丙基硫氧嘧啶致抗中性粒细胞胞浆抗体相关小血管炎的诊治进展

1、【摘要】 目的介绍治疗甲亢常用药丙基硫氧嘧啶（PTU）所致抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关小血管炎临床诊治情况。方法通过查阅国内外有关资料，对近年来ANCA检测方法、PTU所致ANCA相关小血管炎临床表现进行综述。结果归纳出PTU所致ANCA相关小血管炎的发生机制。结论怀疑PTU所致ANCA相关小血管炎时，应及时停用PTU并采取对应的治疗和预后措施。 【关键词】 丙基硫氧嘧啶； 抗中性粒细胞胞浆抗体； 小血管炎 抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic autoantibodies，ANCA）相关小血管炎是一种多系统损害的全身免疫性疾病，主要是指韦格纳肉芽

2、肿，显微镜下微型多血管炎及原发性局灶性肾小球肾炎，在西方国家其发病率较高，仅次于类风湿性关节炎。除原发性ANCA相关小血管炎外，药物所致也屡有发生，有肼苯哒嗪、青霉胺、别嘌呤醇、丙基硫氧嘧啶等，其中丙基硫氧嘧啶是较常见的药物之一。目前认为ANCA在小血管炎的发病机制中起重要作用，同时在小血管炎的诊断，指导治疗，判断复发上具有重要意义。在药物引起的血管炎中往往伴有ANCA滴度10倍以上升高1，然而，ANCA阳性并不一定伴随血管炎的发生，也可见于其它风湿免疫性疾病以及严重的感染如心内膜炎、HIV感染等2。 丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil, PTU）是硫脲类抗甲状腺药，是治疗甲状腺机

3、能亢进最常用的药物之一。虽公认其副作用远小于他巴唑、甲基硫氧嘧啶等抗甲状腺药物，但仍有一定发生率1%5%3。不良反应与剂量有关，严重不良反应有ANCA相关小血管炎(药物性狼疮)、粒细胞缺乏症、中毒性肝炎等3。1953年Morrow等4报道PTU可引起药物性狼疮，1993年Dolman KM等5报道PTU可引起ANCA相关小血管炎，而后国内外陆续有类似报道。目前认为PTU引起的狼疮样综合征其实就是PTU引起的ANCA相关小血管炎，是一种药物诱导的多克隆自身免疫反应。此外，近来不断有报道提示PTU可诱导产生ANCA，并可导致自身免疫性血管炎，后者虽发生率低，但若不予以重视将导致严重后果。本文就近年

4、来国内外有关PTU引起ANCA相关小血管炎的研究综述如下。1 ANCA及其检测 ANCA相关小血管炎的特异性血清学诊断指标是ANCA。ANCA是一种以中性粒细胞为靶抗原的自身抗体。虽然可作为靶抗原的中性粒细胞胞浆成分甚多，但普遍认为最有临床意义的还是其嗜天青颗粒中的蛋白酶 3(proteinase 3, PR3)和髓过氧化物酶(Myeloperoxidase, MPO)。我国自20世纪90年代初开始对ANCA检测，最早的ANCA检测方法为间接免疫荧光法(IIF)， 应用酒精固定的中性粒细胞可产生两种荧光形态：一是胞浆型(cANCA)，其主要靶抗原为PR3，PR3 ANCA与韦格纳肉芽肿密切相关

5、；二是环核型(pANCA)，其主要靶抗原为髓过氧化物酶(Myeloperoxidase, MPO)，MPO ANCA与显微镜下微型多血管炎和原发性局灶坏死性肾小球肾炎密切相关6。以后又有酶联免疫吸附法(ELISA)，根据应用的抗原不同，又分为总抗原ELISA和抗原特异性ELISA，蛋白酶 3和髓过氧化物酶是两个最为重要的ANCA特异性抗原。现有7种已知的ANCA靶抗原：PR3，MPO，人白细胞弹力蛋白酶(HLE)、乳铁蛋白(LF)、组蛋白酶G(CG)、杀菌/通透性增高蛋白(BPI)和天青杀素(AZU)。徐旭东等7报道对4例患者进行7种抗原的检测，发现患者血清识别多种ANCA靶抗原，多数滴度较高

6、，进一步证实PTU引起的ANCA阳性小血管炎，是药物引起的多克隆自身免疫反应。对于怀疑ANCA相关小血管炎的患者，可首先应用间接免疫荧光法和/或总抗原ELISA法进行筛选，阳性者则应进一步用ELISA法检测抗蛋白酶 3和抗髓过氧化物酶等自身抗体，如间接免疫荧光法检测ANCA为阳性，而PR3 ELISA和MPO ELISA均为阴性，则应用ELISA方法，检测其它已知ANCA的特异性抗原。研究结果显示，单独使用间接免疫荧光法对原发性小血管炎的诊断特异性为76%，如间接免疫荧光法加抗原特异性ELISA，则可使诊断的特异性提高至98%。 IIF法与MPO和PR3-ELISA联合应用是较为理想的检测方案

7、，IIF法与总抗原ELISA联合应用也具有较好的敏感性和特异性，价格便宜，适于现阶段在我国推广应用。2 临床表现 1992年Stankus SJ 等8首次报道了PTU所致的ANCA阳性血管炎，以呼吸衰竭为表现。1993年Dolman KM5等报道6例甲亢患者在PTU治疗过程中出现发热，肌肉关节疼痛，紫癜样皮损，血尿，结膜炎等症状，并伴随ANCA的阳性(滴度112802048)。由PTU使用到症状出现的时间从4周到6年不等。停用PTU后其中5例患者的症状完全好转，并伴随ANCA滴度的下降(1128)，另1例患者除停药外还加用激素和环磷酰胺方获得症状的完全缓解。PTU治疗前患者的基础疾病大多为Gr

8、aves病，少数为结节性甲状腺肿、桥本甲状腺炎等。自1992年来PTU治疗后ANCA阳性血管炎在国内外相继报道，迄今超过40例914，其中包括幼儿及青春期患者。 PTU引起ANCA相关小血管炎，临床表现多种多样，可累及全身各个系统。其中肾脏受累占65%，关节受累占46%，发热占32%，皮肤黏膜受累占30%，呼吸系统受累占30%，肌痛占16%，其他脏器受累占16%。肾脏受累最多见也最受重视，既可表现急剧起病，也可缓慢进展；可表现为急性肾功能衰竭，也可表现为肾炎综合征，多以肾小球及肾间质的受累为主。其临床表现有：血尿(包括镜下血尿以及肉眼血尿)、蛋白尿、管型尿、急性肾功能衰竭等。其它系统受累包括：

9、1)非特异性症状：发热，周身不适，可伴随血沉的增快。2）呼吸系统：上呼吸道受累：咽痛，慢性鼻窦炎，中耳炎，鼻咽部溃疡等；下呼吸道受累：咳嗽，咯血，肺出血，非感染性的肺部阴影以及严重的呼吸衰竭等。3）运动系统：多关节痛，无菌性关节炎，肌痛并可伴随肌酶升高，肌无力等。4）皮肤黏膜受累：紫癜样皮损，糜烂，溃疡及牙龈出血等，皮肤活检证实为小血管炎。5）眼部受累：巩膜炎，角膜炎，结膜炎，视网膜炎等。3 PTU所致ANCA相关小血管炎的发生机制 目前认为，PTU所致的ANCA相关小血管炎可能存在遗传易感因素15(HLADR3与其密切相关)。PTU代谢产物与中性粒细胞的大分子结合，作为半抗原而诱导抗体产生1

10、6。在某种外因（如感染）的刺激下激活中性粒细胞，发生脱颗粒反应，释放髓过氧化物酶，将药物转为反应性氧族而直接造成小血管内皮细胞损伤16。MPO与PTU发生相互作用，将PTU转化为毒性的代谢产物或半抗原，当其与中性粒细胞内多种胞质抗原和核抗原相结合时，具有免疫原性，作为抗原被T细胞识别，进一步活化B细胞产生相应的自身抗体，造成肾、肺及其它器官小血管的免疫损伤，引起血管炎。由于PTU所致的ANCA相关小血管炎多有抗MPO抗体。Choi HK1等认为，PTU诱发的ANCA相关小血管炎是否与甲状腺本身有关，因为甲状腺过氧化物酶与髓过氧化物酶在结构上有一定的同源性。但国内外（包括我们的研究）研究显示未发

11、现两者关联的证据17。4 PTU所致ANCA相关小血管炎的诊断 服用丙基硫氧嘧啶的患者，本身无肾、肺疾病或其它自身免疫性疾病，在丙基硫氧嘧啶加量期，如出现血尿、蛋白尿、贫血、发热，痰中带血或咯血、肺部阴影、皮疹、肌肉关节疼痛等临床表现，p-ANCA阳性，且具有高滴度的抗髓过氧化物酶抗体，并可识别多种抗原成分，停用丙基硫氧嘧啶后，抗体滴度很快下降，且未服用过肼苯哒嗪、普鲁卡因胺、青霉胺等易致血管炎的药物，则可诊断为丙基硫氧嘧啶所致的ANCA相关小血管炎。肾穿活检多表现为局灶节段纤维素样坏死性和/或新月体性肾小球肾炎。其中，诊断的金标准是有关部位活检，血清学抗体检测。- 防止处方调配差错是一项任重而道远的工作,是药剂人员必须时时提高警惕的重要日常工作。它的发生不是单一的某方面,而是医院各个环节的综合表现,对于涉及儿童健康生命大事的职业,每一位药学专业技术人员都应具有高尚的思想品质、严谨的工作作风和高度的责任心,杜绝一切差错发生,真