下80g3素 片A 片芯硬度：60N B. 片重差异：±3.5%C 含量测定：70±4%4包衣片A 外观：片面光洁、无缺片、粘片0.5%B 片重差异：±3.5% 6.3 原辅料质量标准6.3.1 青霉素V钾原料药序号 标准名称标准项目中华人民共和国药典2000年版企业内控标准1性 状白色结晶或结晶性粉末白色结晶或结晶性粉末2比旋度+ 215° + 230°(0.01g/ml)+ 215° + 230°(0.01g/ml)3鉴 别应符合规定应符合规定4吸收

15、度274nm：0.50306nm：0.33274nm：0.50306nm：0.335酸碱度PH5.07.5(5mg/ml)PH5.07.5(5mg/ml)6水 分 1.5%(费休氏法) 1.5%(费休氏法)7含 量95.0 %(电位滴定法)95.0 %(电位滴定法)8贮藏条件遮光、密封、凉暗处遮光、密封、凉暗处9有效期三年三年6.3.2 碳酸钙（药用级）序号 标准名称 标准项目中华人民共和国药典2000年版1性 状白色极细微的结晶性粉末，无臭、无味2鉴 别应符合规定3酸中不溶物0.2%4干燥失重1.0%5钡 盐应符合规定6镁盐与碱金属盐应符合规定7铁 盐0.04%重金属30ppm8砷 盐0.0

16、004%9含量（干品）98.5%10贮藏条件密封保存6.3.3 羟丙基甲基纤维素（HPMC）序号 标准名称 标准项目中华人民共和国药典2000年版1性 状白色或类白色纤维状或颗粒状粉末，无臭2鉴 别应符合规定3粘 度0.005 0.075 Pa·s4干燥失重5.0 %5炽灼残渣1.5 %6重金属15ppm7砷 盐应符合规定8贮藏条件密闭保存6.3.4 硬脂酸镁序号 标准名称 标准项目中华人民共和国药典2000年版1性 状白色轻松无砂性细粉2鉴 别应符合规定3氯化物0.15 %4硫酸盐0.6 %5干燥失重5.0 %6铁 盐0.01 %7重金属15ppm8含量（%）6.5 7.5 %9贮

17、藏条件密闭保存6.3.5 欧伦药用薄膜包衣预混辅料（胃溶型）名称：药用薄膜包衣预混辅料标准依据：企业内控标准序号项 目 名 称质 量 要 求1外 观色泽均匀的粉末2鉴 别应符合规定3色 差E3.04溶 化 性符合规定5干燥失重6.0%6炽灼残渣35%7贮藏条件密闭保存7包装要求、包装材料的质量标准及使用说明书的内容7.1 包装材料的质量标准 药用PVC名称：药用PVC标准依据：GB566385项 目 名 称质 量 要 求一、规格尺寸宽 度300 ±2 ； 300 ±1厚 度0.250.35 ±0.02二、外观质量性 状无色透明、均匀一致裂纹、伤痕不允许凸发皱不允许

18、穿 孔不允许晶 点1.3mm以上不允许，1.3mm以下每100cm2不超过3颗黑点、白点杂质每平方米中粒径在0.30.8mm不超过20颗，0.8mm以上的不允许析 出不允许缺 边不允许条状气泡3mm以上不允许，3mm及3mm以下每平方米不超过10颗接 头每卷不超过2个，每段长度应为10m以上油 污不允许卷 取平整、卷紧，切边整齐，不允许有漏切三、物理性能拉伸强度(Kgf/cm2)450落球冲击破损率(%)40加热伸缩率(%)±7水蒸汽渗透量(gm2 ·24h)2.5四、化学性能钡符合规定澄清度符合规定易氧化物符合规定重金属符合规定急性毒性试验符合规定微生物限度符合

19、规定包 装应为定量包装，洁净、干燥、无污染 药用包装铝箔名称：药用包装铝箔标准依据：GB1225590检 验 项 目质 量 要 求规格尺寸厚度0.024 ± 0.0003mm宽度5080(±0.5)mm长度1000±20m外观质量1 表面：洁净、平整、涂层均匀；2 接头数：每1000m内不多于3个，并在接头处加一标记；3 卷面和端面：应缠紧、缠齐，端面应平整，不允许有塔开、错层、松层或管芯自由脱落现象，不允许有严重碰伤、压陷；4 绕卷裁切面平整度：a、b、c值均应小于1mm。5 针孔度：不应有密集的、连续的、周期性的针孔，1m2中d0.3mm不允许有，d=0.10

20、.3mm不超过1个。 物理性能粘合层热封强度5.88N/15mm保护层粘合性胶带试验无明显脱落保护层耐热性(200)无明显脱落粘合层涂布差异±12.5%开卷性能粘合层面应与保护层面不粘合破裂强度98Kpa化学性能荧光物质不得呈片状挥发物4mg/0.02m2溶出物实验重金属0.25ppm易氧化物消耗0.02mol/L KMnO4量不大于1.0ml异常毒性试验应符合规定微生物限度应符合规定印刷质量文字图案正确、清晰牢固。在高温热合后，文字、图案仍清晰，不变色。印刷错位应符合指定位置±1.5mm。7.1.3 说明书质量标准名称：青霉素V钾片说明书标准依据：厂定项 目 名 称质 量

21、 要 求外形尺寸(cm)长：26.0 ±0.2 ； 宽：9.0± 0.2色 边（mm）左边：11.5±0.5；右边：3±0.5；色边上下端宽度相差0.5纸 质5060克/平方米特白书写纸文字内容详见附页说明书样张颜 色7.1.4 纸箱质量标准（0.25g/片，1板装或2板装）名称：青霉素V钾片纸箱标准依据：厂定项 目 名 称质 量 要 求外形尺寸(cm)长55.0(±1.0) ×宽26.0(±1.0)×高28.5(±1.0)色 边(cm)左：3±0.5 右：1±0.3材 质外层：300

22、克/平方米牛皮纸中间：平板一层，粗细瓦楞纸各一层，180克/平方米黄版纸内层：360克/平方米箱版纸文字内容正面：品名、规格、数量、注册商标、批准文号、符合药典标准、厂名侧面：批号、体积、毛重、有效期颜 色1“中”字和“J”商标为绿色（3282c）2其它颜色色标为659c外 观1 箱体方正，表面不允许有明显的损坏和污染，切断口表面裂损宽度不超过8mm。2 箱面印刷图字清晰，深浅一致，位置准确。3 纸箱接头钉合搭舌边宽度35-50mm，金属钉应沿搭接部分中线钉合，采用斜钉（与纸箱立边成45度角）或横钉，箱钉应排列整齐、均匀，单排钉距不大于80mm，钉距均匀、头尾钉距、底面压痕边线不大于20mm

23、，钉合接缝应钉牢，钉透，不得有叠钉、翘钉、不转角等缺陷。4 瓦楞纸箱的压痕线宽度不大于7mm，折线居中，不得有破裂断线，箱壁不允许有多余的压痕线。5 瓦楞纸箱盖经开、合80度往复5次以上，箱面层里层都不得有裂缝。水 分(%)14.0%样 式对翻盖式配 套衬垫7.1.5 小盒质量标准名称：青霉素V钾片小盒标准依据：厂定项 目 名 称质 量 要 求外形尺寸(cm)长10±0.2宽6.0±0.2高1.4±0.2白 边(mm)左：16±1右：6±1白边上、下两端相差1mm材 质250300克/平方米白版纸、压光样 式底部折叠式颜色色标为659c水 分9

24、.0%7.2 包装要求：12片/板×1板/小盒（或2板/小盒）×10小盒/袋×40袋/箱。8设备一览表及主要设备生产能力81 设备一览表序号设备名称规格型号材质数量生产能力1沸腾制粒机FL120BSS1 台120Kg/H2整 粒 机GHD160SS1 台100Kg/H3压 片 机ZPY129SS1台7.8万粒/H4多向混合运动机HDA-600SS1 台150Kg/次5高效包衣机BGB-150BSS1 台6自动泡罩包装机DPP250CSS1 台7移动空压机V0.36/11.5组合件1台8电热搅拌保温箱BJG60SS1台60L9烘 手 器SS2台10光电洗手器LH-1

25、50SSS2台11给 皂 器SS2台12组合式空调机组ZKJ-20组合件1台20000m3/H13手消毒器LH-ISS1台14除尘排风机CP-4500SS1台15高效过滤热风机RGL-4000SS1台16筛 分 机XZS-500SS1 台120Kg/H17粉 碎整粒 机FZB-3001台10-30Kg/H19压片吸尘器DL320SS1台20电子台秤ACS6LSS1 台6Kg21电子台秤TCS60SS1台60Kg22输 送 器电机2.2KW1台23配 浆 缸300LSS1台24臭氧发生器KYX-G301台25全自动电光分析天平TG328A组合件1台26蠕动泵制粒机附件组合件1台27蠕动泵RD-1

26、20AS.S1台28模具2套29卤素水分测定仪HB43组合件1台序号设备名称规格型号材质数量生产能力30洁净水池800×600×600S.S3台31纯化水过滤器600×400S.S1台32传递窗150组合件1台33空气过滤器200S.S1台34纸盒印字机K520-D组合件1台35水池500×400S.S2台36热收缩包装机4525（B）组合件1台82 设备制造单位序号设备名称制 造 单 位1沸腾制粒机2整 粒 机3压 片 机4多向混合机5高效包衣机6自动泡罩包装机7移动空压机8烘 手 器9 光电洗手器10给 皂 器11组合式空调机组12手消毒器13吸 尘

27、 器14除尘排风机15高效过滤热风机16筛 分 机17粉碎整粒机18胶囊充填吸尘器19压片吸尘器20电子台秤21电子台秤22输 送 器23配 浆 缸24臭氧发生器序号设备名称制 造 单 位25全自动电光分析天平26蠕动泵27蠕动泵28模具29卤素水分测定仪30水池31洁净水池32纯化水过滤器33传递窗34空气过滤器35纸盒印字机36热收缩包装机9技术安全、工艺卫生及劳动保护9.1 技术安全与防火9.1.1 工作场所禁止在车间通道、走廊、仓库进出口及灭火器处堆放物品。设备的布置应便于安全操作，通道宽度不得小于1米。各岗位、库房、走廊、照明应符合规定。9.1.2 机械电器设备设备必须装有防护罩。机

28、器发生故障必须立即停车切断电源。对正在运转的机器不得触及，所有电器非电工人员不得擅自修理，电器设备保持良好接地，不得冲水。操作受压容器须使降为零，再行拆卸。操作人员不得在紫外线灯下、臭氧消毒器消毒期间从事工作。空调系统应不断补充新鲜空气，新风量20%。9.1.3 防火易爆、易燃、有毒、有腐蚀性物品需专人管理，限额领用。走廊、楼梯和工作场所设置的消防设备需定期检查，确保完好备用状态。烘箱附近不准堆放易燃、易爆物品。9.2 工艺卫生及劳动保护9.2.1 洁净区配料间、制粒间、压片间、包衣间、铝塑包装间按洁净区要求管理，进入人员必须经过体格检查，身体健康。患有精神病、传染病及体表有伤口者不得入内。进

29、入洁净区必须穿戴消毒过的洁净服、口罩和白跑鞋，同时洗手消毒。工作服等每天更换洗涤。工作人员不得留过肩发、长指甲，不得化妆。不得携带首饰、手表、钢笔等非生产物品进入洁净区。工作前先用75%酒精揩擦台面和消毒双手，工作结束后用75% 酒精对洁净区各室的各部位、用具、机器设备进行清洁消毒。9.2.2 一般生产区包装间按控制区管理，进入包装岗位必须按规定穿戴白工作衣、工作鞋等，每周至少更换洗涤一次。生产中要随时保持室内整洁，门窗关闭，包装材料和待检品堆放整齐。每班工作结束后要进行工作台、地面、设备等的清洁卫生工作，对废包装材料要由专人监督计数销毁。10物料消耗定额、技术经济指标的计算及物料平衡计算10

30、.1 成品率%成品率% = 实际产量÷理论产量×100%理论产量(万片)=青霉素V钾投入量(Kg)×103×0.902×青霉素V钾含量%(干品×(1水分%)+细粉投入量(Kg)×103×细粉含量%(湿品)÷标示量×10-410.2 物料平衡10.2.1 物料平衡计算：a. 理论产量(万片)=青霉素V钾投入量(Kg)×103×0.902×青霉素V钾含量%(干品)×(1水分%)+细粉投入量(Kg)×103×细粉含量%(湿品)÷标示

31、量×10-4b. 原辅料总投入量(Kg) = 原料药投入量(Kg)+各辅料投入量(Kg)c. 成品量=包衣片总重(铝塑废料量外包废料量)d. 原辅料重量平衡结果=(成品量+尾料量+废料量)÷原辅料总投入量×100%e. 内包装材料平衡结果=(实用量+残损量+结余量)÷(上班结存量+领用量)×100%f. 外包装材料领用量=实用量+结余量+残损量 物料平衡限度：a. 成品率：9498%；b. 原辅料重量平衡限度：9799%；c. 内包装材料平衡限度：99100.5%10.3消耗定额和技经指标10.3.1 原辅料单耗： 单耗 = 总投料量÷实际产量×100% 主要原材料消耗定额名 称处方理论值/十万片消耗定额青霉素V钾（含量100%）27.72Kg1.06碳酸钙6.93 Kg1.06羟丙甲纤维素0.351.04Kg1.06硬脂酸镁0.36 Kg1.03欧伦包衣辅料0.90Kg1.03PVC硬塑片18 Kg1.25铝 箔3.4 Kg1.20小 盒4167只（24片/只）8334只（12片/只）1.02塑封袋417只（240片/只）833只（120片/只）1.08纸 箱11只（9600片/只）21只（4800片/只）1.01说明书4167张