人类线粒体的遗传

1、 人类线粒体的遗传苑金香(潍坊学院生物系山东潍坊261043摘要阐明了人类线粒体基因组特殊的分子结构和遗传学特征, 论述了人类线粒体病独特的遗传方式。关键词线粒体线粒体基因组母系遗传线粒体(m itochondria 是真核生物细胞中普遍存在的一种重要细胞器, 它们的数量和形状依细胞的功能而异, 但每个线粒体都有一共同的基本结构, 即由外膜、内膜和基质3部分组成, 内膜向内形成特异性的折叠、嵴或小管。一些重要的生物学功能, 如需氧氧化作用(氧化磷酸化, OXPHO S 是在线粒体中进行的, 因而线粒体被称为能量工厂。线粒体的基质中存有自身的染色体线粒体DNA (m itochondrial D

2、NA ,m tDNA , 线粒体可以进行m tDNA 的复制、转录和翻译, 但这些过程所需的酶大多是由核基因编码的, 因而线粒体是一种具有一定自主性的细胞器。由于线粒体位于细胞质中, m tDNA 具有特殊的分子结构和遗传学特征, 因此m tDNA 突变引起的人类疾病与核, 的遗传方式( 来, 11981年, 剑桥的M RC 分子生物学实验室的研究小组完全阐明了人类线粒体基因的DNA 序列和DNA 组成。人m tDNA 的全长仅为16569bp , 结构十分紧凑, 每个m tDNA 为双链闭合环状结构, 外环为重链(H , 内环为轻链(L , 除有1个与DNA 复制起始有关长约1000bp 的

3、D 环外1, 基因中无内含子, 上面排列着共37个基因:2个rRNA 基因, 22种不同的tRNA 基因和13个蛋白质编码序列。13种蛋白质是组成呼吸链与A T P 酶复合体的成分, 定位于线粒体内膜中。与核DNA 不同, 线粒体DNA 的两条链都被转录和翻译, 且线粒体各基因间无间隔区, 1个基因的最后1个碱基与相邻的基因的第1个碱基邻接, 甚至出现基因重叠现象。22. 1, 而在精4(由许多 , 这些线粒体并不进2, 因而代, 与父亲无关, 形成独特的母系遗传方式。2. 2异质性每个细胞含有成百上千个线粒体和数以万计的m tDNA 拷贝, 1个孩子从其母亲接受的有时将不只是1种线粒体基因组

4、, 当细胞中含有不同比例的异常线粒体时, 称为异质性的(heterop las m y ; 当细胞中的线粒体基因组全为野生型或全为突变型时, 则为纯质性的(homop las m y 。2. 3复制分离异质性的线粒体在减数分裂和有丝分裂过程中会发生复制分离, 从而形成完全包含突变由骨螺旋板、基膜和前庭膜分割成为3个纵行的管道前庭阶、鼓室阶和蜗管。耳蜗包括两种不同离子性质的液体系统:外淋巴和内淋巴, 前庭阶和鼓室阶内充满外淋巴, 外淋巴的浓度与组织液相似, 高钠低钾。蜗管中为内淋巴, 高钾低钠。前庭阶的一端是卵圆窗。镫骨的一端与卵圆窗接触, 鼓阶的一端有一孔, 叫圆窗。耳蜗中央为骨性蜗轴, 通过

5、蜗轴, 耳蜗的神经和血管进入耳蜗, 神经纤维呈扇形从蜗轴发出, 通过骨螺旋板到达柯蒂氏器。柯蒂氏器位于基膜上, 由支持框架和感觉细胞组成, 它的作用可能是将基膜的运动传递到埋在基质中的感觉细胞。柯蒂氏器的感觉细胞分为两组内毛细胞和外毛细胞。内毛细胞完全由支持细胞围绕, 而外毛细胞仅在顶部由网状板支持, 其底部由D eiter s 细胞支持。声音首先机械性地传递到内耳, 毛细胞随着淋巴液的振动发生弯曲, 将声能转变为电能, 引起神经兴奋。不同哺乳动物的听觉机能有很大差异, 体型较小的哺乳动物能听到较高频率的声音, 如蝙蝠能够发出超声波进行回声定位, 它可听到150200kH z 的频率, 而象听

6、到的灵敏度大的频率, 是在人类听觉的低限附近。水中生活的鲸目动物个体很大, 可听到100150kH z 的频率。参考文献1李永材, 黄溢明. 比较生理学. 1998, 289290. 2孙玉温. 听觉比较生理学. 1994, 1825.(BF 41生物学通报2002年第37卷第12期 m tDNA 的同质性子细胞。对于有丝分裂而言, 此过程要持续很多代, 而对于减数分裂则只要12代就足够了。这是由于早期胚胎发生期的m tDNA 快速分离3。1个人卵母细胞大约含10万20万个线粒体, 受精后核DNA 复制, 卵母细胞分裂, 但m tDNA 直到胚泡细胞形成才开始复制, 最终发育成母系生殖细胞的胚

7、泡细胞只分配到卵母细胞的一小部分的线粒体, 数目可能会少于10个, 最多不会超过100个4, 故能发生大量的取样误差。线粒体数目经历了1个从10万20万到少于100个或更少的遗传瓶颈(genetic bo ttleneck , 大部分情况下, 只有正常的m tDNA 通过遗传瓶颈, 但偶尔1个突变的m tDNA 也可通过, 如此, 这个突变的m tDNA 就会在下一代产生大比例的突变m tDNA , 再下一代就有可能漂变成为同质性的突变线粒体。2. 4高突变率与核DNA 相比, m tDNA 不与组蛋白结合, 缺乏组蛋白的保护, 直接暴露于氧化磷酸化过程产生的高反应氧中, 因而特别容易受到氧化

8、损伤, 再加上线粒体缺乏完整的修复系统, 因此m tDNA 的突变率比核DNA 的高得多, 是核DNA 的1020倍, m tDNA 内很少有内含子, m tDNA 的任何损伤都可能会累及基因组内的1个重要功能区域。2. 5阈值效应m tDNA 值效应, 即突变m tDNA 于m tDNA 和各器官对A T , 出现功能障碍。3线粒体病的遗传表现m tDNA 发生突变所引起的疾病称为线粒体病。按照突变发生的细胞不同, 可将m tDNA 突变分为两大类:一类是发生在体细胞内的突变即体细胞性突变, 另一类是发生在母系生殖细胞内的突变即种系性突变3。3. 1体细胞性突变引起的线粒体病的遗传表现个体在

9、生长发育过程中, 体细胞中的m tDNA 可能会发生突变, 与年龄相关的体细胞突变多发生在中年到老年这一时期, 由此引起的线粒体病是不能遗传给后代的, 是散发性的, 无家族史的。这类突变主要是伴随种系性突变起作用。3. 2种系性突变引起的线粒体病的遗传表现种系性突变一般分为轻型、中型和重型3种。轻型突变通常引起亚临床的氧化磷酸化能力下降, 随着年龄的增长而产生的体细胞突变积累, 常出现老年化的器官病变。一些发病较晚的退行性疾病如阿尔茨海默病(A lzhei m er s D isease , AD 、帕金森氏病(Park inson s D isease , PD 就是这一类线粒体病。轻型突变

10、与体细胞突变共同作用才引起临床症状, 因此由此导致的线粒体病常常是散发性的。中型突变引起的疾病就是常说的线粒体遗传病, 呈母系遗传, 突变线粒体一般是异质性的, 临床症状在母系亲属中差异显著, 大部分亲属直到减数隔离和体细胞突变积累使突变比例达到阈值并伴随环境的改变才产生病变。目前研究较明确的线粒体病中, L eber 遗传性视神经病(L HON 、肌阵挛性癫痫和破损性红肌纤维病(M ERR F 、线粒体肌病、脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合征(M ELA S 、神经痛伴共济失调和视网膜色素变性(NA R P 、母系遗传性肌病与心肌病(MM C 等都是母亲遗传的, 突变的m tDNA 及其控制的

11、性状只能由母亲传给她的儿女, 在很多家庭中, 中型突变的线粒体病确定无疑是母亲遗传的, 然而由于某些突变的线粒体基因组不能够通过遗传瓶颈, 因此有时这类突变引起的遗传病也不完全符合母系遗传方式。重型突变一般是致死突变, 通常表现为早期死亡的儿童病, 患者即使活到成年, 。如患3, 也就, 因而重型。, 随细胞质遗传, m tDNA 结, m tDNA 突变引起的线粒体病的遗传表现依赖于多种因素, 如胚胎发育早期突变基因组的复制分离程度、突变的性质、突变m tDNA 的数量、不同组织细胞对能量需求的阈值、核基因产物的调节和遗传背景等, 因此人类线粒体的遗传是非常复杂的, 因而对线粒体及m tDNA 突变引起的线粒体病的研究备受瞩目。参考文献1王文勇等. 中华医学遗传学杂志, 1997, 14(2 :7375. 2罗会元主译, 人类遗传学, 北京:人民卫生出版社, 1999,119124.3卢大儒等主编. 遗传学丛书, 医学分子遗传学, 上海:复旦大学出版社, 1998, 328331.4陈竺主编, 医学遗传学, 北京:人民卫生出版社, 2001,15