动脉粥样斑块破裂进展炎症信号转导和他汀

1、动脉粥样斑块破裂进展炎症信号转导和他汀2121世纪世纪- -血管研究新世纪血管研究新世纪动脉粥样硬化与人类动脉粥样硬化与人类 重要性：无症状性动脉粥样硬化重要性：无症状性动脉粥样硬化 病变十分常见病变十分常见 致病致残致死致病致残致死 复杂性：有关研究历史近百年，复杂性：有关研究历史近百年， 但机制进展相对缓慢但机制进展相对缓慢 生活相关性：发达生活相关性：发达患病率患病率 动脉粥样硬化发病学说动脉粥样硬化发病学说 传统学说传统学说l脂质学说脂质学说l免疫学说免疫学说l损伤学说损伤学说l单克隆学说单克隆学说动脉粥样硬化发病学说动脉粥样硬化发病学说 新新 学学 说说l内皮功能紊乱学说内皮功能紊乱

2、学说l氧化应激成因学说氧化应激成因学说l感染感染/炎症成因学说炎症成因学说InflammationInflammation 血 管 重 构动脉粥样硬化认识转变动脉粥样硬化认识转变（1 1）定义：慢性、多发性、炎性、壁性病变定义：慢性、多发性、炎性、壁性病变实质：血管壁、血流和血液有形成分，实质：血管壁、血流和血液有形成分， 单发单发/ /多发异常相互作用病理生理过程多发异常相互作用病理生理过程进行性病变进行性病变? 人为干预可使其消退人为干预可使其消退 (Preventable and Reversible)泡沫细胞脂质条纹中层损伤粥样斑块纤维斑块斑块破裂非特异性炎症炎症与斑块形成与破裂第一个

3、十年第三个十年第四个十年炎症反应促进脂质聚积形成Adapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.炎症与动脉粥样硬化的发生炎症与动脉粥样硬化的发生PreventableReversible动脉粥样硬化认识转变动脉粥样硬化认识转变（2 2）动脉粥样硬化血管钙化动脉粥样硬化血管钙化 钙质被动沉积或退行性病变？钙质被动沉积或退行性病变？ 血管钙化细胞有关的主动过程血管钙化细胞有关的主动过程心脏事件（心脏事件（急性冠脉综合征）急性冠脉综合征） 并非粥样并非粥样斑块斑块不断进展必然现象不断进展必然现象 主要原因：主要原因：斑块破裂斑块破

4、裂与血栓形成与血栓形成动脉粥样硬化认识转变动脉粥样硬化认识转变（3 3）多病因学说的核心：多病因学说的核心：内皮功能紊乱，内皮功能紊乱， oxLDL 是主要的致病因子是主要的致病因子RossRoss理论理论：AS 发生与发展的每一环发生与发展的每一环 节均与炎症有关节均与炎症有关 斑块慢性进展与斑块破裂有关斑块慢性进展与斑块破裂有关 斑块快速进展与血栓形成有关斑块快速进展与血栓形成有关急性冠状动脉综合征急性冠状动脉综合征 冠心病特殊疾病谱冠心病特殊疾病谱 不稳定心绞痛、急性心梗和猝死不稳定心绞痛、急性心梗和猝死 机制机制 粥样斑块破裂（本身无临床表现）粥样斑块破裂（本身无临床表现） 血管痉挛与

5、血小板粘附、聚集血管痉挛与血小板粘附、聚集 继发性血栓形成导致冠脉阻塞继发性血栓形成导致冠脉阻塞斑块大小重要性斑块大小重要性 预测斑块破裂发生的有效果指标是预测斑块破裂发生的有效果指标是斑斑 块的组成与特征，而非斑块大小块的组成与特征，而非斑块大小 临床尸检，临床尸检，50-70 %的急性冠脉综合的急性冠脉综合 征患者冠脉狭窄程度征患者冠脉狭窄程度70%70%， 厚且坚硬，不易破溃，亦称硬斑块厚且坚硬，不易破溃，亦称硬斑块不稳定性斑块不稳定性斑块：脂质比例：脂质比例30%30%的斑的斑 块，易于破溃，亦称软斑块，且破裂块，易于破溃，亦称软斑块，且破裂 后致血栓基质暴露，导致血栓形成后致血栓基质

6、暴露，导致血栓形成动脉粥样血栓形成基质：破裂斑块动脉粥样血栓形成基质：破裂斑块Adapted from Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.不稳定性斑块生物学特征不稳定性斑块生物学特征 结构特征：偏心性，大脂核心，薄纤维结构特征：偏心性，大脂核心，薄纤维 帽，局部血流动力学紊乱，新生微血管帽，局部血流动力学紊乱，新生微血管 增加，平滑肌减少，微血栓形成增加，平滑肌减少，微血栓形成分子学特征：炎性因子与炎性标志物分子学特征：炎性因子与炎性标志物 ，活化淋巴与肥大细胞，促凝分子与组，活化淋巴与肥大细胞，促凝分子与组 织因子，凝血酶与金属蛋白酶等增

7、加织因子，凝血酶与金属蛋白酶等增加炎症促进斑块破裂的机制炎症促进斑块破裂的机制脂质核心脂质核心扩大扩大平滑肌细胞平滑肌细胞凋亡凋亡巨噬细胞巨噬细胞崩解崩解细胞外基质代谢细胞外基质代谢失衡失衡炎症与动脉粥样斑块破裂炎症与动脉粥样斑块破裂促炎与抗炎失平衡促炎与抗炎失平衡 促促 炎炎抗抗 炎炎 Li J-J. Med Hypotheses 2004;62:252-256.斑块破裂的方式斑块破裂的方式（1 1） 斑块破裂方向斑块破裂方向 两种学说两种学说由管腔到斑块内由管腔到斑块内从斑块内破入管腔从斑块内破入管腔斑块破裂的方式斑块破裂的方式（2 2）斑块破裂方式的分类斑块破裂方式的分类 被动性：外因被

8、动性：外因 主动性：内因（更为重要）主动性：内因（更为重要） 混合性：外因与内因共同作用混合性：外因与内因共同作用斑块破裂的后果斑块破裂的后果（1 1）破裂范围大小不一，后果亦异破裂范围大小不一，后果亦异大斑块：破裂大斑块：破裂血栓血栓冠脉闭塞冠脉闭塞 急性心梗或猝死急性心梗或猝死小斑块：破裂小斑块：破裂附壁血栓附壁血栓不稳不稳 定性心绞痛或非定性心绞痛或非Q Q波心梗波心梗斑块破裂的后果斑块破裂的后果（2 2）取决于血栓形成倾向取决于血栓形成倾向血栓形成倾向的三大要素：血栓形成倾向的三大要素： 局部血栓源性基质（组织因子）局部血栓源性基质（组织因子） 局部血流紊乱（狭窄与切变力）局部血流紊乱

9、（狭窄与切变力） 血液中致血栓成分异常血液中致血栓成分异常斑块破裂的转归斑块破裂的转归 IV期斑块破裂斑块破裂腔内血栓腔内血栓斑块内血栓斑块内血栓斑块破裂相关因素斑块破裂相关因素（1 1）1.1.斑块大小与总面积斑块大小与总面积：相同条件下相同条件下 大斑块，总面积大的斑块易破裂大斑块，总面积大的斑块易破裂2.2.斑块构成斑块构成：粥样物质所占的比例：粥样物质所占的比例3.3.脂质池组成脂质池组成：胆固醇脂与结晶胆固醇脂与结晶斑块破裂相关因素斑块破裂相关因素（2 2） 4. 4.斑块引起狭窄程度斑块引起狭窄程度： 狭窄狭窄50%50%易破裂易破裂 严重狭窄严重狭窄纤维帽张力小纤维帽张力小 不易

10、破裂不易破裂 斑块破裂相关因素斑块破裂相关因素（3 3）5.5.斑块在血管中的位置斑块在血管中的位置：偏心、 不规则边缘的斑块易于破裂6.6.冠脉痉挛冠脉痉挛：斑块压缩力增加,斑 块易于破裂斑块破裂相关因素斑块破裂相关因素（4 4）7.7.感染感染：病源体病源体促促炎因子炎因子斑块局斑块局 部炎性反应部炎性反应斑块自发破裂斑块自发破裂8.8.炎性细胞浸润炎性细胞浸润：炎性细胞浸润于：炎性细胞浸润于 斑块的肩部，以巨噬细胞为主。不斑块的肩部，以巨噬细胞为主。不 稳定性斑块常有重度的炎症反应稳定性斑块常有重度的炎症反应斑块破裂相关因素斑块破裂相关因素（5 5） 9. 9.斑块扭曲斑块扭曲： 心肌收

11、缩舒张、呼吸运心肌收缩舒张、呼吸运 动、动、 冠脉内血流冲击、冠脉内血流冲击、 压力变化、压力变化、 冠脉内张力变化冠脉内张力变化纤维帽扭曲纤维帽扭曲10.10.心率变化心率变化：心率快，冠脉内冲击力：心率快，冠脉内冲击力 与张力大与张力大斑块破裂相关因素斑块破裂相关因素（6 6）11.11.冠脉内压力冠脉内压力：压力高，纤维帽张：压力高，纤维帽张 力大；斑块半径大，纤维帽张力大力大；斑块半径大，纤维帽张力大12.12.纤维帽衰竭与钙化纤维帽衰竭与钙化：纤维帽钙化：纤维帽钙化 可使纤维帽的僵硬度和脆性增加，可使纤维帽的僵硬度和脆性增加， 斑块易于破裂斑块易于破裂斑块破裂相关因素斑块破裂相关因素

12、（7 7）13.13.生物时辰生物时辰：心血管事件多见于早：心血管事件多见于早 6 6 1111时（生理参数周期变化）时（生理参数周期变化）14.14.细胞凋亡细胞凋亡：胶原合成细胞缺乏时：胶原合成细胞缺乏时 斑块易于破裂。纤维帽中的平滑斑块易于破裂。纤维帽中的平滑 肌细胞凋亡与纤维帽衰竭有关肌细胞凋亡与纤维帽衰竭有关心肌缺血发作周期性与内皮素-1的关系ET-1与缺血阈值(HR)负相关斑块破裂相关因素斑块破裂相关因素（8 8）15.15.其他其他：高龄、男性、高胆固醇血高龄、男性、高胆固醇血 症、高血压、吸烟、糖尿病等可症、高血压、吸烟、糖尿病等可 使粥样斑块粥样物质含量增加，使粥样斑块粥样物

13、质含量增加， 斑块易于破溃斑块易于破溃斑块破裂相关因素小结斑块破裂相关因素小结不稳定斑块的三大特征不稳定斑块的三大特征： 大脂质核心，明显炎症反应，纤维大脂质核心，明显炎症反应，纤维 帽中平滑肌细胞与胶原纤维缺乏帽中平滑肌细胞与胶原纤维缺乏斑块破裂的决定因素斑块破裂的决定因素： 斑块斑块“易损性易损性”，而非斑块的大小，而非斑块的大小或或 斑块所致的管腔狭窄程度斑块所致的管腔狭窄程度 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 动脉粥样炎动脉粥样炎 Li J-J. Med Hypotheses 2004;62:100-102.炎症贯穿于动脉粥样硬化发生与发炎症贯穿于动脉粥样硬化发生与发展的全部过程，并为突出特征

14、展的全部过程，并为突出特征炎症程度与心血管事件的发生有关炎症程度与心血管事件的发生有关炎症与血管介入治疗后的效果及并炎症与血管介入治疗后的效果及并 发症有关发症有关炎症与炎症细胞炎症与炎症细胞/ /炎症因子炎症因子l直接参与细胞：淋巴单核直接参与细胞：淋巴单核/ /巨噬巨噬l间接参与细胞：内皮与间接参与细胞：内皮与SMCSMC血小板血小板l炎症因子：炎症因子：TNF-TNF- IL-1IL-1IL-6IL-6 INF- INF- ECAM-1ECAM-1Ang IIAng II ICAM-1 ICAM-1CAM-1CAM-1l炎症标志物：炎症标志物：CRP ?CRP ?核转录因子核转录因子-

15、- B B与动脉粥与动脉粥样硬化及斑块破裂样硬化及斑块破裂NF-BAP-1白细胞浸润/活化动脉粥样硬化GM-CSF,VCAM-1,MCP-1斑块破裂斑块破裂 刺激因子刺激因子(CRP)NF-NF- B B激活通路示意图激活通路示意图 细细 胞胞 膜膜 细细 胞胞 浆浆 P65-P50-IB IB 磷酸化磷酸化 P65-P50-IB IB 细细 胞胞 因因 子子 炎炎 症症 因因 子子 细细 胞胞 膜膜 NF-B binding with target genesmRNA 炎症反应炎症反应 刺激因子刺激因子核因子核因子- - B B与不稳定性心绞痛关系与不稳定性心绞痛关系 电泳飘移法检测结果电泳

16、飘移法检测结果 Li J-J, et al. Heart Lung & Circulation, 2004;13:173-179. 核因子核因子- - B B与不稳定性心绞痛关系与不稳定性心绞痛关系 NF-NF- B B与与CRPCRP相关研究相关研究 Li J-J, et al. Heart Lung & Circulation, 2004;13:173-179.CRPCRP与与LPSLPS刺激人单核细胞刺激人单核细胞IL-6IL-6分泌的时间曲线分泌的时间曲线Li JJ, et al. Coron Artery Dis 2003;14:329-344.CRPCRP刺激内皮细胞刺激内皮细胞P

17、AI-1PAI-1表达表达B-actinPAI-1 Control 5g/ml 10g/ml 25g/ml 50g/ml (CRP)CRPCRP上调人单核细胞上调人单核细胞TNF-TNF- 及及IL-6IL-6表达表达Li J-J, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol submitted.CRPCRP：心血管疾病预测因子：心血管疾病预测因子健康人群心肌梗死心绞痛中风周围血管疾病血管介入治疗CRPCRP与有痛性心肌缺血与有痛性心肌缺血Li J-J et al. Angiology submitted.CRPCRP：心血管疾病致病因子心血管疾病致病因子 C-r

18、eactive Protein is not only An Inflammatory Marker but also a direct cause of Cardiovascular Diseases. Li J-J. Med Hypotheses 2004;62:499-506. 美国、印度、希腊、法国、波兰、苏联、英国等国家学者索要论文单行本1. 斑块破裂, 炎症反应(hs-CRP) (他汀类，循证医学证据最多)3. 血小板粘附/活化/聚集 (阿斯匹林,氯吡格雷, GPIIb/IIIa抑制剂 /他汀)2. 激活凝血过程 (肝素/低分子肝素/他汀)4. 心肌缺血/坏死后 (-受体阻滞剂，硝

19、酸盐 他汀等)血小板GP IIb/IIIa 受体 纤维蛋白原凝血酶纤维蛋白凝结急性冠脉综合征病理生理及药理学干预急性冠脉综合征病理生理及药理学干预 脂核外膜外膜 脂核他汀与炎症他汀与炎症他汀类干预辛伐他汀抑制辛伐他汀抑制LPSLPS刺激人单核刺激人单核细胞分泌细胞分泌IL-6IL-6的作用的作用Li JJ, et al. Coron Artery Dis 2003;14:329-344辛伐他汀抑制辛伐他汀抑制CRPCRP刺激人单核刺激人单核细胞分泌细胞分泌IL-6IL-6的作用的作用Li JJ, et al. Coron Artery Dis 2003;14:329-344.CRPCRP与与L

20、PSLPS激活内皮细胞激活内皮细胞NF-NF- B B表达表达及氟伐他汀的干预作用及氟伐他汀的干预作用NF-NF- B BFree probeFree probe CN CRP Comp Supre CN CRP LPS CRP+F LPS+FLi J-J, et al. BBRC submittedSimvastatin Reduces Plaque VolumeSimvastatin Reduces Plaque VolumeMeasured by IVUSMeasured by IVUS* Statin Therapy: CRPStatin Therapy: CRP水平与死亡率水平与死亡

21、率Horne BD et al. J Am Coll Cardiol 2000;36:1774-1780.CRP Tertiles LowMortality (%)CRP Tertiles MediumHighLowMediumHighWithdrawal of statins: 增加增加ACSACS患者近期心血管事件发生率患者近期心血管事件发生率Circulation 2002; 105:1446 (n=4444)L-CAD (n=135)MIRACL (n=3086)PROSPER (n=5804)HPS (n=20536)PACT (n=3408)A to Z

22、(n=4500)CARE (n=4159)LIPID (n=9014)PROVE-IT (n=4160; before March 8, 2004) Ongoing CompletedAVERT (n=341)FLORIDA (n=540)hs-CRP (mg/L)Statin：6 6周治疗周治疗CRP 水平变化水平变化 Jialal I et al. Circulation 2001;103:1933-1935.6543210Baseline*Prava(40 mg/d)Simva(20 mg/d)Atorva(10 mg/d)*p0.025 vs. Baseline短期强化他汀治疗降低短期

23、强化他汀治疗降低CRPCRP 适应症：急性冠脉综合征 意义： 发病后0-10天使用他汀类药物 尽早使血脂水平达标，降低LDL -C，有助于保护血管内皮发挥 他汀类的非降脂作用短期强化降脂对血短期强化降脂对血CRPCRP的影响的影响_ Median CRP (mg/dl) Mean CRP(mg/ml) Time - - 20mg 40mg 20mg 40mg Day 0 0.13 0.14 0.36 0.39Day 14 0.11* 0.11* 0.28* 0.30*Change (%) 0.02(15.4) 0.03(21.5) 0.08(22.3) 0.09(23.1)_ *p0.01 c

24、ompared with day 0; * p0.001 compared with day 0 Li JJ, et al. Clin Cardiol 2003;26:506-511.短期强化降脂对血短期强化降脂对血CRPCRP的影响的影响Li JJ, et al. Clin Cardiol 2003;26:506-511.短期强化降脂临床研究短期强化降脂临床研究 Changes in mean lipid levels after simvastatin therapy over time_ TC HDL-C LDL-C TG - - - - 20mg 40mg 20mg 40mg 20mg 40mg 20mg 40mg_Da