化疗药物的血液学毒性及处理

1、肿瘤诊治相关不良反应系列之十三特邀嘉宾 北京协和医院肿瘤内科 白春梅 邵亚娟化疗药物是非选择性的细胞毒性药物，几乎所有的化疗药物均有骨髓毒性。化疗药物引起的骨髓毒性具有以下几个特点：为剂量限制性；对粒细胞系影响最大，其次为血小板，而红细胞系由于半衰期长，因此所受影响有时不易察觉；随累积剂量的增加，骨髓抑制也逐渐加重，多数患者在化疗过程中骨髓毒性逐步加重，恢复时间逐渐延长，甚至无法恢复至正常。在保证化疗的正常进行、减少化疗的骨髓毒性方面，血细胞生长刺激因子的应用显得尤为重要。目前常用的细胞生长因子包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、促红细胞生成素（EPO）和血小板生成素（TPO）三类。粒细胞集

2、落刺激因子的临床应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）主要用于粒细胞下降的患者。发热性中性粒细胞减少症发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia，FN）是化疗的一个主要且严重的剂量限制毒性反应。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将FN定义为：单次口腔体温38.3或38超过1小时，中性粒细胞<500/ml，或<1000/ml但预期48小时内会下降至500/ml。FN会延长住院时间，增加广谱抗生素的使用，可导致下一疗程化疗剂量的调整，甚至可能影响治疗效果。坎（Khan）等发现，在化疗后中性粒细胞减少事件中，最主要的就是FN（占30%）。戴尔（Dale）等报道，25%

3、40%初次治疗的患者在常规化疗下会发生FN。G-CSF的用药原则研究表明，预防性使用G-CSF可减少FN的危险性、严重性和持续时间。包含17项研究、3493例患者的荟萃分析发现，预防性使用G-CSF可使FN的发生率降低46%、感染相关死亡率和化疗期间死亡率分别降低45%和40%，但对于无病生存（DFS）和总生存（OS）无影响。美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）指南建议，当发生FN的几率在20%或以上时应预防性使用G-CSF。NCCN指南建议，对于首次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者，在化疗前须评估患者出现FN的危险度，包括采用的化疗方案、患者的自身风险年

4、龄>65岁、既往的放疗或化疗病史、既往有过粒细胞下降、骨髓有肿瘤的累及、化疗前合并中性粒细胞下降、有感染或开放伤口、近期手术、体能状态差、肾功能不全和肝功能异常（主要是胆红素升高）等，以此来估计出现FN的可能性。危险度为20%以上为高危，10%20%为中危，<10%为低危，同时根据患者治疗目的是辅助/治愈还是姑息来决定是否使用G-CSF。高危患者不管是接受辅助治疗还是姑息治疗，都须预防性使用G-CSF，而中危患者可考虑使用。如果中性粒细胞下降的主要可能因素是化疗方案，则可以考虑对方案作出一些调整。对于低危患者则不须使用G-CSF，仅当患者可能出现严重的粒细胞缺乏并发症甚至死亡时才考

5、虑应用。对于非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者，在化疗前应对患者的情况进行评估，如上次化疗出现了FN或剂量限制性中性粒细胞事件，且上次化疗前已使用了G-CSF，则此次须考虑调整剂量或调整方案；如上次没应用G-CSF，则此次须预防性使用G-CSF。出现过一次FN的患者下次化疗后再次发生FN的几率为50%60%，而使用G-CSF可使再发风险降低50%。出现FN后在下个疗程中预防性使用G-CSF的主要目的是维持化疗药物的剂量，但并没有研究表明对此类患者不减少化疗药物能够延长DFS或OS。ASCO 指南指出，非初治患者预防性使用G-CSF仅用于上一个疗程化疗（未预防性使用G-CSF）后出现

6、粒细胞缺乏并发症（如发热）且减量可能影响疗效的患者。一项研究将138例化疗后绝对中性粒细胞计数（ANC）500/ml的患者分为应用G-CSF和不应用G-CSF两组。结果显示，应用G-CSF后粒细胞缺乏的时间略有缩短（2天对4天），但对住院需求和细菌培养阳性的感染率无影响。对于化疗后出现白细胞下降的患者，如果之前预防性使用了非格司亭（filgrastim）或沙格司亭（sargramostim）则可继续使用，如果之前预防性使用的是乙二醇化非格司亭（pegfilgrastim）则不再使用G-CSF；如果没有预防性使用G-CSF，患者有感染相关的危险因素（年龄>65岁、中性粒细胞绝对值<1

7、00/ml、中性粒细胞下降可能超过10天、肺炎、侵入性真菌感染、其他感染、住院期间发热），则须使用G-CSF，无危险因素者不须使用。当含烷化剂的乳腺癌辅助化疗预期化疗日粒细胞<1500/ul时，若患者无并发症，则无须使用G-CSF且化疗药物不必减量。对于非发热性粒细胞缺乏，目前尚无有关G-CSF使用原则的建议。G-CSF的使用方法及副作用目前常用的G-CSF有以下3种。非格司亭：临床上使用的大多数G-CSF都是非格司亭，用法为5 g/（kg d），其主要的副作用是过敏、骨痛，个别患者可能出现脾破裂、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等。乙二醇化非格司亭：6 mg单次，每周期1次，副作用与非格

8、司亭相似。沙格司亭：250 mg/（m2 d），副作用包括水潴留和心、肺、肝、肾功能损害等。非格司亭和沙格司亭一般在化疗停止后2472小时开始用药，直到中性粒细胞恢复正常或接近正常，在下次化疗前几天停药，尽量不在化疗当天使用。不建议这些药物与放疗同时应用。曾有人质疑G-CSF用于临床后是否会刺激肿瘤细胞生长。盖伊（Gay）等报告将其用于5种不同的神经母细胞瘤细胞系，经测定，此5种细胞表面均有G-CSF受体表达，而G-CSF能够明显的增加肿瘤细胞的增殖活性和侵袭性。但目前尚无研究证实应用G-CSF对患者的生存具有影响。促红细胞生成素的临床应用肿瘤患者贫血的发生率较高，其原因可能与接受细胞毒药物治疗、肿瘤侵犯骨髓、出血、溶血、EPO相对分泌不足、铁缺乏、慢性病性贫血等因素有关，其中慢性病性贫血是最常见的非治疗相关的贫血。在欧洲肿瘤贫血调查中，入组肿瘤患者贫血的发生率达39%，在随后的观察中更是达到了67%。接受同步放化疗的患者贫血的发生率为42%，而单独接受放疗者仅