卡铂联合化疗治疗老年非小细胞肺癌剂量探讨

1、卡铂联合化疗治疗老年非小细胞肺癌剂量探讨        【摘要】     目的 探讨老年非小细胞肺癌患者联合化疗时卡铂按AUC5mg/ml·min（AUC, area under the concentrationtime curve）的剂量是否适宜。方法 33例老年晚期非小细胞肺癌患者采用Taxol+CBP、Gemzar+CBP、NVB+CBP方案化疗，卡铂用药剂量按AUC=5的水平给药。全部患者共完成73周期化疗。每周期化疗前后对患者的化疗毒副反应及生

2、活质量变化进行评估。结果 骨髓毒副反应常见且较重，中性粒细胞出现/级副反应为47.9（35/73）、血小板出现/级副反应为28.8（21/73）。其余毒副反应不重。生存质量评分(依据国内肿瘤患者生存质量评分标准)平均下降6.5分。结论 老年非小细胞肺癌患者联合化疗时，卡铂按AUC=5的剂量水平用药毒副反应较重，且对生存质量有不利影响，可能与剂量偏大有关。     【关键词】  老年患者 非小细胞肺癌 卡铂 曲线下面积 生存质量        国内目前卡铂用药剂量多按体表面积计

3、算给药，尚未见到按AUC（Area Under the concentrationtime Curve，AUC）给药方式的报道，因卡铂70由肾脏代谢，所以按AUC给药更加科学合理，否则不但影响疗效，而且可能加大毒副反应，影响生存质量。通常对初治病人多采用AUC值为46mg/(ml·min)，但对于老年患者是否合理，国内外均无报道，作者采用以卡铂为主的方案治疗33例老年非小细胞肺癌，初步确定卡铂AUC=5的剂量是否适合中国老年肺癌患者。    1  资料与方法    1.1  研究对象  

4、;  1999年1月2002年6月共收集33例老年非小细胞肺癌患者，腺癌21例，鳞癌9例，大细胞癌2例，腺鳞癌1例；B期12例，期21例；男性26例，女性7例；年龄6076岁，平均66.3岁。上述患者均经病理组织学或病理细胞学确诊，Karnofsky评分70分，预计能接受2个周期化疗，生存期超过3个月。均无明显化疗禁忌证。    1.2  用药方法    1.3  观察指标及评定标准    1.4  统计学处理  采用医学统计软件SPSS 10.0处理。&

5、#160;   2  结果    2.1  血液学毒副反应    由表1可见，卡铂按AUC5剂量水平给药时，三种化疗方案出现骨髓抑制的毒副反应常见且较重，骨髓抑制以中性粒细胞及血小板下降为主，在73周期化疗中，中性粒细胞出现/级毒副反应的发生率为47.9（35/73），血小板出现/级毒副反应的发生率为28.8（21/73），血红蛋白、肝功能及肾功能毒副反应不重。表1  联合化疗中卡铂AUC=5时老年NSCLC的血液学毒副反应周期数    2.2 

6、 非血液学毒副反应  由表2可见，感觉神经毒副反应稍重，其余毒副反应均较轻。 表2  联合化疗中卡铂AUC=5时老年NSCLC的非血液学毒副反应周期数）    2.3  生存质量    在73周期化疗后患者的生活质量评分有提高的9例次，下降的48例次。治疗前平均评分为43分，治疗后平均为分36.5，治疗后生活质量评分平均下降6.5分。    3  讨论    肺癌是老年人最常见的恶性肿瘤之一，近年其发病率及死亡率国内均呈上升趋势。多数肺

7、癌患者确诊时期别较晚，所以全身化疗在肺癌治疗中占有重要地位，而且Meta分析显示化疗疗效优于单纯放疗或单纯的最佳支持治疗2。    调研文献，目前国外卡铂的用药剂量均按AUC计算给药，但是国内卡铂用药剂量多按体表面积计算给药，缺乏按AUC给药方式的报道。因为卡铂70经肾脏排泄，主要是通过肾小球滤过，肾小管不重吸收，因此，肾小球滤过率（GFR）的状况决定了卡铂在体内的时间和浓度，而且卡铂的主要副反应骨髓抑制与肾小球功能密切相关，所以按肾小球滤过率和AUC确定卡铂的剂量，将使用药剂量更加精确、科学、合理，这样就可以避免剂量不足或过量所导致的疗效不佳或毒副反应加重及生存

8、质量下降的不利情况。本研究中体表面积1.7m2的患者因肾小球滤过率高，按AUC计算的卡铂用量高达870mg；相反体表面积2.0m2的患者因肾脏排泄功能下降，按AUC算出的卡铂用量仅为360mg。若以体表面积计算卡铂的剂量，由于没有考虑GFR，体表表面积相同的患者，不分年龄、性别用药剂量将完全相同，这显然不够科学。所以许多学者呼吁卡铂用药一定按AUC计算给药3,4。Calvert公式它不但考虑患者的身高、体重，而且也将患者的性别、年龄及肾小球滤功能考虑在内，研究证实其较Cockcroft公式拟合更好5，所以本研究采用Calvert公式计算卡铂的用药剂量。综上可见，按AUC计算是一个科学的个体化的

9、剂量，符合现代个体化治疗的趋势。    已知骨髓造血功能的抑制，特别是中性粒细胞及血小板下降为卡铂的剂量限制毒性，本研究结果显示，中性粒细胞缺乏及血小板下降，常见而且较严重。这是否与所选方案不够科学合理有关呢？本研究选用的三种方案，卡铂+NVB/Gemzar/Taxol均为非小细胞肺癌常用方案，已被公认为疗效肯定，副反应适当。是否与联合化疗中其他药物的剂量过高有关呢？鉴于国人体质、患者年龄偏大及老年癌症患者易合并有多种慢性疾病，本研究其他化疗药物剂量未偏大，如Taxol用量按135mg/m2给药，未按175mg/m2或225mg/m2给药；NVB仅按25mg/m2

10、给药，也未按35mg/m2给药，所以毒副反应严重不像联合化疗其他药物剂量过大之故。那么是否为卡铂按AUC给药的算法不合理吗？正如上述，按AUC卡铂用量已被大量的基础及临床研究证实其更为科学合理的。那么是否为AUC取值过高呢？常规初治患者AUC取值多为46，再次治疗的患者AUC取值多为45。但是对于老年患者尚缺乏研究。综上，患者较重的毒副反应很可能与CBP的AUC取值过高有关。    老年肺癌患者的生存质量十分重要，良好的生存质量不仅意味着有更多的接受治疗机会，而且对非小细胞肺癌患者意味更长的生存时间6。尽管国外关于卡铂对生活质量影响的研究结果并不完全一致，但较多研

11、究证实卡铂较顺铂对患者的生存质量更为有利，但本方案生存质量评分仍然平均下降6.5分，考虑可能仍为AUC5的取值偏大之故。    总之，老年非小细胞肺癌联合化疗时卡铂按AUC=5给药时，患者的中性粒细胞及血小板下降明显，血液学毒副反应重；对生存质量有一定不利影响，AUC=5的剂量水平，对中国老年非小细胞肺癌患者很可能偏大。    【参考文献】  1 孙燕.肿瘤病人的生活质量评分A.见：孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册M人民卫生出版社，1996.53    2 Nonsmall c

12、ell lung cancer Collaborative Group 1995.Chemotherapy in nonsmall cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trialsJ. Br Med J, 1995，31(1):899909.    3 Sculier JP, Paesmans M, Thiriaux J, et al. A comparison of methods o

13、f calculation for estimating carboplatin AUC with a retrospective pharmacokineticpharmacodynamic analysis in patients with advanced nonsmall cell lung cancerJ.Eur J Cancer, 1999,35（9）:13141319.    4 储大同，罗扬，李峻岭，等.卡铂按AUC给药对小细胞肺癌疗效和毒性的影响J.中国肿瘤临床,2001，28（1）：2830.    5 Okamoto H, Nagatomo A, Kunitoh H, et al. Prediction of carboplatin clearance calculated by patient characteristics or 24hour creatinine clearance: a comparison of the performance