三唑类药物方兴未艾发展史

1、三唑类药物方兴未艾发展史临床需求刺激药物研发临床需求刺激药物研发侵袭性真菌感染越来越多的出现在如下患者中。侵袭性真菌感染越来越多的出现在如下患者中。侵袭性真菌感染的高发病率和高死亡率刺激了抗真菌药物的研发。侵袭性真菌感染的高发病率和高死亡率刺激了抗真菌药物的研发。Cold Spring Harb Perspect Med 2014; doi: 10.1101/cshperspect.a019703最早上市的抗真菌药物最早上市的抗真菌药物-多烯类多烯类AMB被满足的临床需求未被满足的临床需求1、最广谱2、杀菌剂毒性大，患者无法耐受LAMB被满足的临床需求未被满足的临床需求1、安全性改良1、价格高

2、2、某些地区没有销售Cold Spring Harb Perspect Med 2014; doi: 10.1101/cshperspect.a019703最广泛使用的抗真菌药物最广泛使用的抗真菌药物-三唑类三唑类三唑类三唑类被满足的临床需求未被满足的临床需求1、覆盖常见致病菌2、安全性优于AMB1、对念珠菌是抑菌剂2、与常见药物存在较多相互作用Cold Spring Harb Perspect Med 2014; doi: 10.1101/cshperspect.a019703Outline三唑类药物分子特点三唑类药物分子特点化学研究与应用,2007,19(7):721-730 Xiao L

3、 et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:568574.备注：铁原子标注为绿色；唑类药物标注为黄色Aspergillus fumigatus (AF-CYP51A) and Candida albicans (CA-CYP51).AF-CYP51A唑类与AF-CYP51A结合长长侧侧链链结结构构泊泊沙沙康康唑唑伊伊曲曲康康唑唑紧紧凑凑型型氟氟康康唑唑伏伏立立康康唑唑NNONOOC lC lNNNHNNOC H3H3CFFNNC H3NNNO HFFFNNNO HNNN1. NOXAFIL (posaconazole) Oral Suspensio

4、n Prescribing Information. March 2010.2. Xiao L et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004:48;568574.三唑类药物的化学结构三唑类药物的化学结构结构差异与交叉耐药结构差异与交叉耐药 Xiao L et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:568574.紧凑结构唑类：氟康唑/伏立康唑长链结构唑类：伊曲康唑/泊沙康唑紧密结构唑类仅通过channel 1接近铁卟啉；长链结构唑类还可以通过channel 2接近铁卟啉；两者交叉耐药少。Outline三唑类药物抗真菌

5、谱三唑类药物抗真菌谱Russell E. Lewis, Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817Outline参数参数氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑生物利用度生物利用度90%90%50-75%50-75%95%95%受剂量和食物影响受剂量和食物影响8-47%8-47%蛋白结合率蛋白结合率11%99%58%98%Vd/F(L/kg)0.7-0.8114.67-25T Tmaxmax(h)(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代谢肝：11%代谢肝：CYP3

6、A4肝：CYP2C19，2C9，3A4肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4T T1/21/2(h)(h)22-3135-646-2415-35排泄途径排泄途径80%原形从尿中排出肝1%原形从尿中排出肝2%原形从尿中排出90%50-75%95%受剂量和食物影响8-47%蛋白结合率蛋白结合率11%11%99%99%58%58%98%98%Vd/F(L/kg)0.7-0.80.7-0.811114.64.67-257-25T Tmaxmax(h)(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代谢代谢肝：

7、11%代谢肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4T T1/21/2(h)(h)22-3135-646-2415-35排泄途径排泄途径80%原形从尿中排出肝1%原形从尿中排出肝2%原形从尿中排出90%50-75%95%受剂量和食物影响8-47%蛋白结合率蛋白结合率11%99%58%98%Vd/F(L/kg)0.7-0.8114.67-25T Tmaxmax(h)(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代谢代谢肝：肝：11%11%代谢代谢肝：肝：C

8、YP3A4CYP3A4肝：肝：CYP2C19CYP2C19，2C92C9，3A43A4肝：葡萄糖苷醛酸肝：葡萄糖苷醛酸化，是化，是p p糖蛋白的底糖蛋白的底物，可抑制物，可抑制CYP3A4CYP3A4T T1/21/2(h)(h)22-3135-646-2415-35排泄途径排泄途径80%原形从尿中排出肝1%原形从尿中排出肝2%原形从尿中排出10%）CNS眼部眼部心脏心脏消化道消化道皮肤皮肤全身全身头痛视觉障碍外周水肿腹痛、腹泻、恶心、呕吐皮疹发热伏立康唑常见不良反应（发生率在伏立康唑常见不良反应（发生率在1%-10%之间）之间）感染感染血液和淋巴系统血液和淋巴系统免疫系统免疫系统代谢代谢精神

9、系统精神系统神经系统神经系统胃肠炎、流感样症状全血细胞减少、骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少、贫血、紫癜鼻窦炎低血钾、低血糖抑郁、幻觉、焦虑头晕、意识模糊状态、震颤、激越、感觉异常血管血管呼吸呼吸肝胆肝胆皮肤皮肤肌肉骨骼肌肉骨骼肾和泌尿道肾和泌尿道血栓性静脉炎、低血压、静脉炎急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、呼吸窘迫、胸痛黄疸、胆汁淤积性黄疸、肝酶升高剥脱性皮炎、面部水肿、光敏性反应等背痛急性肾衰竭、血尿氟康唑、伏立康唑中文说明书伊曲康唑药物不良事件伊曲康唑药物不良事件-来自注册研究来自注册研究伊曲康唑伊曲康唑氟康唑氟康唑恶心、腹痛、腹泻、呕吐、便秘等消化道反应22%6%低血钾、碱性磷酸酶升高、血肌

10、苷升高等代谢营养紊乱14%6%胆红素血症、黄疸、肝酶升高等肝胆异常15%3%疼痛、发热等全身症状2%0%皮疹出汗等皮肤功能紊乱5%2%头晕头痛等中枢神经功能紊乱4%2%伊曲康唑：来自于四个伊曲康唑：来自于四个PKPD研究、研究、1个非对照和个非对照和4个对照研究的结果。个对照研究的结果。可能可能/确定药物相关不良事件（确定药物相关不良事件（2%)伊曲康唑中文说明书泊沙康唑药物不良反应泊沙康唑药物不良反应-来自注册研究来自注册研究Body System/Preferred TermPatients, n (%)泊沙泊沙(n = 304)Standard Azoles氟康唑氟康唑/伊曲伊曲(n =

11、 298)氟康唑氟康唑(n = 240)伊曲伊曲(n = 58)报告任何不良反应的受试者报告任何不良反应的受试者102 (34)101 (34)71 (30)30 (52)恶心恶心22 (7)25 (8)17 (7)8 (14)腹泻腹泻20 (7)21 (7)12 (5)9 (16)呕吐呕吐14 (5)20 (7)14 (6)6 (10)QT/QTc QT/QTc 间期延长间期延长a a12 (4)9 (3)5 (2)4 (7)腹痛腹痛9 (3)9 (3)8 (3)1 (2)低钾血症低钾血症9 (3)6 (2)5 (2)1 (2)皮疹皮疹9 (3)11 (4)10 (4)1 (2)粘膜炎粘膜炎

12、 NOSNOS7 (2)000胆红素血症胆红素血症7 (2)8 (3)5 (2)3 (5)肝酶升高肝酶升高7 (2)3 (1)3 (1)0Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348359泊沙康唑中国说明书 ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 54(6):240924191989-2009年，共年，共39个个RCT研究，共涉及研究，共涉及8745患者患者Meta分析分析三唑类药物因严重不良反应导致的停药三唑类药物因严重不良反应导致的停药另将另将37个非个非RCT、个案、回顾研究共、个案、回顾研究共

13、3191例患者加入分析（例患者加入分析（total= 11,936):唑类药物安全性的唑类药物安全性的special warning药物药物毒性毒性伏立康唑在13%的患者中造成有临床显著意义的转氨酶升高；在20-30%的临床受试者中造成视觉障碍伊曲康唑与充血性心衰相关。在心功能不全患者中需评估获益与风险。Gavarkar et al., IJPSR, 2013; Vol. 4(11): 4083-4089 Outline三唑类药物中国适应症三唑类药物中国适应症中国批准适应症中国批准适应症氟康唑氟康唑（片剂（片剂/混悬剂混悬剂/针剂）针剂）伏立康唑伏立康唑（片剂（片剂/混混悬剂悬剂/针剂）针剂）

14、伊曲康唑伊曲康唑（口服液）（口服液）伊曲康唑伊曲康唑（注射剂）（注射剂）泊沙康唑泊沙康唑（混悬剂）（混悬剂）预防+念珠菌血症及播散性念珠菌病+粘膜念珠菌病（口咽、阴道等）+隐球菌脑膜炎+侵袭性曲霉菌病+食道念珠菌病尖端赛多孢子菌及镰刀霉的挽救性治疗+组织胞浆菌感染+足放线病菌属/镰刀菌属+氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑 中国、欧盟、美国说明书中国适应症中国适应症三唑类药物欧美适应症三唑类药物欧美适应症欧美批准适应症欧美批准适应症氟康唑氟康唑（片剂（片剂/混悬剂混悬剂/针剂）针剂）伏立康唑伏立康唑（片剂（片剂/混混悬剂悬剂/针剂）针剂）伊曲康唑伊曲康唑（口服液）（口服液）伊曲康唑伊曲康唑（

15、注射剂）（注射剂）泊沙康唑泊沙康唑（混悬剂）（混悬剂）预防+念珠菌血症及播散性念珠菌病+粘膜念珠菌病（口咽、阴道等）+隐球菌脑膜炎+侵袭性曲霉菌病+（欧盟）（欧盟）食道念珠菌病+（美）（美）+（欧美）（欧美）尖端赛多孢子菌及镰刀霉的挽救性治疗+（欧盟）（欧盟）组织胞浆菌感染+足放线病菌属/镰刀菌属+（欧盟）（欧盟）氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑 美国、欧盟说明书三唑类药物药学特征小结三唑类药物药学特征小结-氟康唑氟康唑 药理学数据： 第一代紧凑型三唑类药物 亲水性，体液渗透性好中枢分布良好 抗菌谱：念珠菌、隐球菌不覆盖曲霉菌、非白念珠菌活性差 药物相互作用：CYP3A4 、CYP2C8/

16、9，影响免疫抑制剂浓度 特殊人群用药及安全性： 肾功能不全：调整用量；有肝毒性，肝功能不全者慎用*Haematologica 2009; 94:113-122 N Engl J Med 1992;326:845-51伊曲康唑伊曲康唑 药理学数据： 第一代长链型三唑类药物 亲脂性，肺组织分布好 不能在中枢分布 抗菌谱：不覆盖接合菌念珠菌、曲霉菌有耐药出现 药物相互作用：CYP3A4 、CYP2C8/9 特殊人群用药及安全性：肝肾功能不全患者均慎用心脏毒性*JAC (2006) 57,317325伏立康唑伏立康唑 药理学数据： 第二代紧凑型三唑类药物 亲水性，体液渗透好 可以在中枢分布 抗菌谱：不

17、覆盖接合菌 药物相互作用： CYP3A4 、CYP2C8/9，CYP2C19 特殊人群用药及安全性：肾功能不全不需调整用量（仅限片剂），但中到重度肾功能不全不能使用注射剂（赋形剂环湖精的肾毒性）。轻到中度肝功能不全需减量。肝功能障碍、视觉障碍、精神异常*Blood. 2010;116(24): 5111-5118泊沙康唑泊沙康唑 药理学数据： 第二代长链型三唑类药物 亲脂性，肺组织分布好 抗菌谱： 覆盖念珠菌、曲霉菌、接合菌、镰刀菌、隐球菌 药物相互作用： 仅为CYP3A4 抑制物 特殊人群用药及安全性：肝、肾功能不全不需调整用量*Cornely OA, Maertens J, Winston

18、 DJ, et al. N Engl J Med. 2007;356(4):348-59. 尽管现有的药物能够满足临床的基本需求，但侵袭性真菌感染的疗效仍不尽如人意，且发病率在逐年升高。Cold Spring Harb Perspect Med 2014; doi: 10.1101/cshperspect.a019703n临床表现非特异性n影像学表现非典型性n真菌培养阳性率低nG试验和GM试验假阳性率较高nPCR（敏感性92.3%，特异性94.6%）技术可快速、早期诊断IFI，但尚未应用于临床IFI诊断面临的尴尬现状诊断面临的尴尬现状IFI治疗面临的尴尬现状治疗面临的尴尬现状药物治疗有效率12

19、周死亡率VCZ vs. AmB -FCZ 66%vs. 71%36% vs. 42%FCZ vs. FCZ+AmB57% vs. 69%IC治疗治疗N Engl J Med, 2002, 347(25):2020-2029. Lancet, 2005, 366(9495):1435-1442. Clin Infect Dis, 2003, 36(10):1221-1228NEJM.2002,347:408-415. IA治疗治疗药物治疗有效率VCZ+其他 vs. AmB +其他53%vs. 32%IFD现状现状“上工治未病，上工治未病， 不治已病，不治已病， 此之谓也此之谓也”。-预防治疗成为

20、对高危患者治疗预防治疗成为对高危患者治疗的有效策略的有效策略Haematologica 2009; 94:113-122 N Engl J Med 1992;326:845-51真菌预防史真菌预防史-首个上市药物氟康唑成为金标准首个上市药物氟康唑成为金标准氟康唑RCT研究Meta分析文献文献IFD发生率发生率氟康唑氟康唑vs安慰安慰剂剂IC发生率发生率氟康唑氟康唑vs安慰剂安慰剂NNTClin Ther.2014, 36(2):292-306OR=0.24（0.11-0.50）OR=0.11（0.05-0.24）IFD-8IC-7J Antimicrob Chemother. 2014 Jan

21、;69(1):1-11OR=0.33OR=0.14伊曲康唑伊曲康唑-与氟康唑相比，患者没有生存获益与氟康唑相比，患者没有生存获益文献文献病人病人研究类型研究类型病例数病例数IFD发生率发生率IA发生率发生率IC发生率发生率生存生存JAC (2006) 57, 317325血液科粒缺多中心，RCT，非盲ITRA248vs Flu2461.6% vs 2.0%Proven 0.8% vs 1.2%Proven 0.4% vs 0.4%Proven 无差异IJH 85 (2007) 121-127AML/MDS日本多中心RCTITRA108vs Flu1104% vs 11%（all）NANANAB

22、MT(2006) 38, 127134.AL/HSCT 两中心RCTITRA（96） vs Flu（99）11% vs 12%（all）9% vs 11%2% vs 1%无差异Blood. 2004;103:1527-1533HSCT单中心RCTItra151 vs Flu14813% vs 16%P0.055% vs12%P0.053% vs2%P0.05无差异伊曲康唑的不良反应相对较多，如胃肠道反应、心脏毒性，且停药比例较高，限制了临床使用，这也导致了伊曲康唑预防用药在生存分析方面未能优于氟康唑。伏立康唑伏立康唑-与氟康唑相比，患者没有生存获益与氟康唑相比，患者没有生存获益文献文献研究类型

23、研究类型病例数病例数成功率成功率IFD发生率发生率IAIC生存生存Blood. 2010;116(24):5111-5118国际双盲RCTFlu295 vs Vori 305 NA7.3% vs 11.2%P0.059 vs 17P0.053 vs 3 无差异BJH,2011,155:318-327多中心RCT非盲研究Itra255 vs Vor 23448.7% vs 33.2%P0.051.3% vs 2.1%P0.055 vs 10 vs2 无差异最近的两项RCT研究显示伏立康唑在IFD与IA发生率，以及生存分析方面与氟康唑或伊曲康唑无统计学差异。此外，有研究显示伏立康唑的使用可能导致突破性毛霉感染的发生率增加。泊沙康唑泊沙康唑-与氟康唑相比唯一具有生存获益与氟康唑相比唯一具有生存获益文献文献研究类型研究类型病例数病例数IFD发生率发生率IAIC生存率生存率N Engl J Med. 2007;356:348-359.国际,统计者盲法，RCT泊沙康唑304 vs 氟康唑或伊曲康唑 2982% vs 8%P0.0011% vs 7%P0.001NA